处方前研究医学知识培训ppt课件

处方前研究医学知识处方前研究医学知识处方前研究医学知识1 第一节第一节第一节第一节 概概概概 述述述述一、定义：一、定义：一、定义：一、定义：药药药药物物物物制制制制剂剂剂剂设设设设计计计计：是是是是根根根根据据据据临临临临床床床床用用用用药药药药需需需需要要要要、药药药药物物物物理理理理化化化化和和和和生生生生物物物物学学学学性性性性质质质质，进进进进行行行行药药药药物物物物剂剂剂剂型型型型设设设设计计计计和和和和处处处处方方方方工工工工艺艺艺艺优优优优化化化化的的的的研研研研究工作。究工作。究工作。究工作。目的：药物制成适合于生产和临床应用的制剂产品。目的：药物制成适合于生产和临床应用的制剂产品。目的：药物制成适合于生产和临床应用的制剂产品。目的：药物制成适合于生产和临床应用的制剂产品。安全、有效、稳定、方便、质量可控安全、有效、稳定、方便、质量可控安全、有效、稳定、方便、质量可控安全、有效、稳定、方便、质量可控二、制剂设计主要内容：二、制剂设计主要内容：二、制剂设计主要内容：二、制剂设计主要内容：处方前研究处方前研究处方前研究处方前研究选择合适的给药途径选择合适的给药途径选择合适的给药途径选择合适的给药途径选择合适的剂型选择合适的剂型选择合适的剂型选择合适的剂型选择合适的辅料和工艺选择合适的辅料和工艺选择合适的辅料和工艺选择合适的辅料和工艺优化处方和制备工艺优化处方和制备工艺优化处方和制备工艺优化处方和制备工艺 2 2处方前研究医学知识处方前研究医学知识 第一节 概 述2处方前研究医学知识2三三.质量源于设计质量源于设计(Quality by Design,QbD)-(Quality by Design,QbD)-制剂设计制剂设计的新理念的新理念QbDQbD理念：产品质量不是通过检验实现的，而是通过设计赋予的。理念：产品质量不是通过检验实现的，而是通过设计赋予的。定义目标产定义目标产品的质量特品的质量特征和关键指征和关键指标标系统的处方系统的处方和工艺研究和工艺研究确定关键原料确定关键原料指标和关键工指标和关键工艺参数范围艺参数范围 (design space)(design space)对原料和工对原料和工艺流程进行艺流程进行在线质控在线质控图：图：基于基于QbDQbD理念的制剂设计和研究方法理念的制剂设计和研究方法3 3处方前研究医学知识处方前研究医学知识三.质量源于设计(Quality by Design,QbD3第二节第二节第二节第二节 处方前研究处方前研究处方前研究处方前研究一、药物主要理化性质的测定一、药物主要理化性质的测定一、药物主要理化性质的测定一、药物主要理化性质的测定（一）溶解度和（一）溶解度和（一）溶解度和（一）溶解度和pKapKa 1.Handerson-Hasselbach1.Handerson-Hasselbach公式：公式：公式：公式：pKapKa和和和和pHpH的关系的关系的关系的关系 AA-对弱酸性药物对弱酸性药物对弱酸性药物对弱酸性药物 pH=pKa+log-pH=pKa+log-HA HA B B对弱碱性药物对弱碱性药物对弱碱性药物对弱碱性药物 pH=pKa+log-pH=pKa+log-BH BH+通过不同通过不同通过不同通过不同pHpH值时的药物溶解度的改变测定值时的药物溶解度的改变测定值时的药物溶解度的改变测定值时的药物溶解度的改变测定pKapKa值。值。值。值。己知己知己知己知HAHA或或或或BB和和和和pKapKa，预测任何，预测任何，预测任何，预测任何pHpH时药物溶解度（非时药物溶解度（非时药物溶解度（非时药物溶解度（非解离型和解离型溶解度之和）。解离型和解离型溶解度之和）。解离型和解离型溶解度之和）。解离型和解离型溶解度之和）。4 4处方前研究医学知识处方前研究医学知识第二节 处方前研究1.Handerson-Hasselba42.pKa测测定定：pKa值值为为50的的酸酸（或或碱碱）被被中中和时的和时的pH值。用滴定法测定。值。用滴定法测定。对对于于在在水水中中很很难难溶溶的的药药物物（如如有有些些胺胺类类），pKa的的测测定定可可在在有有机机溶溶剂剂（如如乙乙醇醇）中中进进行行滴滴定定，以以不不同同浓浓度度的的有有机机溶溶剂剂（如如5、10、15、20）进进行行，将将结结果果外外推推至至有有机机溶溶剂剂为为0时，即可估算出水中的时，即可估算出水中的pKa值。