小儿急性白血病诊治培训ppt课件

小儿急性白血病小儿急性白血病诊治治小儿急性白血病诊治1 急性白血病急性白血病占儿童肿瘤发病率第一位，分二大类：占儿童肿瘤发病率第一位，分二大类：急性淋巴细胞性白血病急性淋巴细胞性白血病(ALL)和急性非淋巴细胞性和急性非淋巴细胞性白血病白血病(ANLL)，前者发病率，前者发病率3-4/10万，后者发病万，后者发病率率1/10万。近年来随着万。近年来随着MICM分型的发展、新药分型的发展、新药的不断涌现和联合化疗的应用，儿童急性白血病预的不断涌现和联合化疗的应用，儿童急性白血病预后有了很大的改观，几乎后有了很大的改观，几乎98%的的ALL能达到完全能达到完全CR,75%可达可达5年以上长期生存，年以上长期生存，ANLL也有了也有了相应的改观。相应的改观。小儿急性白血病诊治2 急性白血病占儿童肿瘤发病率第一位，分二大类：急性淋巴细胞性ALL基本诊断依据基本诊断依据临床症状、体征：临床症状、体征：发热、苍白、乏力、出血发热、苍白、乏力、出血发热、苍白、乏力、出血发热、苍白、乏力、出血及肝、脾、淋巴结肿大等脏器浸润灶。及肝、脾、淋巴结肿大等脏器浸润灶。及肝、脾、淋巴结肿大等脏器浸润灶。及肝、脾、淋巴结肿大等脏器浸润灶。血象改变：血象改变：血色素降低，血小板减少，白细血色素降低，血小板减少，白细血色素降低，血小板减少，白细血色素降低，血小板减少，白细胞计数改变，分类可发现不等数量的原、幼淋胞计数改变，分类可发现不等数量的原、幼淋胞计数改变，分类可发现不等数量的原、幼淋胞计数改变，分类可发现不等数量的原、幼淋巴细胞。巴细胞。巴细胞。巴细胞。小儿急性白血病诊治3ALL基本诊断依据临床症状、体征：发热、苍白、乏力、出血及肝骨髓形态学是确诊的主要依据：骨髓形态学是确诊的主要依据：增生增生明显或极度活跃，均以淋巴细胞增生为主，明显或极度活跃，均以淋巴细胞增生为主，原始原始+幼稚淋巴细胞幼稚淋巴细胞30%。除了对骨髓涂。除了对骨髓涂片作瑞氏染色分类计数并观察细胞形态学片作瑞氏染色分类计数并观察细胞形态学改变外，另需做过氧化酶（改变外，另需做过氧化酶（POX）、糖原）、糖原（PAS）、非特异性酯酶（）、非特异性酯酶（NSE）和酯酶）和酯酶氟化钠抑制试验等细胞化学染色检查，确氟化钠抑制试验等细胞化学染色检查，确定异常细胞性质并与急性非淋巴细胞白血定异常细胞性质并与急性非淋巴细胞白血病（病（ANLL）鉴别。）鉴别。小儿急性白血病诊治4骨髓形态学是确诊的主要依据：增生明显或极度活跃，均以淋巴细胞ALL的的MIC分型分型1.细胞形态学分型：细胞形态学分型：按照按照FAB分型标准分型标准分为：分为：L1、L2和和L3型型2.免疫分型：免疫分型：分为分为T、B二大系列：二大系列：T细胞型急性淋巴细胞白血病（细胞型急性淋巴细胞白血病（T-ALL）：）：具有阳性的具有阳性的T淋巴细胞标志，淋巴细胞标志，如；如；CD1、CD2、CD3、CD4、CD5、CD6、CD7以及以及TdT等。等。小儿急性白血病诊治5ALL的MIC分型细胞形态学分型：按照FAB分型标准分为：L B细胞型急性淋巴细胞白血病（细胞型急性淋巴细胞白血病（B-ALL）：早期前早期前B急性淋巴细胞白血病（急性淋巴细胞白血病（early PreB-ALL），又称早期前），又称早期前BI型淋巴细胞型淋巴细胞白血病，其表现为白血病，其表现为HLA-DR及及CD19和和CyCD22阳性，其他阳性，其他B系标志阴性。系标志阴性。小儿急性白血病诊治6 B细胞型急性淋巴细胞白血病（B-ALL）：小儿急性白血 普通型普通型急性淋巴细胞白血病（急性淋巴细胞白血病（C-ALL），又称早期前），又称早期前B型型ALL（early Pre B-ALL），其表现），其表现为为CD10阳性，阳性，Cylg和和Smlg均为阴性，均为阴性，其他其他B系标志系标志CD19、CyCD22以及以及HLA-DR常为阳性。常为阳性。小儿急性白血病诊治7 普通型急性淋巴细胞白血病（C-ALL）前前B型型急性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病（PreB-ALL），其表现为），其表现为Cylg阳性，阳性，Smlg阴性，其他阴性，其他B系标志系标志CD19、CD22、CD10、CD20以及以及HLA-DR常为阳性。常为阳性。成熟成熟B型急性淋巴细胞白血病（型急性淋巴细胞白血病（B-ALL），其表现为），其表现为Smlg阳性，阳性，Cylg阳性阳性或阴性，其他或阴性，其他B系标志系标志CD19、CD22、CD10、CD20以及以及HLA-DR常为阳性。常为阳性。小儿急性白血病诊治8 前B型急性淋巴细胞白血病（PreB-伴有髓系标志的（伴有髓系标志的（My+-ALL）：）：具有淋巴系的形态学特征表现，伴有具有淋巴系的形态学特征表现，伴有个别，次要的髓系的特异性抗原标志个别，次要的髓系的特异性抗原标志（CD13、CD33或或CD14等阳性），但以等阳性），但以淋巴系特异的抗原表达为主。