抗菌药物临床应用知识讲座课件

抗菌药物临床应用知识讲座抗菌药物临床应用知识讲座医务科医务科 牛世泰牛世泰抗菌药物应用存在的问题临床应用抗菌药物品种多临床应用抗菌药物品种多具有药品批文的抗菌药物35000种以上市场流通的抗菌药物产品5000种以上抗菌药物使用率和使用强度高，用量大抗菌药物使用率和使用强度高，用量大68.9%的住院病人使用抗菌药物，37.0%的病人联合使用抗菌药物，平均100个患者1天消耗80.1人份的抗菌药物，是世界卫生组织发布的全球平均值的一倍多抗菌药物应用存在的问题用药水平偏低，药物应用结构不合理用药水平偏低，药物应用结构不合理5年来监测结果显示，喹诺酮类、三代头孢菌素和二代头孢菌素一直占据我国抗菌药物使用总量的前三位我国I类清洁切口手术预防性使用抗菌药物的比例一直在97%以上，而在西方发达国家此比例低于30%抗菌药物应用存在的问题不同地区间存在较大差异不同地区间存在较大差异三甲综合医院抗菌药物使用品种数最大差距达6倍以上，I类清洁切口手术预防性抗菌药物使用率最大差10倍以上细菌耐药形势面临严峻挑战细菌耐药形势面临严峻挑战011 年世界卫生日(72011 年世界卫生日年世界卫生日(4月月 7 日日)主题主题耐药菌的产生与抗菌药物滥用耐药菌的产生与抗菌药物滥用 一个细菌在一个细菌在2424小时内能留下小时内能留下16,777,22016,777,220个子个子孙，在孙，在细菌繁殖过程中，染色体自发突变频率约细菌繁殖过程中，染色体自发突变频率约为为1010-5-51010-7-7，突变株可能携带耐药基因。，突变株可能携带耐药基因。在没有外在选择压力作用下，突变产生的耐在没有外在选择压力作用下，突变产生的耐药菌株与未突变菌株相比较，并不占优势，不易药菌株与未突变菌株相比较，并不占优势，不易定居和定植成功，多数最终自生自灭。定居和定植成功，多数最终自生自灭。耐药菌的产生与抗菌药物滥用耐药菌的产生与抗菌药物滥用 在突变产生耐药菌株的过程中，若滥用抗在突变产生耐药菌株的过程中，若滥用抗菌药物，尤其是广谱抗菌药物，则在抗菌药物菌药物，尤其是广谱抗菌药物，则在抗菌药物的选择压力下，与耐药菌株有生物拮抗作用的的选择压力下，与耐药菌株有生物拮抗作用的敏感菌株将被抑制，耐药菌株有可能趁机成为敏感菌株将被抑制，耐药菌株有可能趁机成为优势菌群，耐药性得以延伸，最终导致耐药菌优势菌群，耐药性得以延伸，最终导致耐药菌感染感染。这正是国家严格控制抗菌药物滥用的根本这正是国家严格控制抗菌药物滥用的根本原因。原因。我国监控制度及措施2004年抗菌药物指导原则2009年关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知2011年全国抗菌药物临床应用专项整治活动2011年医疗机构抗菌药物临床应用管理办法抗菌药物指导原则的主要内容规定了抗菌药物临床应用的基本原则治疗性应用的基本原则预防性应用的基本原则在特殊病理、生理状况患者中应用的基本原则抗菌药物指导原则的主要内容明确了抗菌药物临床应用的管理规定明确了医院抗菌药物临床应用的管理组织：药事管理委员会规定抗菌药物实行分级管理：非限制使用、限制使用、特殊使用要求抗菌药物应用以病原学监测为基础根据监测结果选择敏感抗菌药物抗菌药物指导原则的主要内容详细介绍了各类抗菌药物的适应证和注意事项包括青霉素类抗生素、头孢菌素类抗生素和碳青霉烯类等19类目前临床应用最为广泛且用量较大的抗菌药物的应用适应症及注意事项。抗菌药物指导原则的主要内容规定了各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗原则列举了急性细菌性上呼吸道感染、急性细菌性下呼吸道感染、尿路感染、急性感染性腹泻和败血症等32种常见感染性疾病的治疗原则和病原治疗方法。