值。5 5处方前研究医学知识处方前研究医学知识2.pKa测定：pKa值为50的酸（或碱）被中和时的pH5处方前研究医学知识培训ppt课件6（二）油水分配系数（二）油水分配系数 油相中的药物浓度油相中的药物浓度油相中的药物浓度油相中的药物浓度CoCo P P _ 水相中的药物浓度水相中的药物浓度水相中的药物浓度水相中的药物浓度CwCw例如辛醇水，氯仿水例如辛醇水，氯仿水例如辛醇水，氯仿水例如辛醇水，氯仿水.Co,Cw:Co,Cw:非解离型药物溶解度。非解离型药物溶解度。非解离型药物溶解度。非解离型药物溶解度。测定方法测定方法测定方法测定方法:用用用用V V2 2mlml有机溶剂提取有机溶剂提取有机溶剂提取有机溶剂提取V V1 1mlml的药物饱和水的药物饱和水的药物饱和水的药物饱和水溶液，测得平衡时溶液，测得平衡时溶液，测得平衡时溶液，测得平衡时V V2 2中的浓度为中的浓度为中的浓度为中的浓度为C C2 2，水相中的剩余药，水相中的剩余药，水相中的剩余药，水相中的剩余药量量量量MM M=C M=C1 1V V1 1C C2 2V V2 2则：则：则：则：P=CP=C2 2V V2 2MM 在测定条件下，大多数药物都有解离，在测定条件下，大多数药物都有解离，在测定条件下，大多数药物都有解离，在测定条件下，大多数药物都有解离，P P为表观分配为表观分配为表观分配为表观分配系数。系数。系数。系数。7 7处方前研究医学知识处方前研究医学知识（二）油水分配系数7处方前研究医学知识7（三）固有溶出速率：三）固有溶出速率：三）固有溶出速率：三）固有溶出速率：恒恒恒恒定定定定表表表表面面面面法法法法，1.3cm1.3cm片片片片，50rpm50rpm，500ml500ml，固固固固有有有有溶溶溶溶出出出出速速速速度度度度常数常数常数常数（intrinsic dissolution rate constants,Kintrinsic dissolution rate constants,Kintint）。NoyesNoyesWhitneyWhitney公式：公式：公式：公式：dc/dt=SD/Vh(Cdc/dt=SD/Vh(Cs s-C)-C)式中式中式中式中S S小片表面积，小片表面积，小片表面积，小片表面积，D D药物扩散系数，药物扩散系数，药物扩散系数，药物扩散系数，V V溶出介质体积，溶出介质体积，溶出介质体积，溶出介质体积，h h扩散层厚度，扩散层厚度，扩散层厚度，扩散层厚度，C Cs s饱和溶液浓度，饱和溶液浓度，饱和溶液浓度，饱和溶液浓度，C C时间时间时间时间t t时药物浓度。时药物浓度。时药物浓度。时药物浓度。如果如果如果如果C Cs sC C（C15%CsC1 mgcm1 mgcm-2-2minmin-1-1，其吸收不受溶出速度的限制。，其吸收不受溶出速度的限制。，其吸收不受溶出速度的限制。，其吸收不受溶出速度的限制。8 8处方前研究医学知识处方前研究医学知识（三）固有溶出速率：8处方前研究医学知识8二、药物的固态性质二、药物的固态性质二、药物的固态性质二、药物的固态性质（一）盐型：钠盐、钾盐、精氨酸盐、盐酸盐、硫酸（一）盐型：钠盐、钾盐、精氨酸盐、盐酸盐、硫酸（一）盐型：钠盐、钾盐、精氨酸盐、盐酸盐、硫酸（一）盐型：钠盐、钾盐、精氨酸盐、盐酸盐、硫酸盐、盐、盐、盐、甲磺酸盐、甲磺酸盐、富马酸等富马酸等富马酸等富马酸等结晶度、溶解度、渗透性、刺激性、熔点、多晶型结晶度、溶解度、渗透性、刺激性、熔点、多晶型结晶度、溶解度、渗透性、刺激性、熔点、多晶型结晶度、溶解度、渗透性、刺激性、熔点、多晶型Table.MW,log PTable.MW,log P and steady state flux and steady state flux values of ibuprofen ionic drug salts values of ibuprofen ionic drug salts Figure.A plot of bisulphate Figure.A plot of bisulphate(triangle),besylate(square)and(triangle),besylate(square)and clopidogrel(diamond)ionisation as