淋巴系特异的抗原表达为主。小儿急性白血病诊治9 伴有髓系标志的（My+-ALL）：具有淋巴系的形3.细胞遗传学改变：细胞遗传学改变：（1）染色体数量改变；）染色体数量改变；有有45条染色体的条染色体的低二倍体和低二倍体和47条染色体的高二倍体。条染色体的高二倍体。（2）染色体核型改变：）染色体核型改变：与与ALL预后密切相预后密切相关的核型异常有：关的核型异常有：t(12;21),ETV6-CBF2融合基因：融合基因：t(9;22),BCR-ABL融合基因以融合基因以及及t(4;11)，MLL-AF4融合基因。融合基因。小儿急性白血病诊治103.细胞遗传学改变：小儿急性白血病诊治104.临床分型：临床分型：（1）与小儿）与小儿ALL预后确切相关的危险因预后确切相关的危险因素：素：12个月的婴儿白血病；个月的婴儿白血病；诊断时已诊断时已发生中枢神经系统白血病（发生中枢神经系统白血病（CNSL）和）和（或）睾丸白血病（或）睾丸白血病（TL）者；）者；染色体染色体核型为核型为t(4;11)或或t(9;22)异常；异常；小于小于45条染色体的低二倍体；条染色体的低二倍体；小儿急性白血病诊治114.临床分型：小儿急性白血病诊治11 诊断时外周血白细胞计数诊断时外周血白细胞计数50109/L；泼尼松诱导试验泼尼松诱导试验60mg/(m2.d)7天天（d1-7）第）第8天外周血白血病细胞天外周血白血病细胞1109/L（1000/ul），定为泼尼松不良效），定为泼尼松不良效应者；应者；标危标危ALL（SR-ALL）诱导化）诱导化疗疗6周不能获完全缓解（周不能获完全缓解（CR）者。）者。小儿急性白血病诊治12 诊断时外周血白细胞计数50109/L；泼尼松诱（2）根据上述危险因素：临床分型分为）根据上述危险因素：临床分型分为二型：二型：高危高危ALL（HR-ALL）：具备上述任何）：具备上述任何一项或多项危险因素者。一项或多项危险因素者。SR-ALL：不具备上述任何一项危险因：不具备上述任何一项危险因素者。素者。小儿急性白血病诊治13（2）根据上述危险因素：临床分型分为二型：小儿急性白血病诊治中枢神经系统白血病（中枢神经系统白血病（CNSL）诊断标准诊断标准治疗前有或无中枢神经系统（治疗前有或无中枢神经系统（CNS）症状）症状或体征，脑脊液（或体征，脑脊液（CSF）中白细胞计数）中白细胞计数0.005109/L（5/ul），并且在），并且在CSF沉淀沉淀制片标本中其形态为确定无疑的原、幼淋制片标本中其形态为确定无疑的原、幼淋巴细胞，可以确诊。巴细胞，可以确诊。小儿急性白血病诊治14中枢神经系统白血病（CNSL）诊断标准治疗前有或无中枢神经能排除其他原因引起的能排除其他原因引起的CNS表现和表现和CSF异常，临床可疑异常，临床可疑CNSL者，应暂时按者，应暂时按CNSL处理，动态观察处理，动态观察CNSL及及CSF的变的变化。化。小儿急性白血病诊治15能排除其他原因引起的CNS表现和CSF异常，临床可疑CNSL睾丸白血病诊断标准睾丸白血病诊断标准单侧或双侧睾丸肿大，质地变硬或呈单侧或双侧睾丸肿大，质地变硬或呈结节状缺乏弹性感，透光试验阴性，结节状缺乏弹性感，透光试验阴性，睾丸超声波检查可发现非均质性侵润睾丸超声波检查可发现非均质性侵润灶，活组织检查可见白血病细胞侵润。灶，活组织检查可见白血病细胞侵润。小儿急性白血病诊治16睾丸白血病诊断标准单侧或双侧睾丸肿大，质地变硬或呈结节状缺乏小儿小儿ALL的治疗的治疗治疗原则：治疗原则：按型选方案，采用早期连续按型选方案，采用早期连续强烈化疗和长期治疗的方针，治疗程序强烈化疗和长期治疗的方针，治疗程序是，依次进行诱导缓解、巩固治疗、髓是，依次进行诱导缓解、巩固治疗、髓外白血病预防治疗、早期强化、维持治外白血病预防治疗、早期强化、维持治疗和强化治疗。疗和强化治疗。小儿急性白血病诊治17小儿ALL的治疗治疗原则：按型选方案，采用早期连续强烈化疗和HR-ALL化疗：化疗：诱导治疗诱导治疗：VDLD方案方案(28天天)VCR 1.5mg/m2,静注，每周一次静注，每周一次x4次次DNR 30 mg/m2/次次,静滴，静滴，x3次，次，d1-3天天L-ASP 6000U/m2/次次,静滴，静滴，qod x8次次 d8天起天起Dx 6mg/m2/次次,静滴，静滴，d1-21天天,以后一以后一周逐渐减量至停药。周逐渐减量至停药。小儿急性白血病诊治18HR-ALL化疗：小儿急性白血病诊治18化疗第化疗第1，8，15，22天腰穿，天腰穿，CSF常规常规和找肿瘤细胞，三联鞘注。和找肿瘤细胞，三联鞘注。化疗第化疗第15天复查骨髓，如原淋天复查骨髓，如原淋+幼淋幼淋25%，按原方案治疗，如，按原方案治疗，如 25%于第于第16天加用天加用CTX一次。一次。