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抗精神病抗精神病药药物的物的联联合合应应用用安徽中医安徽中医药药大学神大学神经经病学研究所病学研究所王共王共强强精品抗精神病药（Antipsychoticdrugs）n又称强安定药或神经阻滞剂（Neuroleptic）。是一组用于治疗精神分裂症及其它精神病性精神障碍的药物。n在通常的治疗剂量并不影响患者的智力和意识，却能有效地控制患者的精神运动兴奋、幻觉、妄想、敌对情绪、思维障碍和异常行为等精神症状。精品精品Meta分析分析结果果（SGA vs.FGA）StudySubjectsMain OutcomesLeucht(1999)21 studies 7245 subjects整体症状整体症状 奥氮平奥氮平,利培利培酮 氟氟哌啶醇醇.喹硫平硫平,舍舍吲哚=氟氟哌啶醇醇阴性症状阴性症状 奥氮平奥氮平,利培利培酮 氟氟哌啶醇醇.舍舍吲哚=氟氟哌啶醇醇.喹硫平硫平 FGA.喹硫平硫平=FGA.SGA 氟氟哌啶醇醇（12mg/d）；）；=氟氟哌啶醇醇（FGA阴性症状阴性症状 氨磺必利氨磺必利 倾向于向于 FGADavis(2003)124 studies18282 subjects整体症状整体症状 氨磺必利氨磺必利,氯氮平氮平,奥氮平奥氮平,利培利培酮 FGA；阿立；阿立哌唑,喹硫平硫平,舍舍吲哚,齐拉西拉西酮,佐替平佐替平=FGA；没有；没有证据表明氟据表明氟哌啶醇的醇的剂量量对结果有影响果有影响Leuchtetal.(1999)SchizophreniaResearch;35:5168,Geddes(2000)BMJ;321:13716,Leucht(2002)AmJPsychiatry;159:180190.Davis(2003)ArchGenPsychiatry;60:553-564Second-generationversusfirst-generationantipsychoticdrugsforschizophrenia:ameta-analysisLancet2009Volume373,issue9657,pages31-41精品第二代抗精神病第二代抗精神病药药物物总总体体疗效比效比较n氨磺必利：氨磺必利：等效于等效于奥氮平、利培奥氮平、利培酮、齐拉西拉西酮n阿立阿立哌唑：劣效于：劣效于奥氮平（奥氮平（2 2个）个）；等效于利培；等效于利培酮（2 2个）个）n氯氮平：氮平：优优效于效于佐替平；等效于奥氮平、佐替平；等效于奥氮平、喹硫平、利培硫平、利培酮、齐拉西拉西酮n奥氮平：奥氮平：优优效于效于阿立阿立哌唑，喹硫平，利培硫平，利培酮，齐拉西拉西酮；等效于；等效于氯氮平，氮平，氨磺必利氨磺必利n喹硫平：硫平：劣效于劣效于奥氮平、利培奥氮平、利培酮；等效于；等效于氯氮平、氮平、齐拉西拉西酮n利培利培酮：优优效于效于喹硫平、硫平、齐拉西拉西酮；劣效于奥氮平；等效于氨磺必利、阿；劣效于奥氮平；等效于氨磺必利、阿立立哌唑、氯氮平、舍氮平、舍吲哚n舍舍吲哚：等效于等效于利培利培酮n齐拉西拉西酮：劣效于劣效于奥氮平、利培奥氮平、利培酮；等效于氨磺必利、；等效于氨磺必利、氯氮平、氮平、喹硫平硫平n佐替平：佐替平：劣效于劣效于氯氮平氮平Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia:a meta-analysis Lancet 2009 Volume 373,issue 9657,pages 31-41精品副作用比副作用比较较n与氟与氟哌啶哌啶醇（甚至醇（甚至 7.5mg/d 7.5mg/d）相比，二代抗精神）相比，二代抗精神病病药物（物（SGASGA）很少）很少发生生EPSEPS副反副反应；与低效价一；与低效价一代抗精神病代抗精神病药物（物（FGA FGA）相比，）相比，仅有某些有某些SGASGA药物物被被证实很少很少导致致EPSEPS副反副反应（氯氮平、奥氮平、利培氮平、奥氮平、利培酮）；除阿立）；除阿立哌唑和和齐拉西拉西酮外，外，SGASGA药物物较氟氟哌啶醇更多引起体重增加，但并不比低效价醇更多引起体重增加，但并不比低效价FGAFGA药物多物多 ；SGASGA药物各自的物各自的镇静作用亦不同（静作用亦不同（氯氮平、氮平、喹硫平、硫平、佐替平佐替平强于氟于氟哌啶醇；阿立醇；阿立哌唑则弱于）。