clopidogrel(diamond)ionisation as a function of solution pHa function of solution pH9 9处方前研究医学知识处方前研究医学知识二、药物的固态性质Table.MW,log P and9（二）多晶型（二）多晶型（二）多晶型（二）多晶型（polymorphismpolymorphism）1 1、定义和意义、定义和意义、定义和意义、定义和意义:同一同一同一同一药物具有一种以上的药物具有一种以上的药物具有一种以上的药物具有一种以上的晶格排列和晶胞参数晶格排列和晶胞参数晶格排列和晶胞参数晶格排列和晶胞参数，称为多晶型现象。称为多晶型现象。称为多晶型现象。称为多晶型现象。晶型不同，密度、熔点、溶解度、稳定性和机械强度晶型不同，密度、熔点、溶解度、稳定性和机械强度晶型不同，密度、熔点、溶解度、稳定性和机械强度晶型不同，密度、熔点、溶解度、稳定性和机械强度等）不同。等）不同。等）不同。等）不同。引起体内吸收和生物利用度等药品质量差异。引起体内吸收和生物利用度等药品质量差异。药物：醋酸可的松，无味氯霉素、利托那伟等药物：醋酸可的松，无味氯霉素、利托那伟等如利托那韦胶囊如利托那韦胶囊混悬剂和软胶囊（冷藏）。混悬剂和软胶囊（冷藏）。1010处方前研究医学知识处方前研究医学知识（二）多晶型（polymorphism）如利托那韦胶囊混悬102、晶型的基本分类n n稳定型稳定型n n亚稳定型亚稳定型:高能态，熔点低，溶解度大，溶出速度大。高能态，熔点低，溶解度大，溶出速度大。n n不稳定型不稳定型:溶解度和溶出速率更大，但不稳定。溶解度和溶出速率更大，但不稳定。亚稳定型或不稳定型亚稳定型或不稳定型亚稳定型或不稳定型亚稳定型或不稳定型稳定型稳定型稳定型稳定型 不过转变时间不一，有的几分钟，有的需几年。不过转变时间不一，有的几分钟，有的需几年。不过转变时间不一，有的几分钟，有的需几年。不过转变时间不一，有的几分钟，有的需几年。n n假假晶晶型型或或溶溶剂剂化化物物：溶溶剂剂分分子子以以一一定定的的计计量量比比结结合合在在化合物的晶格中化合物的晶格中n n无定形：分子的无序排列无定形：分子的无序排列(堆积堆积)形成，结晶度为零形成，结晶度为零1111处方前研究医学知识处方前研究医学知识2、晶型的基本分类稳定型11处方前研究医学知识113、研究多晶型的方法(1)(1)溶出速度法：溶出速度法：溶出速度法：溶出速度法：(2)X(2)X射射射射线线线线衍衍衍衍射射射射法法法法：每每每每一一一一种种种种晶晶晶晶型型型型代代代代表表表表不不不不同同同同的的的的晶晶晶晶格格格格排排排排列列列列，因因因因而而而而X X射射射射线线线线谱不同。谱不同。谱不同。谱不同。(3)(3)红红红红外外外外分分分分析析析析法法法法：不不不不同同同同的的的的晶晶晶晶格格格格排排排排列列列列将将将将影影影影响响响响分分分分子子子子中中中中键键键键的的的的能能能能量量量量而而而而改改改改变变变变红外光谱。红外光谱。红外光谱。红外光谱。(4)(4)热台显微镜：当加热到相变点时，晶体出现双折射现象和热台显微镜：当加热到相变点时，晶体出现双折射现象和热台显微镜：当加热到相变点时，晶体出现双折射现象和热台显微镜：当加热到相变点时，晶体出现双折射现象和（或）外表变化。多晶型是化学药物的普遍现象；（或）外表变化。多晶型是化学药物的普遍现象；（或）外表变化。多晶型是化学药物的普遍现象；（或）外表变化。多晶型是化学药物的普遍现象；(5)(5)差示扫描量热法差示扫描量热法差示扫描量热法差示扫描量热法(DSC)(DSC)与差示热分析法与差示热分析法与差示热分析法与差示热分析法(DTA)(DTA)：1212处方前研究医学知识处方前研究医学知识3、研究多晶型的方法(1)溶出速度法：12处方前研究医学知识12（三）吸湿性（三）吸湿性（三）吸湿性（三）吸湿性 定定义义：药药药药物物物物从从从从周周周周围围围围环环环环境境境境空空空空气气气气中中中中吸吸吸吸收收收收水水水水份份份份的的的的性性性性质质质质称称称称为吸湿性（为吸湿性（为吸湿性（为吸湿性（hygroscopicityhygroscopicity）。）。）。）。吸吸吸吸湿湿湿湿程程程程度度度度：药药药药物物物物的的的的性性性性质质质质，环环环环境境境境相相相相对对对对湿湿湿湿度度度度（RHRH）的大小。的大小。