小儿急性白血病诊治19化疗第1，8，15，22天腰穿，CSF常规和找肿瘤细胞，三联巩固治疗：巩固治疗：于化疗第于化疗第29天，已获天，已获CR,ANC1.5x109/L时，开始作巩固化疗，采用时，开始作巩固化疗，采用CAT方案：方案：CTX 800-1000mg/m2,第一天，静滴第一天，静滴 Ara-c 1000mg/m2,q12hx6次，静滴次，静滴 6-TG 75 mg/m2,第第1-7天天,晚上顿服晚上顿服小儿急性白血病诊治20巩固治疗：小儿急性白血病诊治20 髓外白血病预防性治疗：髓外白血病预防性治疗：WBC3.0X10 WBC3.0X109 9/L,ANC1.5X10/L,ANC1.5X109 9/L,/L,肝肾功能肝肾功能肝肾功能肝肾功能正常，无感染状态，开始作庇护所预防。用正常，无感染状态，开始作庇护所预防。用正常，无感染状态，开始作庇护所预防。用正常，无感染状态，开始作庇护所预防。用MTX5g/mMTX5g/m2 2/次次次次.q10dx3.q10dx3疗程。用疗程。用疗程。用疗程。用MTXMTX同时同时同时同时行行行行VMPVMP化疗，化疗，化疗，化疗，2 2小时之内鞘注一次，小时之内鞘注一次，小时之内鞘注一次，小时之内鞘注一次，3636小时小时小时小时后进行后进行后进行后进行CF CF 解救，解救，解救，解救，MTX MTX前后需水化和碱化。前后需水化和碱化。前后需水化和碱化。前后需水化和碱化。有有有有HDMTXHDMTX反指征者，在反指征者，在反指征者，在反指征者，在“CCR”6“CCR”6个月后作头个月后作头个月后作头个月后作头颅放疗，总剂量是颅放疗，总剂量是颅放疗，总剂量是颅放疗，总剂量是18Gy,18Gy,此后鞘注此后鞘注此后鞘注此后鞘注“三联三联三联三联”。每每每每3 3月一次。月一次。月一次。月一次。小儿急性白血病诊治21 髓外白血病预防性治疗：小儿急性白血病诊治21不同年龄三联鞘注药物剂量（不同年龄三联鞘注药物剂量（mg)年龄（月）年龄（月）年龄（月）年龄（月）MTXMTXAra-cAra-cDexDex12125 512122 223237.57.515152 23535101025252 2363612.512.530302 2小儿急性白血病诊治22不同年龄三联鞘注药物剂量（mg)年龄（月）MTXAra-c早期强化治疗早期强化治疗 1。VDLD(14天天)VCR 1.5mg/m2,静注，每周静注，每周1次次x2次次DNR 30 mg/m2/次次,静滴，静滴，x2次，次，d1-2天天L-ASP 6000U/m2/次次,静滴，静滴，qod x6次次 d2天起天起Dx 6mg/m2/次次,静滴，静滴，d1-14天天小儿急性白血病诊治23早期强化治疗小儿急性白血病诊治23休疗休疗10-14天，待天，待WBC3X109/L,肝肾功能正常肝肾功能正常进行进行 2.VM26+Ara-cVM26 150mg/m2,第第1，4，7天天,静滴静滴 Ara-c 300mg/m2,第第1，4，7天，静滴天，静滴小儿急性白血病诊治24休疗10-14天，待WBC3X109/L,肝肾功能正常进行小维持及加强治疗：维持及加强治疗：维持治疗：维持治疗：6-MP+MTX 加强强化治疗：加强强化治疗：维持治疗期每年第维持治疗期每年第6个个 月用月用VDLD或或COAD（用法同早期强化）（用法同早期强化），每年第，每年第12个月用个月用VM26或或VP16+Ara-c1疗程（同早期强化方案）疗程（同早期强化方案）1疗程。疗程。小儿急性白血病诊治25维持及加强治疗：小儿急性白血病诊治25未作颅脑放疗者，维持治疗第未作颅脑放疗者，维持治疗第2个月进个月进行行HD-MTX+CF治疗，每治疗，每3个月个月1次或次或每每6个月个月2次，共次，共8次，然后，每次，然后，每3个月个月三联鞘注三联鞘注1次。次。总疗程：自维持治疗起，女孩总疗程：自维持治疗起，女孩3 年，男年，男孩孩3.5年。年。小儿急性白血病诊治26未作颅脑放疗者，维持治疗第2个月进行HD-MTX+CF治疗，SR-ALL化疗：化疗：（1）诱导缓解方案同）诱导缓解方案同HR-ALL方案，但方案，但DNR减为减为2次，次，30mg/m2，d1-2（2）巩固治疗方案）巩固治疗方案，CAT CTX 600mg/m2，d1,vgtt Ara-c 150 mg/m2，d1-7,vgtt 6-TG 75 mg/m2，d1-7,qn,po小儿急性白血病诊治27SR-ALL化疗：小儿急性白血病诊治27髓外白血病预防：髓外白血病预防：三联鞘注及三联鞘注及HD-MTX+CF疗法同疗法同HR-ALL，对，对SR-ALL不用颅脑放疗，而采用定期重不用颅脑放疗，而采用定期重复复HD-MTX+CF疗法。疗法。