38号文以严格控制I类切口手术预防用药为重点进一步加强围手术期预防性应用的管理严格控制氟喹诺酮类药物临床应用严格执行抗菌药物分级管理制度加强临床微生物检测与细菌耐药监测工作建立抗菌药物临床应用预警机制医疗机构抗菌药物管理办法医疗机构抗菌药物管理办法明确医疗机构的主要负责人是医疗机构合理用药的第一责任人明晰医疗机构的药事与药物治疗学委员会对保障本机构抗菌药物合理使用所承担的责任和义务提高抗菌药物临床合理应用水平规范抗菌药物临床应用，有效遏制细菌耐药我院抗菌药物控制指标我院抗菌药物控制指标住院患者抗菌药物使用率不超过55%门诊患者抗菌药物处方比例不超过20%抗菌药物使用强度力争控制在40DDD以下I类切口手术患者预防使用抗菌药物比例不超过30%住院患者外科手术预防使用抗菌药物时间控制在术前30分钟至2小时，I类切口手术患者预防使用抗菌药物时间不超过24小时。抗菌药物评估相关指标抗菌药物评估相关指标DDD值：按照WHO推荐的药物应用日处方协定剂量计算：（defineddailydoses,DDD），同一通用名的药物,剂型不同DDD值也不同抗菌药物的DDD数该抗菌药物某一时段消耗量除以DDD值卫生部抗菌药物临床应用监测网药品字典卫生部抗菌药物临床应用监测网药品字典及及DDD值值 2011年年4月月ATCEnglish_name药品名称规格单位剂型单剂量剂量单位DDD值code单位DDD(WHO)J01CE01Benzylpeni青霉素钠注射剂1.6MU支注射剂1.600 MU克3.6gJ01CE01Benzylpenic青霉素钠注射剂4MU支注射剂4.000 MU克3.6gJ01CE01Benzylpenic青霉素钠注射剂0.8MU支注射剂0.800 MU克3.6gJ01CE02Phenoxymethylpenicillin青霉素片0.125g片片剂0.125 g克2.0gJ01CE02Phenoxymethy青霉素片0.25g片片剂0.250 g克2.0gJ01CF04Oxacillin苯唑西林钠注射剂0.5g支注射剂0.500 g克2.0gJ01CF04Oxacillin苯唑西林钠注射剂1.0g支注射剂1.000 g克2.0gJ01DC02Cafuroxime头孢呋辛钠注射剂1.5g支注射剂1.500 g克3.0gJ01DC02Cafuroxime头孢呋辛钠注射剂2.25g支注射剂2.250 g克3.0gJ01DC02Cafuroxime头孢呋辛酯片0.125g片片剂0.125 g克0.5gJ01DC02Cafuroxime头孢呋辛酯片0.25g片片剂0.250 g克0.5gJ01DC04Cefaclor头孢克洛胶囊0.25g粒胶囊0.250 g克1.0g例：如某医院所用头孢呋辛注射剂规格为：1.5克/支，查其DDD值为：3克，2011年3月份住院部共计消耗该药1000支2011年3月份出院患者数800人次，该月平均住院天数为11.8天，则该药3月份消耗量为：1.5克/支1000支=1500克，据此DDD数（DDDs）为：DDDs（头孢呋辛注射剂）=1500克/3克=500DDD，该院头孢呋辛注射剂2011年3月份的使用强度（AUD）为：AUD（头孢呋辛注射剂）=500DDD100/(800人11.8天)=5.30DDD/100人/天。全院抗菌药物累计消耗量（累计DDDs）所有抗菌药物DDD数（DDDs）的和。全院2011年3月份共计使用抗菌药物50种，90个规格，分别计算每一个规格的DDD数最后将90个DDDs累加得出该医院2011年3月份所有抗菌药物DDDs的和（累计DDDs）计算即为该院2011年3月份的抗菌药物使用强度抗菌药物治疗应用基本原则诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物根据症状、体征及血、尿常规等实验室检查结果尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物住院病人：用药前，先培养。危重患者：先经验治疗。