的大小。的大小。药物药物药物药物 RH50RH50以下贮存。以下贮存。以下贮存。以下贮存。泡腾制剂泡腾制剂泡腾制剂泡腾制剂 RHRH低于低于低于低于4040制备和贮存。制备和贮存。制备和贮存。制备和贮存。测测测测定定定定方方方方法法法法：将将将将药药药药物物物物置置置置于于于于已已已已知知知知相相相相对对对对湿湿湿湿度度度度的的的的环环环环境境境境中中中中（贮贮贮贮于于于于具具具具有有有有饱饱饱饱和和和和盐盐盐盐溶溶溶溶液液液液的的的的干干干干燥燥燥燥器器器器中中中中）进进进进行行行行吸吸吸吸湿湿湿湿性性性性试试试试验，一定时间达到吸湿平衡后，测定吸水量（增重）。验，一定时间达到吸湿平衡后，测定吸水量（增重）。验，一定时间达到吸湿平衡后，测定吸水量（增重）。验，一定时间达到吸湿平衡后，测定吸水量（增重）。1313处方前研究医学知识处方前研究医学知识（三）吸湿性13处方前研究医学知识13(四四四四)粉体学性质粉体学性质粉体学性质粉体学性质1.1.粒度和粒度分布：显微镜法、筛析法和电感应法等。粒度和粒度分布：显微镜法、筛析法和电感应法等。粒度和粒度分布：显微镜法、筛析法和电感应法等。粒度和粒度分布：显微镜法、筛析法和电感应法等。2.2.粉体的形状：球形、针状、片状粉体的形状：球形、针状、片状粉体的形状：球形、针状、片状粉体的形状：球形、针状、片状3.3.粉体的密度和孔隙率粉体的密度和孔隙率粉体的密度和孔隙率粉体的密度和孔隙率 真密度真密度真密度真密度 t t、粒密度、粒密度、粒密度、粒密度 g g和松密度和松密度和松密度和松密度 b b 孔隙率：粉体层中孔隙所占有的比率孔隙率：粉体层中孔隙所占有的比率孔隙率：粉体层中孔隙所占有的比率孔隙率：粉体层中孔隙所占有的比率 。(V(Vb b-V-Vt t)/V)/Vb b=1-(V=1-(Vt t/V/Vb b)4.4.粉体的流动性粉体的流动性粉体的流动性粉体的流动性 休止角：休止角：休止角：休止角：tantan =H/r=H/r 流速：流速：流速：流速：压缩度压缩度压缩度压缩度 C=(C=(f f-0 0)/)/f f 100%100%0 0为粉体松密度；为粉体松密度；为粉体松密度；为粉体松密度；f f轻敲量筒法的最紧密度。轻敲量筒法的最紧密度。轻敲量筒法的最紧密度。轻敲量筒法的最紧密度。C20%,C20%,流动性好；流动性好；流动性好；流动性好；C C达到达到达到达到40405050，差，差，差，差 1414处方前研究医学知识处方前研究医学知识(四)粉体学性质14处方前研究医学知识14 三、稳定性研究三、稳定性研究三、稳定性研究三、稳定性研究 （一）药物的稳定性（一）药物的稳定性（一）药物的稳定性（一）药物的稳定性 1.1.影响因素影响因素影响因素影响因素 1 1）光）光）光）光 :4000lx:4000lx 以上光线下进行以上光线下进行以上光线下进行以上光线下进行 2 2）温度）温度）温度）温度:60:60 3 3）湿度）湿度）湿度）湿度:3090:3090RHRH 4 4）pHpH值值值值 5 5）氧化剂：）氧化剂：）氧化剂：）氧化剂：H2O2H2O2 2.2.加速试验加速试验加速试验加速试验 1 1）液液液液体体体体药药药药剂剂剂剂：用用用用化化化化学学学学动动动动力力力力学学学学方方方方法法法法进进进进行行行行加加加加速速速速试试试试验验验验，预预预预测有效期。测有效期。测有效期。测有效期。2 2）固固固固体体体体和和和和半半半半固固固固体体体体制制制制剂剂剂剂：4040和和和和7575RHRH条条条条件件件件下下下下，加加加加速六个月预测有效期。速六个月预测有效期。速六个月预测有效期。速六个月预测有效期。1515处方前研究医学知识处方前研究医学知识 三、稳定性研究15处方前研究医学知识15 （二）（二）（二）（二）辅料配伍的研究辅料配伍的研究1、固体制剂配伍研究、固体制剂配伍研究药物和辅料混合，密闭于小瓶。药物和辅料混合，密闭于小瓶。室温和室温和55，一定时间（如，一定时间（如2星期）。星期）。DSC：药物辅料混合物：药物辅料混合物 另外设药物和辅料单独试验组。另外设药物和辅料单独试验组。2、液体制剂配伍研究、液体制剂配伍研究 pH-反应速度图反应速度图 logK-pH作图，求最稳定作图，求最稳定pH值（值（pHm）。）。