早期强化治疗：早期强化治疗：VM26+Ara-c VM26 150mg/m2,第第1，4，7天天,静滴静滴 Ara-c 300mg/m2,第第1，4，7天，静滴天，静滴小儿急性白血病诊治28髓外白血病预防：小儿急性白血病诊治28维持治疗及加强治疗：维持治疗及加强治疗：维持治疗维持治疗:6-MP+MTX及及VD序贯维持用序贯维持用药药加强治疗：维持治疗期间每年强化加强治疗：维持治疗期间每年强化1次次HD-MTX+CF：同：同HR-ALL，减少，减少2次，共次，共用用6次次总疗程时间：自维持治疗起，女孩总疗程时间：自维持治疗起，女孩2.5年，年，男孩男孩3年年小儿急性白血病诊治29维持治疗及加强治疗：小儿急性白血病诊治29高白细胞血症（外周高白细胞血症（外周WBC100109/L的治疗：的治疗：（1）泼尼松试验组：）泼尼松试验组：强的松强的松1-2mg/kg/dx7d（2）戊羟脲）戊羟脲20-30mg/(kg.d)。口服至白细。口服至白细胞胞100100 109/L109/L （2 2）7 7单体单体单体单体 （3 3）继发性急粒）继发性急粒）继发性急粒）继发性急粒小儿急性白血病诊治61ANLL的诊治1）FAB形态分类：M1M7小儿急性白血病诊5 5）临床分组）临床分组）临床分组）临床分组标危组标危组标危组标危组：M1 M1，M2M2，M3M3，M4EOM4EO，首次诱导迅速首次诱导迅速首次诱导迅速首次诱导迅速“CR”“CR”者者者者 21 21三体三体三体三体 t(8:21)t(15:17)Inv(16)EFS=65%t(8:21)t(15:17)Inv(16)EFS=65%高危组：高危组：高危组：高危组：除以上外占除以上外占除以上外占除以上外占ANLL70%EFS=34%ANLL70%EFS=34%分子：分子：分子：分子：Flts/ITDFlts/ITD（内串联重复）者（内串联重复）者（内串联重复）者（内串联重复）者高危者均应在高危者均应在高危者均应在高危者均应在“CR1”“CR1”作作作作Allo-BMTAllo-BMT小儿急性白血病诊治625）临床分组小儿急性白血病诊治62治疗治疗（一）诱导缓解（一）诱导缓解（一）诱导缓解（一）诱导缓解：强烈联合化疗是提高：强烈联合化疗是提高：强烈联合化疗是提高：强烈联合化疗是提高ANLL“CR”ANLL“CR”率的关键率的关键率的关键率的关键“DA”3+7“CR”60-70%“DA”3+7“CR”60-70%“HA”9+7“HA”9+7 DAEDAE，DATDAT或或或或HAD HAD 再提高再提高再提高再提高“CR”“CR”率率率率10%80%10%80%，且一疗程且一疗程且一疗程且一疗程“CR”“CR”率率率率，长期，长期，长期，长期DFSDFS从从从从30%30%提高到提高到提高到提高到50%50%DNR 30-40mg/m2/DNR 30-40mg/m2/次次次次 3 3 Ara-c200mg/m2/Ara-c200mg/m2/天天天天 7 7 6TG 76mg/m2/6TG 76mg/m2/天天天天 7 7 HRT 3-4mg/m2/HRT 3-4mg/m2/天天天天 9 9天天天天 Ara-c 200mg/m2/Ara-c 200mg/m2/天天天天 7 7天天天天小儿急性白血病诊治63治疗（一）诱导缓解：强烈联合化疗是提高ANLL“CR”率的关（二）缓解后治疗（二）缓解后治疗（二）缓解后治疗（二）缓解后治疗1 1）HD Ara-c 2HD Ara-c 2克克克克/m2/m2/次次次次 q12h q12h 6 6次次次次 DNR 30-40mg/m2/DNR 30-40mg/m2/次次次次 qd qd 2 2天天天天2 2）VP16 160mg/m2 iv gtt gd VP16 160mg/m2 iv gtt gd 2 2天天天天 HD-Ara-c 2 HD-Ara-c 2克克克克/m2/m2/次次次次 q12h q12h 6 6次次次次 二线：二线：二线：二线：AMSA 70mg/m2/AMSA 70mg/m2/次次次次 qd qd 3 3次次次次 Ara-c 200mg/m2/Ara-c 200mg/m2/天天天天 7 7天天天天 米妥蒽醌米妥蒽醌米妥蒽醌米妥蒽醌 12mg/m2/12mg/m2/天天天天 3 3天天天天 Ara-c 200mg/m2/Ara-c 200mg/m2/天天天天 7 7天天天天 小儿急性白血病诊治64（二）缓解后治疗小儿急性白血病诊治64（三）三）三）三）BMTBMT（四）诱导分化治疗（四）诱导分化治疗（四）诱导分化治疗（四）诱导分化治疗，M3 tM3 t（1515：1717）：）：）：）：PML-PML-RARa-ATRARARa-ATRA受体受体受体受体现：现：现：现：ATRA ATRA 3-53-5天天天天DADA或或或或DATDATATRAATRA综合征：在综合征：在综合征：在综合征：在WBCWBC同时出现：热：呼吸窘同时出现：热：呼吸窘同时出现：热：呼吸窘同时出现：热：呼吸窘迫迫迫迫 片肺浸润，胸水体重片肺浸润，胸水体重片肺浸润，胸水体重片肺浸润，胸水体重 ，血粘稠度，血粘稠度，血粘稠度，血粘稠度 ，关节，关节，关节，关节肌肉疼痛肌肉疼痛肌肉疼痛肌肉疼痛进行性低进行性低进行性低进行性低O2O2血症血症血症血症MOFMOF处理：处理：处理：处理：1 1）停药；）停药；）停药；）停药；2 2）Dx 10mg/m2/Dx 10mg/m2/次次次次 q12h q12h 3 3天天天天 iv iv；3 3）+羟基脲羟基脲羟基脲羟基脲 50mg/Kg/50mg/Kg/天天天天小儿急性白血病诊治65（三）BMT小儿急性白血病诊治65（五）诱导凋亡（五）诱导凋亡（五）诱导凋亡（五）诱导凋亡复发性复发性复发性复发性M3M3AS2O3 0.2-0.25mg/Kg/AS2O3 0.2-0.25mg/Kg/天天天天 iv qd iv qd 28-40 28-40天天天天CRCR率率率率 90%90%毒性：毒性：毒性：毒性：轻度肝损；轻度肝损；轻度肝损；轻度肝损；Q-TQ-T间期延长，但间期延长，但间期延长，但间期延长，但“CR”“CR”后作后作后作后作 Allo-BMT Allo-BMT小儿急性白血病诊治66（五）诱导凋亡复发性M3小儿急性白血病诊治66其它尚在研究的有：其它尚在研究的有：1 1）SU55416 SU55416 为新的酪氨酸激酶抑制剂为新的酪氨酸激酶抑制剂为新的酪氨酸激酶抑制剂为新的酪氨酸激酶抑制剂，且可阻，且可阻，且可阻，且可阻滞血管内皮生长因子受体滞血管内皮生长因子受体滞血管内皮生长因子受体滞血管内皮生长因子受体2 2（VEGFR-2VEGFR-2）及干细）及干细）及干细）及干细胞因子受体胞因子受体胞因子受体胞因子受体C-kitC-kit（SCFSCF），主用于治疗难治性复），主用于治疗难治性复），主用于治疗难治性复），主用于治疗难治性复发性发性发性发性AMLAML，单药治疗，单药治疗，单药治疗，单药治疗1212周可达周可达周可达周可达“CR”“CR”2 2）Ph1Ph1（+）AMLAML，ALLALL：ST1571ST1571酪氨酸酪氨酸酪氨酸酪氨酸激酶抑制剂，激酶抑制剂，激酶抑制剂，激酶抑制剂，400mg/m2/400mg/m2/天，口服，天，口服，天，口服，天，口服，98%98%病例有病例有病例有病例有效。（效。（效。（效。（GlevecGlevec）2828天，可分为一天二次，口服天，可分为一天二次，口服天，可分为一天二次，口服天，可分为一天二次，口服（用药（用药（用药（用药2 2周后即可见效）周后即可见效）周后即可见效）周后即可见效）小儿急性白血病诊治67其它尚在研究的有：1）SU55416 为新的酪氨酸激酶抑制剂免疫疗法免疫疗法1 1未结合型单克隆抗体未结合型单克隆抗体未结合型单克隆抗体未结合型单克隆抗体（CD33CD33，CD45CD45，CD66CD66）CD33CD33：90%90%以急性粒细胞表达以急性粒细胞表达以急性粒细胞表达以急性粒细胞表达CD33CD33抗原，而正常抗原，而正常抗原，而正常抗原，而正常造血干细胞及非造血组织（造血干细胞及非造血组织（造血干细胞及非造血组织（造血干细胞及非造血组织（-）,但作用短暂。但作用短暂。但作用短暂。但作用短暂。CD45CD45：表达于许多造血细胞，但成熟红细胞，血：表达于许多造血细胞，但成熟红细胞，血：表达于许多造血细胞，但成熟红细胞，血：表达于许多造血细胞，但成熟红细胞，血小板及非造血细胞无。小板及非造血细胞无。小板及非造血细胞无。小板及非造血细胞无。CD66CD66：此抗原仅存在于成熟的造血细胞上，但白：此抗原仅存在于成熟的造血细胞上，但白：此抗原仅存在于成熟的造血细胞上，但白：此抗原仅存在于成熟的造血细胞上，但白血病细胞无，通过同位素血病细胞无，通过同位素血病细胞无，通过同位素血病细胞无，通过同位素88R2-Anti-CD6688R2-Anti-CD66，通过，通过，通过，通过无辜旁路机制起作用。无辜旁路机制起作用。无辜旁路机制起作用。无辜旁路机制起作用。小儿急性白血病诊治68免疫疗法1未结合型单克隆抗体（CD33，CD45，CD662 2McabMcab与药物或免疫毒素相组合与药物或免疫毒素相组合与药物或免疫毒素相组合与药物或免疫毒素相组合 Mylotarg Mylotarg（美国立达实验室生产）：抗（美国立达实验室生产）：抗（美国立达实验室生产）：抗（美国立达实验室生产）：抗CD33IgG4CD33IgG4抗体与刺孢霉素集合，抗体与刺孢霉素集合，抗体与刺孢霉素集合，抗体与刺孢霉素集合，期临床期临床期临床期临床4040例例例例难治性或复发性难治性或复发性难治性或复发性难治性或复发性AMLAML，剂量，剂量，剂量，剂量0.25-9mg/m2/0.25-9mg/m2/次，次，次，次，每每每每1414天二次，最高剂量为天二次，最高剂量为天二次，最高剂量为天二次，最高剂量为9mg/m2/9mg/m2/次，可使次，可使次，可使次，可使90%90%白血病细胞饱和，白血病细胞饱和，白血病细胞饱和，白血病细胞饱和，20%20%病例（病例（病例（病例（8/408/40例）骨髓中完例）骨髓中完例）骨髓中完例）骨髓中完全清除瘤细胞，其中全清除瘤细胞，其中全清除瘤细胞，其中全清除瘤细胞，其中3 3例恢复正常造血（副反应：例恢复正常造血（副反应：例恢复正常造血（副反应：例恢复正常造血（副反应：发热，寒战，暂时性转氨酶上升及骨髓抑制，发发热，寒战，暂时性转氨酶上升及骨髓抑制，发发热，寒战，暂时性转氨酶上升及骨髓抑制，发发热，寒战，暂时性转氨酶上升及骨髓抑制，发热寒战热寒战热寒战热寒战8 8小时后消失）。