弱于）。Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia:a meta-analysis Lancet 2009 Volume 373,issue 9657,pages 31-41精品nSGAs在很多方面疗效、副作用、药理作用(如氨磺必利不是5-羟色胺受体阻断剂)、费用等存在差别，其实并不构成一个同质性类别；FGAs亦然。n因此“第一代”、“第二代”的不恰当分类令人困惑，应该被舍弃。Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia:a meta-analysis Lancet 2009 Volume 373,issue 9657,pages 31-41精品抗精神病药应用的原则n早期早期识别识别，缓缓慢加减慢加减剂剂量量n尽可能尽可能单单一用一用药药n考考虑虑年年龄龄因素与躯体疾病因素与躯体疾病n系系统统用用药药：足：足剂剂量、足量、足疗疗程程n个体化个体化精品n抗精神病抗精神病药药物物单单一使用比一使用比联联合用合用药药更有效更有效。该该文章指出，文章指出，“与与继续继续服用两种抗精神病服用两种抗精神病药药物相比，物相比，终终止其止其中一种中一种药药物后，达到停物后，达到停药药的可能性更大且更迅速的可能性更大且更迅速”，无疑，无疑为为国内治国内治疗疗提供了一个可靠的依据。提供了一个可靠的依据。nEffectivenessofswitchingfromantipsychoticpolypharmacytomonotherapy.AmJPsychiatry2011Jul;168(7):702-8PMID:21536693精品指南指南联联合用合用药药指征指征n明确写明抗精神病药以单一用药为原则，如果已达治疗剂量仍无效者，考虑换药，仍以单一治疗为主，这也是多数专家和同道的共同看法，是应该遵守的。精品指南指南联联合用合用药药指征指征n但对符合标准的难治性病例，或在难治性病例中，过去用药仅有部分疗效而不能满意，既不能完全解决问题而又当珍惜，则可考虑加用另一种药物联合治疗。精品一、一、2种抗精神病种抗精神病药联药联合合精品低效价与高效价低效价与高效价n低效价低效价抗精神病药是指治疗量100mg/d的抗精神病药（如氯丙嗪、氯氮平、硫必利、喹硫平等）n高效价高效价抗精神病药是指治疗量100mg/d的抗精神病药（如氟哌啶醇、奋乃静、利培酮齐拉西酮、阿立哌唑等）。精品2种抗精神病种抗精神病药联药联合原合原则则n一般主张低效价与高效价抗精神病药联合。n不主张高效价与高效价抗精神病药联合。n不主张低效价与低效价抗精神病药联合。精品精品精品联联合合应应用的用的药药理机制理机制n低效价药物阻断多巴胺D2受体较弱，故需要较高治疗剂量，通常肝损害和骨髓抑制较重，“三抗”（抗1、抗胆碱、抗H1受体）效应较强，故镇静和心血管不良反应较重。精品联联合合应应用的用的药药理机制理机制n高效价抗精神病药阻断D2受体较强，故锥体外系反应和高催乳素血症较重，“三抗”效应较弱，故镇静和心血管不良反应较轻，需要治疗剂量较低，故肝损害（利培酮例外）和骨髓抑制效应不明显。n故当低效价与高效价药物联合时，抗精神病疗效相加，不良反应分担，患者容易耐受。