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胰岛素自身免疫综合征胰岛素自身免疫综合征胰岛素自身免疫综合征临床病例报告：患者女性，82岁，腹型肥胖体型，既往有2型糖尿病病史5+年，平时自服瑞易宁5mg qd，拜糖平50mg tid，血糖控制尚可，FBG 57mmol/l，PBG 811mmol/l，HbA1C 7.0%。2008年12月查生化转氨酶与血脂偏高，B超示脂肪肝，在感染科查肝炎全套阴性，予以凯西莱保肝治疗。2临床病例报告：患者女性，82岁，腹型肥胖体型，既往有2型糖尿1周后患者复诊，述及服药后全身皮疹，痒感明显，并频发低血糖症状，午餐前及睡前明显，门诊当日查PBG 4.3 mmol/l，嘱其停用凯西莱与降糖药，查F-INS、P-INS、ICA/IAA/GADab。31周后患者复诊，述及服药后全身皮疹，痒感明显，并频发低血糖症2周后再次复诊，当日查PBG 8.3mmol/l，1周前检查结果回报：F-INS与P-INS均1000 mIU/，ICA/IAA/GADab均阳性。1月后复诊，当日查PBG 11.6mmol/l，加用拜糖平50mg tid控制血糖。42周后再次复诊，当日查PBG 8.3mmol/l，1周前检查病例讨论：Why?5病例讨论：Why?5胰岛素自身免疫综合征（Insulin Autoimmune Syndrome，IAS）定义：是一个少见病，由日本平田正幸于1970年首例报道并使用该名，又称平田氏病(Hirata 病，Hiratas disease)，至2007年日本、欧美及国内共报道了400例左右。特点：血中非外源性胰岛素诱导的胰岛素自身抗体及高浓度免疫活性胰岛素所致的自发性低血糖症。6胰岛素自身免疫综合征（Insulin Autoimmune流行病学特点流行病学特点IAS 被列为继胰岛素瘤和胰腺外巨大肿瘤之后引起自发性低血糖的第三大原因。目前为止规模最大的流行病学研究是Uchigata 等进行的“日本IAS 流行病学特点和临床特点的回顾性研究”,当时参与研究的医院2100 家,研究对象为自19701992 年10 月23 年间被诊断为低血糖而接受治疗的所有住院病人以及已经诊断为IAS 患者,结果确诊为IAS 患者197例。其中各个年龄组均有发病,无明显性别差异。发病的高峰年龄为6069 岁,在2029 岁年龄组中女性Graves 病患者占80%。其他国家和地区尚未开展这方面的工作。由于该病的轻症患者病程自限、重症患者误诊为胰岛素瘤施行手术后也可治愈,以及IAA 检测技术尚未普及等等原因的存在,IAS 很容易被漏诊和误诊,所以IAS 的患病率目前也难以估计。7流行病学特点IAS 被列为继胰岛素瘤和胰腺外巨大肿瘤之后引发病机理发病机理遗传因素：HLA 抗原型现已明确IAS 和HLA 有明确相关性。日本学者曾先后对27 例IAS 患者和13 例因Graves 病服用他巴唑治疗而发生IAS 患者进行了HLA 相关基因筛查,发现所有患者均携带HLA-DRB130406 等位基因,因此在日本IAS被认为是一个100%的HLA 相关的人类自身免疫性疾病。近年来欧洲报道了2 例IAS 患者分别携带DRB130406 和DRB130403 基因,我国仅1 例作了相关基因检测为DRB130406阳性。在日本还有DRB130401 及DRB13 0407 阳性的个案报道。由于DRB130403、DRB130406 及DRB130407 三者的核苷酸分子序列极其相似,都由HLA-II-DQA130301/DQB130302 单体携带,所以曾有人提出DRB130403 可能是DRB130406 和DRB130407 的“祖传等位基因”,真正有致病性的是DRB130406。这些结果提示HLA-DRB130406 可能是IAS 发病的主要遗传易感基因。8发病机理遗传因素：HLA 抗原型现已明确IAS 和HL诱发因素：化学结构中含有巯基(-SH)的药物是导致IAS 发病的主要诱因之一。这类药物包括他巴唑、巯基丙酮、谷胱甘肽、青霉胺、ACEI如巯甲丙脯酸、金黄色硫葡萄糖、硝酸酯类药物等。多数学者认为巯基(-SH)与胰岛素的S-S 键相互作用,使内源性胰岛素发生变构,触发免疫反应而产生IAA。但这种变构是可逆的,一旦停用此类药物,胰岛素抗原抗体逐渐消失,低血糖可自然缓解,这在Graves 病应用他巴唑后发病的IAS 患者的治疗中得到证实。9诱发因素：化学结构中含有巯基(-SH)的药物是导致某些非巯基化合物也可能诱发IAS,如类固醇、D860、a-干扰素、giclofenac sodium 及骨刺消增丸等均有报道,其发生机理还不清楚。某些自身免疫性疾病如Graves 病伴发IAS 最多见,其次系统性红斑狼疮、系统性硬皮病、黑棘皮病等等也可伴发IAS,提示IAS 发病与机体的自身免疫缺陷有一定关系。还有大部分IAS 患者未找到明确诱因。10某些非巯基化合物也可能诱发IAS,如类固醇、D860、1111胰岛素与C 肽国内资料显示IAS 患者做OGTT试验时无论血糖值高或低,胰岛素和C 肽水平均明显升高,其发生机理还不清楚。