小时后消失）。小时后消失）。小时后消失）。小儿急性白血病诊治692Mcab与药物或免疫毒素相组合小儿急性白血病诊治693 3疫苗疫苗疫苗疫苗：最近发现：最近发现：最近发现：最近发现：AMLAML细胞高表达，细胞高表达，细胞高表达，细胞高表达，2 2种非突变种非突变种非突变种非突变的蛋白的蛋白的蛋白的蛋白(1)PR3(1)PR3：为一中性的丝氨酸蛋白水解酶，主表达于：为一中性的丝氨酸蛋白水解酶，主表达于：为一中性的丝氨酸蛋白水解酶，主表达于：为一中性的丝氨酸蛋白水解酶，主表达于粒系分化的早幼粒细胞阶段、急粒及慢粒病人的白粒系分化的早幼粒细胞阶段、急粒及慢粒病人的白粒系分化的早幼粒细胞阶段、急粒及慢粒病人的白粒系分化的早幼粒细胞阶段、急粒及慢粒病人的白血病祖细胞，而正常骨髓中的祖细胞表达级少。血病祖细胞，而正常骨髓中的祖细胞表达级少。血病祖细胞，而正常骨髓中的祖细胞表达级少。血病祖细胞，而正常骨髓中的祖细胞表达级少。PR1PR1：为：为：为：为PR3PR3的肽类衍生物，在作同种异基因干细的肽类衍生物，在作同种异基因干细的肽类衍生物，在作同种异基因干细的肽类衍生物，在作同种异基因干细胞移植或干扰素治疗后达缓解的胞移植或干扰素治疗后达缓解的胞移植或干扰素治疗后达缓解的胞移植或干扰素治疗后达缓解的“慢粒慢粒慢粒慢粒”患者外周患者外周患者外周患者外周血中，能分离出一种对此血中，能分离出一种对此血中，能分离出一种对此血中，能分离出一种对此PR1PR1具有特异性的具有特异性的具有特异性的具有特异性的CD8CD8（+）的细胞毒性）的细胞毒性）的细胞毒性）的细胞毒性T T淋巴细胞，据此目前正在做淋巴细胞，据此目前正在做淋巴细胞，据此目前正在做淋巴细胞，据此目前正在做期临床试验以评价血期临床试验以评价血期临床试验以评价血期临床试验以评价血PR1PR1肽制成疫苗的疗效。肽制成疫苗的疗效。肽制成疫苗的疗效。肽制成疫苗的疗效。小儿急性白血病诊治703疫苗：最近发现：AML细胞高表达，2种非突变的蛋白小儿急（2 2）WT1WT1是一种锌指转录因子是一种锌指转录因子是一种锌指转录因子是一种锌指转录因子，在许多人白血，在许多人白血，在许多人白血，在许多人白血病细胞包括，急粒，慢粒及急淋均有大量高表达，病细胞包括，急粒，慢粒及急淋均有大量高表达，病细胞包括，急粒，慢粒及急淋均有大量高表达，病细胞包括，急粒，慢粒及急淋均有大量高表达，目前已能生产出一种能识别目前已能生产出一种能识别目前已能生产出一种能识别目前已能生产出一种能识别WT1WT1肽，能溶解白血肽，能溶解白血肽，能溶解白血肽，能溶解白血病性病性病性病性CD34CD34（+）细胞，并抑制白血病髓系集落生）细胞，并抑制白血病髓系集落生）细胞，并抑制白血病髓系集落生）细胞，并抑制白血病髓系集落生长的长的长的长的T T细胞，（它对正常细胞，（它对正常细胞，（它对正常细胞，（它对正常CD34CD34（+）细胞及正常）细胞及正常）细胞及正常）细胞及正常髓系集落无作用），已在某些白血病病例血清中髓系集落无作用），已在某些白血病病例血清中髓系集落无作用），已在某些白血病病例血清中髓系集落无作用），已在某些白血病病例血清中测出对测出对测出对测出对WT1WT1的抗体，因而可用的抗体，因而可用的抗体，因而可用的抗体，因而可用WT1WT1作为抗原，过作为抗原，过作为抗原，过作为抗原，过继性继性继性继性T T细胞或制作疫苗。细胞或制作疫苗。细胞或制作疫苗。细胞或制作疫苗。小儿急性白血病诊治71（2）WT1是一种锌指转录因子，在许多人白血病细胞包括，急粒4.开发一全细胞性疫苗开发一全细胞性疫苗，即将白血病病人，即将白血病病人的外周血单核细胞与细胞因子共同培养的外周血单核细胞与细胞因子共同培养（包括：（包括：GM-CSF及及IL-4）以使白血病细）以使白血病细胞诱导成具有树状突细胞之特点，从而具胞诱导成具有树状突细胞之特点，从而具有免疫源性，而作为肿瘤疫苗。有免疫源性，而作为肿瘤疫苗。小儿急性白血病诊治724.开发一全细胞性疫苗，即将白血病病人的外周血单核细胞与细 白血病的靶向疗法 上海血液病研究所 上海瑞金医院 上海第二医科大学小儿急性白血病诊治73小儿急性白血病诊治73*定义定义 无不统一无不统一*广义广义 对发病机制中的关键性环节对发病机制中的关键性环节,设计相应的药物设计相应的药物.