按照抗菌药物特点及其体内过程特点选药抓住抗菌药物最突出的特点，结合PK/PD选药品种选择：根据病原菌种类及药敏结果选用抗菌药物遵循指南推荐用药原则参照细菌流行病学特点选择安全性好的抗菌药物选择安全性好的抗菌药物抗菌药物在治疗中可引起许多不良反应，严重时致残或致死，使病人承受极大的痛苦了解和掌握抗感染药物的特性，避免或减少不良反应的发生极为重要药物的不良反应包括毒性反应、变态反应、后遗反应和致畸作用，以及抗感染药物引起的二重感染等不良反应的发生与所用药物的剂量及时间均密切相关不良反应的程度可分为轻、中或重度遵循指南推荐用药原则各学科专家在大量的循证医学基础上，结合疾病特点制订出的治疗建议，旨在帮助临床医生制定更为合理的治疗策略及治疗方案根据致病菌流行病学及大型耐药监测网数据定期更新，保持指南推荐药物的合理性及有效性关注流行病学变迁趋势我国地域宽广，各地致病菌流行病学数据并不相同，同时细菌对抗菌药物的耐药性也不尽相同选择抗菌药物应综合考虑当前流行病学资料，选择耐药性低的抗菌药物经验性抗感染治疗时显得尤为重要给药剂量：重症感染（败血症、感染性心内膜炎等）和抗菌药物不易达到的部位的感染：高限单纯性下尿路感染：低限给药途径：轻症感染可接受口服给药者：口服给药重症感染、全身性感染：序贯疗法治疗全身性感染或脏器感染时应避免局部应用抗菌药物溶媒选择：溶媒pH值与药物稳定pH值溶解备用时间：使用前溶解，溶解后即用注意避光：紫外灯和臭氧发生器不予其他药品同瓶混合滴注，特别是与中药注射剂给药次数：兼顾药效学（PD)和药动学(PK)两种参数药效学和药动学相结合参数是判断抗菌药体内疗效的最重要指标与临床疗效有关的PK/PD参数依据PK/PD抗菌药物分类时间依赖性时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持与时间有关，但抗菌活性持续时间较长续时间较长对致病菌的杀菌作用对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度取决于峰浓度抗菌作用与抗菌作用与同细菌接触时间密切相关同细菌接触时间密切相关时间依赖且时间依赖且PAEPAE或或T T1/21/2较长较长氨基糖苷类、氟喹诺酮类氨基糖苷类、氟喹诺酮类、两性霉素两性霉素B B、甲硝唑甲硝唑多数多数-内酰胺类、内酰胺类、林可霉素类、林可霉素类、恶唑烷酮类、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶、氟胞嘧啶、大环内酯类大环内酯类磺胺磺胺/甲氧苄啶甲氧苄啶 链阳霉素、四环素、链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、碳青霉烯类、糖肽类、阿奇霉素、唑类抗真菌药阿奇霉素、唑类抗真菌药 主要参数主要参数AUCAUC0-240-24/MIC(AUIC)/MIC(AUIC)Cmax/MICCmax/MIC主要参数主要参数TMICTMIC和和t t1/21/2主要参数主要参数 TMIC,PAETMIC,PAE，t t1/21/2，AUC24/MICAUC24/MIC浓度依赖性浓度依赖性时间依赖型抗生素时间依赖型抗生素特点：当抗生素浓度已在MIC之上，其抗菌活性不再随浓度增高而加强。在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱合,杀菌范围主要依赖于接触时间超过MIC时间是与临床疗效相关的主要参数-LAbx（P、Cef、氨曲、碳烯类），克林和大环时间依赖型抗生素时间依赖型抗生素杀菌和弱杀菌和弱-中等程度持续效应中等程度持续效应 杀菌和强持续效应杀菌和强持续效应 PK/PD参数参数 TMIC AUCMIC 抗菌药物抗菌药物 -内内 酰胺类酰胺类 阿奇霉素等新一代大环内酯类阿奇霉素等新一代大环内酯类 红霉素等老一代大环内酯类红霉素等老一代大环内酯类 四环素类四环素类 伊曲康唑伊曲康唑 万古霉素万古霉素 氟康唑氟康唑 注：注：PK=药代动力学 PD=药效学 T=时间 MIC=最低抑菌浓度 AUC=血药浓度对时间曲线下总面积时间依赖性时间依赖性内酰胺类的内酰胺类的给药方案给药方案内酰胺类属于时间依赖性抗菌药，即取决于血药浓度达到并维持超过MIC的时间占两次给药时间间隔的百分比，要求其比值40所以应一日多次给药，使其有效时间尽可能延长浓度依赖性抗生素浓度依赖性抗生素特点：抗菌活性随药物浓度提升而加强。细菌与超过MIC的抗生素接触，短期内即显示杀菌作用，并维持一段时间。氨基糖苷类，氟喹诺酮类、制霉菌素、两性霉素B属于此型。