低血糖原因可能是体内产生的胰岛素自身抗体与胰岛素的结合是可逆的,只是扩大了胰岛素的“储存池”,即胰岛素总量增加,游离胰岛素含量正常,当胰岛素与抗体大量解离时,则产生低血糖症状。同时存在胰岛细胞增生、肥大,低血糖对胰岛细胞分泌胰岛素的反馈抑制作用减弱,致使血糖低于正常时仍有内源性胰岛素分泌,这部分病人多病情严重,需要手术切除部分胰腺。另一方面,到目前为止血浆胰岛素含量的测定仍采用放射免疫法,免疫活性的胰岛素并非真正意义上的生物活性胰岛素,所以IAS 发病时真胰岛素的变构情况、与自身抗体结合与分离的发生机理还有待今后研究。12胰岛素与C 肽国内资料显示IAS 患者做OGTT试验时无论血胰岛素自身抗体IAA 的出现是IAS 发病的关键。已明确IAA 抗体为IgG 型多克隆抗体,从IgG1 到IgG4 分布,因病例不同而异,与胰岛素高亲和点的亲和力弱于1 型糖尿病的IAA。Nakagawa等认为，若此抗体仅为IgG型，则有助于内源性胰岛素自身抗体的诊断。因外源性胰岛素可产生IgM型抗体。13胰岛素自身抗体IAA 的出现是IAS 发病的关键。已明确IAIAA产生的可能机理Ito 和Nieda曾提出HLA-DRB130406 的基因产物可将人类内源性胰岛素直接呈递给免疫T细胞产生IAA,但临床资料显示并非所有拥有该基因的人都发生IAS。巯基(-SH)可直接使胰岛素空间结构发生改变而具有了抗原性，但事实上并非所有这类患者都发生IAS,以上这些结果说明IAS 发病时导致IAA 产生的因素不止一个,可能是遗传因素和环境因素共同作用的结果。14IAA产生的可能机理Ito 和Nieda曾提出HLA-DR临床表现IAS 以反复发作的严重低血糖为主要临床特征。开始以头痛、焦虑、饥饿感等副交感神经兴奋的症状为主,进而血糖降低,表现出汗、震颤、心悸、乏力、皮肤苍白等交感神经兴奋症状,若血糖进一步下降,可导致低血糖休克或昏迷。患者发病时血糖均 2.8mmol/L,进食或静脉输注葡萄糖水后上述症状很快缓解,符合Whipper 三联征。多数患者表现为夜间或清晨反复发作的空腹或餐后反应性低血糖,类似于胰岛素瘤容易误诊。也有部分患者出现低血糖的时间不规律,尤其病程较长、年龄较大者,可表现为无症状性低血糖,以昏迷为首发症状,具有潜在的生命危险。15临床表现IAS 以反复发作的严重低血糖为主要临床特征。开辅助检查OGTT 试验及延时试验可诱发低血糖,多在空腹和3h 以后出现;餐后1h、2h 血糖多升高,可达糖耐量减低甚至糖尿病水平,容易误诊为轻型糖尿病。同时放射免疫法测定血浆胰岛素和C 肽水平均明显高于正常,容易误诊为胰岛素瘤。在未应用外源性胰岛素情况下,测定胰岛素自身免疫性抗体(IAA)滴度明显升高。HLA 抗原相关基因DRB130406 可以阳性。16辅助检查OGTT 试验及延时试验可诱发低血糖,多在空腹和3h诊断标准符合下列条件即可诊断:未使用外源胰岛素和降血糖药物而反复出现自发性低血糖；血液中免疫活性胰岛素或(和)C 肽水平升高，但需要注意IAS 可导致胰岛素的放射免疫法测定呈假阴性表现；胰岛素自身免疫性抗体(IAA)滴度明显升高；注意与胰岛素瘤和轻型糖尿病相鉴别。17诊断标准符合下列条件即可诊断:17治疗治疗目的主要是消除胰岛素自身抗体,纠正并预防低血糖发作。首先停用可能诱发IAS 的药物。饮食治疗：IAS病人宜进低碳水化合物饮食，少食多餐以避免低血糖反应发作，每日可进6餐，包括晚上加餐，或23h进餐一次。也可在控制饮食的同时联合阿卡波糖(拜糖苹)，奥曲肽或氯甲苯噻嗪等针对降低内源性胰岛素分泌的治疗。18治疗治疗目的主要是消除胰岛素自身抗体,纠正并预防低血糖发作。低血糖反应发作时采取急救措施依据症状轻重可进食糖类或静点高渗葡萄糖以免低血糖造成永久性脑损伤。免疫抑制剂对发作严重而频繁者，可采用免疫抑制剂和糖皮质激素。免疫抑制剂硫唑嘌呤为6巯基嘌呤衍生物，本身含有SH基，但能对IAS产生疗效引人注目。虽有类固醇引发IAS的报道，但也被成功地应用于IAS低血糖的治疗。血浆去除抗体法血浆置换可使IAA减少，低血糖得到缓解。部分胰腺切除术早在1970年部分胰腺切除术在6例病人身上取得成功，考虑是因为手术导致了胰岛素分泌量减少的缘故 19低血糖反应发作时采取急救措施依据症状轻重可进食糖类或静点预后IAS的病程呈自限性，预后一般良好。大约82%的病人不经任何治疗而获自然缓解。低血糖发作频率逐渐减少，多数在一年内消失。20预后IAS的病程呈自限性，预后一般良好。大约82%的病人不经总结IAS 是一种临床上少见的自身免疫性疾病,其发病机理还未阐明,现有的研究资料提示与某些遗传易感基因、某些药物以及自身免疫缺陷性疾病等因素密切相关。虽然IAS 患病率低,但病情严重,在临床工作中遇到自发性低血糖患者应注意与该病相鉴别,减少因误诊和漏诊给患者带来的不必要损失。21总结IAS 是一种临床上少见的自身免疫性疾病,其发病机理还未
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