如溃疡病用抗酸药如溃疡病用抗酸药,H2受体拮抗剂受体拮抗剂,抗幽门螺杆菌抗幽门螺杆菌*肿瘤发病机制中的有关重要或关键性基因、蛋白质、肿瘤发病机制中的有关重要或关键性基因、蛋白质、分子（靶点）逐步阐明，针对这些靶点设计药物分子（靶点）逐步阐明，针对这些靶点设计药物（箭），起到特异性作用。如（箭），起到特异性作用。如Gefitinib(上皮细胞生上皮细胞生长因子受体长因子受体TK抑制剂）治疗非小细胞肺癌，抑制剂）治疗非小细胞肺癌，Trastuzumab(人表皮生长因子受体人表皮生长因子受体HER-2 单抗）单抗）治疗乳腺癌治疗乳腺癌*其他靶点其他靶点 RAS基因，蛋白体酶，其他基因，蛋白体酶，其他TK等等小儿急性白血病诊治74*定义 无不统一小儿急性白血病诊治74 分子分子蛋白质蛋白质基因基因分化凋亡障碍分化凋亡障碍小分子化合物小分子化合物单抗单抗基因基因诱导分化凋亡诱导分化凋亡小儿急性白血病诊治75分子蛋白质基因分化凋亡障碍小分子化合物单小儿急性白血病诊治培训ppt课件76*表达表达 早期造血前体细胞早期造血前体细胞.70%100%的的AML、前前BALL，部份，部份T-ALL，和，和CML急变急变*基因突变基因突变 17%的的AML在膜旁区内部短串联重在膜旁区内部短串联重复序列复序列(ITD)发生突变，发生突变，30%50%的的AML有有获得性获得性FLT-3突变，预后不良突变，预后不良*抗抗FLT-3药药 CEP-701，1/5难治难治AML获获CR，5/14有效，其他如有效，其他如MLN518，PKC412，SU5416，都有一定效果，但不显著，都有一定效果，但不显著小儿急性白血病诊治77*表达 早期造血前体细胞.70%100%的AML、前BA 2.c-Kit*功能功能:造血、有些神经细胞的迁移和成造血、有些神经细胞的迁移和成熟熟*表达表达:造血祖细胞、肥大细胞、生殖细胞、造血祖细胞、肥大细胞、生殖细胞、肠道的间质细胞肠道的间质细胞 小儿急性白血病诊治78 2c-Kit抑制剂抑制剂SU5416 治疗难治性治疗难治性 c-Kit+AML,1/38 CR,7/38 PR 有效期有效期1-5 m小儿急性白血病诊治79c-Kit抑制剂小儿急性白血病诊治79 3.RAS 基因基因*RAS基因在基因在RAS-Raf-1-MEK-ERK信号传导系信号传导系统中的作用统中的作用*RAS突变突变 10%15%的的MDS,15%25%的的AML不正常表达不正常表达*RAS发挥作用前需要有法尼基转移酶发挥作用前需要有法尼基转移酶(FT)*FT抑制剂抑制剂-R115777 2001年年,Karp治疗治疗35例难治性和复发例难治性和复发AML,29%有效有效,2例例CR 2003年年,Cortes 治疗治疗22例慢粒例慢粒(慢、加速、急）慢、加速、急），7例血象例血象CR或或PR。对骨纤、。对骨纤、MM也有效也有效小儿急性白血病诊治80 3.RAS 基因小儿急性白血病诊治80 4.Bcl-2-反义寡核苷酸反义寡核苷酸*Bcl-2 抑制凋亡基因抑制凋亡基因*G-3139 一种一种Bcl-2反义寡核苷酸反义寡核苷酸*Marcucci G-3139+氟达拉宾氟达拉宾+阿糖胞苷阿糖胞苷+G-CSF 治疗治疗20例难治性白血病例难治性白血病 有效率有效率45%,6例例CR(5例例AML,1例例ALL),75%的患者的患者Bcl-2的的mRNA 表达减少表达减少小儿急性白血病诊治81 4.Bcl-2-反义寡核苷酸小儿急性白血病诊治81 5.格力卫格力卫(TK抑制剂抑制剂)治疗其他治疗其他 Ph1+非非CML或有或有TK突变的白血病突变的白血病小儿急性白血病诊治82 小儿急性白血病诊治82 II.以分子为靶点的靶向药物以分子为靶点的靶向药物一一.CD33*性质性质 膜蛋白膜蛋白,364AA,MW39.2kD,基因位于己于基因位于己于19q13.3,含含18000 碱基碱基*表达表达 各种粒细胞、单核细胞，也在各种粒细胞、单核细胞，也在CFU-Mix,CFU-GM,CFU-Meg 及部分及部分CFU-E上表达，上表达，早期祖细胞不表达早期祖细胞不表达*白血病细胞上的表达白血病细胞上的表达 85%AML的原始细胞，偶在的原始细胞，偶在ALL。表达依次为表达依次为AMLMDSCML*Mylotarg 人源化人源化CD33单抗单抗,IgG4、型型，接上细胞接上细胞毒抗生素（加利东酶素），后者与膜接合，进入细毒抗生素（加利东酶素），后者与膜接合，进入细胞内溶酶体，释放衍生物，接合在胞内溶酶体，释放衍生物，接合在DNA上，杀伤细上，杀伤细胞胞小儿急性白血病诊治83 II.以分子为靶点的靶向药物小儿 二二.CD52单抗单抗*性质性质 未成熟未成熟CD52是一种多肽糖蛋白是一种多肽糖蛋白.