体内外研究证明Cmax/MIC为10左右为最佳治疗参数对革兰阳性、阴性菌均具有PAE（0.757.5hr）。浓度依赖性抗生素特点浓度依赖性抗生素特点低浓度易诱导适应性耐药高浓度不易选择耐药高剂量少次数给药可避免耐药如氨基糖苷类应一日一次给药如氟罗沙星半衰期9-13h，只需每日一次注意抗生素后效应（注意抗生素后效应（PAE）是指细菌与抗生素短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应。PAE的机理可能因药物清除后，药物在细菌靶位仍长时间结合，细菌受到非致死性损伤、恢复再生长时间延迟所致。PAE的影响因素细菌的种类和接种量、抗菌药物种类和浓度、细菌与药物接触时间、联合用药等。抗生素后促白细胞效应（PLAE）PLAE是抗生素体内PAE时间较长的主要机制。细菌与抗菌药物短暂接触后，产生非致死性损伤，由于细菌形态改变，可增加吞噬细胞的识别、趋化和吞噬作用，从而产生抗菌药物与吞噬细胞协同杀菌效应，使细菌恢复再生长时间延长。组织分布浓度骨 克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙前列腺氟喹诺酮、红、SMZ、TMP、四胆汁大环内酯、林可、利福、哌酮、曲松；庆大等、氨苄、哌拉浆膜腔大多药物可入，除包裹积液或脓稠疗程疗程 因感染不同而异，一般宜用至体温正常、症状消退后7296h败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、结核病等需较长的疗程方能彻底治愈，并防止复发联合用药指征病原菌尚未查明的严重感染：包括免疫缺陷者严重感染单一药物不能控制：需氧菌+厌氧菌，2种或2以上种菌单一药物不能控制的重症感染：心内膜炎，败血症病原菌易产生耐药性：结核病、深部真菌病。联用：协同，减剂量，降毒性。应对耐药菌和应对耐药菌和/或增加疗效的联合或增加疗效的联合为了应对耐药菌和/或增加抗菌活性以获得协同或相加作用，最好的联合方案是联合不同作用机制的抗菌药物，即联合作用于不同靶位的抗菌药，即选择不同作用机理的抗菌药进行联合抗抗MRSA的联合用药的联合用药治疗MRSA引起的肺脓肿、细菌性脑膜炎、败血症、心内膜炎、骨、关节感染和颌面部等严重感染，在我国04年指导原则中，病原治疗的宜选药物多采用万古霉素磷霉素或万古霉素利福平抗铜绿假单胞菌的联合用药治疗铜绿假单胞菌所致严重感染可采用抗铜绿假单胞菌的-内酰胺类或喹诺酮类联合氨基糖苷类扩大抗菌谱的联合扩大抗菌谱的联合为了扩大抗菌谱，覆盖所有可能的病原菌，（包括其耐药菌）是治疗成功的关键，如社区获得性肺炎在04年的指导原则中的经验治疗多采用-内酰胺大环内酯，或氟喹诺酮大环内酯以覆盖典型病原和非典型病原抗菌药物预防应用基本原则内科及儿科预防用药预防一种或二种特定菌：可能有效。防止任何菌，则无效。短期预防可能有效，长期预防，则无效。通常不宜常规预防性应用抗菌药物的情况 普通感冒、麻疹、水痘昏迷、休克、中毒、心力衰竭、肿瘤手术预防用药手术预防用药目的：预防手术后切口感染，以及清洁-污染或污染手术后手术部位感染及术后可能发生的全身性感染原则：根据手术野有否污染或污染可能来决定是否预防用抗菌药物清洁手术清洁手术手术野无污染，通常不需预防用抗菌药物仅在下列情况时可考虑预防用药手术范围大、时间长、污染机会多；重要脏器手术：头颅、心脏、眼；异物植入：人工心瓣膜、心脏起博器、人工关节置换等高龄或免疫缺陷者等高危人群。药物的选择：药物的选择：预防术后切口感染：针对金黄色葡萄球菌选药预防手术部位感染或全身性感染：如结肠、直肠手术：G-杆菌、厌氧菌。清洁清洁-污染手术污染手术上、下呼吸道、上、下消化道、泌尿生殖道手术，或经以上器官的手术由于手术部位存在大量人体寄殖菌群，手术时可能污染手术野引致感染此类手术需预防用抗菌药物疗程：24h，必要时延长至48h污染手术污染手术由于胃肠道、尿路、胆道体液大量溢出或开放性创伤未经扩创等已造成手术野严重污染的手术。