附加剂对稳定性影响附加剂对稳定性影响1616处方前研究医学知识处方前研究医学知识（二）辅料配伍的研究16处方前研究医学知识16四、生物药剂学研究四、生物药剂学研究1.1.吸收：吸收：CacoCaco单层细胞模型单层细胞模型2.2.药物的体内药代动力学研究药物的体内药代动力学研究 t tmaxmax，C Cmaxmax，AUCAUC，KaKa Vd Vd Ke Ke、MRT MRT1717处方前研究医学知识处方前研究医学知识四、生物药剂学研究17处方前研究医学知识17 第三节第三节第三节第三节 药物制剂的优化药物制剂的优化药物制剂的优化药物制剂的优化一、一、一、一、“质量源于设计质量源于设计质量源于设计质量源于设计”的制剂优化：的制剂优化：的制剂优化：的制剂优化：目的：获取保证产品质量的设计空间目的：获取保证产品质量的设计空间目的：获取保证产品质量的设计空间目的：获取保证产品质量的设计空间 明确明确明确明确制剂关键质量指标制剂关键质量指标制剂关键质量指标制剂关键质量指标(critical quality attributes,CQA):(critical quality attributes,CQA):如溶出速率，均匀度，如溶出速率，均匀度，如溶出速率，均匀度，如溶出速率，均匀度，AUCAUC，治愈率等，治愈率等，治愈率等，治愈率等 评价各处方和工艺因素对评价各处方和工艺因素对评价各处方和工艺因素对评价各处方和工艺因素对CQACQA的影响（实验设计法）的影响（实验设计法）的影响（实验设计法）的影响（实验设计法）关键原辅料指标关键原辅料指标关键原辅料指标关键原辅料指标(critical material attribute,CMA),(critical material attribute,CMA),关键工艺参数关键工艺参数关键工艺参数关键工艺参数(critical(critical processprocess parameter,CPP)parameter,CPP)获获获获取取取取可可可可保保保保证证证证CQACQA的的的的各各各各CMAsCMAs和和和和CPPsCPPs的的的的变变变变化化化化区区区区间间间间。这这这这些些些些由由由由多多多多个个个个关关关关键键键键指指指指标标标标和和和和参参参参数数数数的的的的可可可可变变变变化化化化区区区区间间间间组组组组成成成成的的的的多多多多维维维维空空空空间称为设计空间。间称为设计空间。间称为设计空间。间称为设计空间。1818处方前研究医学知识处方前研究医学知识 第三节 药物制剂的优化18处方前研究医学知识18 图图 设计空间示意图设计空间示意图知识空间知识空间知识空间知识空间 该空间中，该空间中，采用实验设采用实验设计法，获取计法，获取足够有关目足够有关目标产品的信标产品的信息息设计空间设计空间设计空间设计空间 该空间中，该空间中，设计原辅料设计原辅料用量和工艺用量和工艺参数，能制参数，能制造出符合质造出符合质量要求的产量要求的产品。品。控制空间控制空间控制空间控制空间 该空间该空间为通常的为通常的工作空间。工作空间。1919处方前研究医学知识处方前研究医学知识 图 设计空间示意图知识空间设计空间控制19二、实验设计方法（二、实验设计方法（二、实验设计方法（二、实验设计方法（designdesign of experiment)of experiment)析因设计析因设计析因设计析因设计(factorial design)(factorial design)或全因子试验设计或全因子试验设计或全因子试验设计或全因子试验设计 星点设计（星点设计（星点设计（星点设计（central composite design,CCD)central composite design,CCD)效应面分析法效应面分析法效应面分析法效应面分析法(reresponse surface method)(reresponse surface method)正交设计（正交设计（正交设计（正交设计（orthogonal design)orthogonal design)Tab.Three-Factor,Three-Level Factorial Design to Investigate the Effect of Tab.Three-Factor,Three-Level Factorial Design to Investigate the Effect of X1,X2 