成熟成熟CD52只有只有12个个AA,MW12-16kD,基因位于基因位于1p36.1,只有只有2个外显子个外显子*表达表达 大多数恶性淋巴细胞上表达大多数恶性淋巴细胞上表达,慢淋慢淋/小细小细胞淋巴瘤细胞上的表达胞淋巴瘤细胞上的表达:正常淋巴细胞正常淋巴细胞=1.413:1 脾边缘区淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、HL的淋巴细胞上也表达的淋巴细胞上也表达*药物药物-CD52单抗单抗 IgG1,MW150kD*适应症适应症 B-CLL、PLL、套细胞淋巴瘤、免疫、套细胞淋巴瘤、免疫细胞细胞瘤小儿急性白血病诊治84 二.CD52单抗小儿急性白血病诊治84*剂量剂量 首剂首剂 3mg iv gtt2h,qd,逐步加量至逐步加量至10mg,30mg/d.维持量维持量30mg/d,tiw,疗程可长达疗程可长达12周周*毒副反应毒副反应 过敏反应过敏反应,严重淋巴细胞减少严重淋巴细胞减少,严重造血抑制严重造血抑制*疗效预测疗效预测 用药后用药后4周周,淋巴细胞减少淋巴细胞减少,淋巴细胞应减少淋巴细胞应减少一个数量级一个数量级.CD52表达高者表达高者,效果较明显效果较明显*与美罗华合用与美罗华合用 CD20+B细胞淋巴细胞白血病细胞淋巴细胞白血病 2003年年,Faderl将将CD52单抗与单抗与CD20单抗合用治疗复单抗合用治疗复发或难治性发或难治性CLL(32例例),CLL/PLL(9例例),PLL(1例例),套套细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤/白血病白血病(4例例),Richter病病(2例例),总有效率总有效率52%,CR8%,中位生存时间中位生存时间11个月个月小儿急性白血病诊治85*剂量 首剂 3mg iv gtt2h,qd,逐步加量 三三.CD20单抗单抗*CD20 性质性质 跨膜蛋白跨膜蛋白,含含297AA,MW3537kD*功能功能 B细胞的活化、增殖、分化及钙通道细胞的活化、增殖、分化及钙通道调节调节*表达表达 大多大多B细胞细胞*单抗单抗 美罗华，美罗华，MW145kD,二条重链二条重链AA，二条轻链条二条轻链条13AA，属，属IgG1,通过通过ADCC，CDC 杀伤杀伤B细胞。细胞。近来新单抗近来新单抗IMMN-106*除淋巴瘤外，用于治疗除淋巴瘤外，用于治疗B-CLL小儿急性白血病诊治86 三.CD20单抗小 III.以蛋白为靶点的靶向治疗以蛋白为靶点的靶向治疗组蛋白去乙酰化酶抑制剂组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDAC):苯乙酸苯乙酸,TSA,对个别对个别M2b，ATRA 对个别对个别M2型型AML有效有效.丙戊醇丙戊醇(VPA)或与或与ATRA 合用合用(Kuendgen,2004)治疗治疗MDS 和继发于和继发于MDS的的AML.8例单用例单用VPA,RR44%.小儿急性白血病诊治87 III.以蛋白为靶点的靶向治疗小儿急性白 白血病靶向疗法的其他或潜在靶点白血病靶向疗法的其他或潜在靶点*多药耐药基因多药耐药基因(MDR-1)环孢菌素环孢菌素A已用于临床已用于临床,但效果不显著但效果不显著*血管内皮细胞生长因子血管内皮细胞生长因子(VEGF)抑制剂抑制剂SU5416，小分子，小分子VEGF抑制剂，疗效有待证实抑制剂，疗效有待证实 Karp 用用VEGF 单抗单抗Bevacizumab、阿糖胞苷、阿糖胞苷、米托蒽醌序贯治疗米托蒽醌序贯治疗48例成人难治或复发例成人难治或复发AML，48%有效，有效，33%CR 反应停反应停小儿急性白血病诊治88 白血病靶向疗法的其他或潜在靶点小儿急性白血病诊 存在的问题和展望存在的问题和展望*疗效不一疗效不一,有的还不满意有的还不满意.原因是原因是:M3,CML的基因改变及的基因改变及其所形成的融合基因或蛋白比较单一其所形成的融合基因或蛋白比较单一,靶点明确靶点明确,故靶故靶向治疗有效，多数白血病的致病基因或机制尚不清楚向治疗有效，多数白血病的致病基因或机制尚不清楚,有些基因表达虽搞有些基因表达虽搞(如如FLT-3,RAS,c-Kit),但可能是继发但可能是继发的的,而非关键的而非关键的.如如44%的的M2b有有c-Kit 基因突变基因突变.近年近年来有关来有关AML发病的发病的“二次或二重打击二次或二重打击”学说可以说明学说可以说明白血病的发病机制是复杂的白血病的发病机制是复杂的*加强基础研究的重要性加强基础研究的重要性 找到致白血病的关键、重要找到致白血病的关键、重要靶点（基因、蛋白质、分子），设计相应的靶向药物靶点（基因、蛋白质、分子），设计相应的靶向药物*联合应用不同的、已知靶向药物，以提高疗效，延长患联合应用不同的、已知靶向药物，以提高疗效，延长患者生存期者生存期小儿急性白血病诊治89 存在的问题和展望小儿急小儿急性白血病诊治90谢谢小儿急性白血病诊治90