此类手术需预防用抗菌药物疗程可依据患者情况，酌量延长手术预防用药选药的原则结合手术部位常见病原菌、切口类别和病人有无易感因素，原则上应选择相对广谱，效果肯定，(杀菌剂而非抑菌剂)、安全及价格相对低廉的抗菌药物头孢菌素类抗菌药物为首选头孢2代对G+球菌和G-杆菌都具有强的杀菌活性，特别适用于清洁-污染手术的预防常见手术预防用抗菌药物表手术名称手术名称抗菌药物选择抗菌药物选择颅脑手术颅脑手术第一、二代头孢菌素；头孢曲松第一、二代头孢菌素；头孢曲松颈部外科（含甲状腺）手术颈部外科（含甲状腺）手术第一代头孢菌素第一代头孢菌素经口咽部粘膜切口的大手术经口咽部粘膜切口的大手术第一代头孢菌素，可加用甲硝唑第一代头孢菌素，可加用甲硝唑乳腺手术乳腺手术第一代头孢菌素第一代头孢菌素周围血管外科手术周围血管外科手术 第一、二代头孢菌素第一、二代头孢菌素腹外疝手术腹外疝手术第一代头孢菌素第一代头孢菌素胃十二指肠手术胃十二指肠手术第一、二代头孢菌素第一、二代头孢菌素阑尾手术阑尾手术第二代头孢菌素或头孢噻肟；可加用甲硝唑第二代头孢菌素或头孢噻肟；可加用甲硝唑结、直肠手术结、直肠手术第二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；可第二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；可加用甲硝唑加用甲硝唑肝胆系统手术肝胆系统手术第二代头孢菌素，有反复感染史者可选头孢第二代头孢菌素，有反复感染史者可选头孢曲松或头孢哌酮或头孢哌酮曲松或头孢哌酮或头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦常见手术预防用抗菌药物表常见手术预防用抗菌药物表 胸外科手术胸外科手术(食管、肺食管、肺)第一、二代头孢菌素，头孢曲第一、二代头孢菌素，头孢曲松松心脏大血管手术心脏大血管手术第一、二代头孢菌素第一、二代头孢菌素泌尿外科手术泌尿外科手术第一、二代头孢菌素，环丙沙第一、二代头孢菌素，环丙沙星星一般骨科手术一般骨科手术第一代头孢菌素第一代头孢菌素应用人工植入物的骨科手术应用人工植入物的骨科手术(骨折内固定术、脊柱融合骨折内固定术、脊柱融合术、关节置换术术、关节置换术)第一、二代头孢菌素，头孢曲第一、二代头孢菌素，头孢曲松松妇科手术妇科手术第一、二代头孢菌素或头孢曲第一、二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；涉及阴道时可松或头孢噻肟；涉及阴道时可加用甲硝唑加用甲硝唑剖宫产剖宫产第一代头孢菌素（结扎脐带后第一代头孢菌素（结扎脐带后给药）给药）手术预防用药的选择应注意氨基糖苷类有耳肾毒性，选择应特别注意一般不用喹诺酮类药物，仅可用于泌尿系手术大环内酯类药属抑菌剂,一般不作为预防用药手术预防用药的选择应注意类切口手术常用预防抗菌药物为头孢唑啉或头孢拉定。类切口手术常用预防抗菌药物单次使用剂量：头孢唑啉1-2g头孢拉定1-2g头孢呋辛1.5g头孢曲松1-2g甲硝唑0.5g。手术预防用药的选择应注意对-内酰胺类药物类过敏G+球菌（葡萄球菌、链球菌）克林霉素G-杆菌氨曲南万古霉素一般不做为预防用药：耐甲氧西林葡萄球菌发生率高的医疗机构，如进行人工材料植入手术（如人工心脏瓣膜置换、永久性心脏起搏器置入、人工关节置换等），也可选用万古霉素或去甲万古霉素预防感染手术预防用药给药方法首剂用药时机极为关键在术前30 min2h开始给药，保证在发生污染前血清及组织中药物已达到有效浓度(MIC90)在手术室给药而不是在病房给药静脉给药,2030min内滴完不宜放在大瓶液体内慢慢滴入,否则达不到有效浓度肌注、口服存在吸收上的个体差异，不能保证血和组织的药物浓度，不宜采用临床应用原则小结在大原则指导下，制定自身抗菌药物临床应用指南，落实实施明确处方范围和权限根据PK、PD制定方案，尽早按药敏试验选药，减少耐药菌产生联合用药应有明确指征，原则为增加疗效但不增加ADR密切观察治疗反应，根据需要及时调整治疗方案严格控制预防用药采用限用策略（停用一段时间，恢复敏感）加强监控（反馈致病菌耐药情况）加强教育（培训班、讲座、指南、政策法规学习）提倡序贯疗法在有效、安全基础上，考虑患者的经济承受力