and X3 on the Respirable Fraction(%)from a Metered X1,X2 and X3 on the Respirable Fraction(%)from a Metered Dose InhalerDose Inhaler2020处方前研究医学知识处方前研究医学知识二、实验设计方法（design of experiment)20第四节 新药制剂的研究和申报n n药品注册管理办法（局令第28号）2121处方前研究医学知识处方前研究医学知识第四节 新药制剂的研究和申报药品注册管理办法（局令第2821 化学药品注册分类化学药品注册分类化学药品注册分类化学药品注册分类1 1、未在国内外上市销售的药品：、未在国内外上市销售的药品：、未在国内外上市销售的药品：、未在国内外上市销售的药品：（1 1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2 2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3 3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4 4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5 5）新的复方制剂；）新的复方制剂；）新的复方制剂；）新的复方制剂；（6 6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。2 2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。3 3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1 1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，或改变该制剂的剂型，或改变该制剂的剂型，或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；但不改变给药途径的制剂；但不改变给药途径的制剂；但不改变给药途径的制剂；（2 2）已在国外上市销售的复方制剂，和）已在国外上市销售的复方制剂，和）已在国外上市销售的复方制剂，和）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改或改变该制剂的剂型，但不改或改变该制剂的剂型，但不改或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；变给药途径的制剂；变给药途径的制剂；变给药途径的制剂；（3 3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4 4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症 。4 4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。变其药理作用的原料药及其制剂。变其药理作用的原料药及其制剂。变其药理作用的原料药及其制剂。5 5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。6 6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。、已有国家药品标准的原料药或者制剂。、已有国家药品标准的原料药或者制剂。、已有国家药品标准的原料药或者制剂。2222处方前研究医学知识处方前研究医学知识 22 药物申报中药剂学研究主要内容药物申报中药剂学研究主要内容 1、制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。2、质量研究工作的试验资料及文献资料。3、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。4、药品标准草案及起草说明，并提供标准品或者对照品。另外还须提供直接接触药品的包装材料和容器的选择依据。2323处方前研究医学知识处方前研究医学知识 药物申报中药剂学研究主要内容23处方前研究23