精品可以可以联联合的种合的种类类n可与氯丙嗪、氯氮平、奎硫平和氯普噻吨低效价抗精神病药合用的高效价抗精神病药有奋乃静、氟哌啶醇、五氟利多、氟奋乃静癸酸酯、利培酮、奥氮平、阿立哌唑、齐拉西酮等精品联联合注意事合注意事项项n氯丙嗪、氯氮平和利培酮都可能对肝功能有损害。n氯丙嗪、氯氮平和奥氮平致镇静、体重增加、高血脂的作用较强，合用时应加注意。精品联联合注意事合注意事项项n氯氮平或奎硫平与高效价药物可分别用到或接近用到治疗量上限。n氯丙嗪的情况不同，它在中、高剂量时锥体外系反应较明显，故与高效价药物只能分别用到中等剂量。精品2种种药药物常用的物常用的联联合合选择选择精品奋奋乃静乃静联联合合喹喹硫平硫平n一位男性患者服奋乃静12mg，每日2次，苯海索2mg，每日2次，幻听明显减少，但已出现不可耐受的锥体外系反应，奋乃静减至810mg，每日2次，直至锥体外系反应刚刚消失，同时加用奎硫平，渐增至150200mg/d，既消除幻听，又不引起锥体外系反应。精品氯氯氮平氮平联联合阿立合阿立哌唑哌唑n一位患者服氯氮平300mg/d，幻觉妄想缓解，但思睡，缺乏活力，不想出门，这时可将氯氮平递次减至250200mg/d，同时渐加阿立哌唑至510mg/d，以图既不引起阳性症状复燃，又能减轻思睡，增加活力。精品利培酮联合喹硫平n一位患者服利培酮4mg/d，引起闭经，可将利培酮渐减至23mg/d，奎硫平渐加至50100mg/d，闭经消失，症状未恶化。精品氯氮平联合奥氮平n对兴奋、攻击的精神分裂症患者来说，这种药物联合是强强联合，n但这2种药物的镇静、体重增加、高血脂和高血糖效应较重，短期联合问题不大，长期联合这些问题突出，故稳定1个月以后酌情减药，不宜长期使用。精品利培酮联合舒必利n舒必利是多巴胺D2/D3受体选择性阻断剂，治疗量较大，是因为它不易穿过血脑屏障，而它并没有低效价药物的“三抗”效应，故还是高效价药物的特征多，归为高效价药物处理。n利培酮和舒必利均无镇静性，均改善阴性症状和认知障碍，对有阴性症状和认知障碍的年轻患者，可选用这种药物联合。n但这2种药物导致高催乳素血症均最重，很容易引起女性闭经，故年轻女性应避免这种联合。精品阿立哌唑联合利培酮n利培酮引起高催乳素血症很重，而阿立哌唑不引起高催乳素血症，甚至降低催乳素。n二者联合既可强化改善阴性症状，又可降低高催乳素血症风险。精品氯氯氮平氮平联联合奎硫平合奎硫平n当患者服氯氮平疗效好，但流涎或镇静不良反应较大时，可部分换成奎硫平，以奎硫平75mg换氯氮平50mg，这样虽有担心复燃的顾虑，但肯定能减轻流涎或镇静的不良反应。精品阿立阿立哌唑联哌唑联合氟合氟奋奋乃静癸酸乃静癸酸酯酯n尽管单用阿立哌唑的静坐不能效应不像宣传的那样轻，但在用氟奋乃静癸酸酯这种多巴胺D2受体阻断剂的背景下，阿立哌唑发挥D2受体部分激动剂效应，可能减轻氟奋乃静癸酸酯的锥体外系反应，故可以联用。n以氟奋乃静癸酸酯抗阳性症状，以阿立哌唑抗阴性症状和认知症状。同理，阿立哌唑联合其他高效抗精神病药也无多大顾虑。精品不主不主张联张联合的种合的种类类n奋乃静、氟哌啶醇、三氟啦嗪和五氟利多相互之间联合，以及各自与氟奋乃静癸酸酯、利培酮等联合。精品高效价与高效价抗精神病高效价与高效价抗精神病药药不主不主张联张联合合n高效价药物阻断多巴胺D2受体强，2种高效价药物联合疗效相加，锥体外系反应和高催乳素血症也相加，当2种药物都用到足量时，患者不能耐受。精品低效价与低效价抗精神病低效价与低效价抗精神病药药不主不主张联张联合合n为什么不赞成联合：低效价药物的“三抗”效应强，故镇静和心血管效应强，治疗量高，故肝损害和骨髓抑制重，当低效价与低效价药物联合时，疗效相加，不良反应也相加，患者不能耐受。n如氯丙嗪、氯氮平、氯普噻吨和奎硫平等相互之间的联合。精品不不赞赞成不是杜成不是杜绝绝使用使用n如果氯丙嗪、氯普噻吨或奎硫平能部分代替氯氮平，降低氯氮平用量，不致复燃，又能减轻不良反应，那是赞成联用的，2种药物各不要超过治疗量的半量。n所谓不赞成，是指不要将这2种低效价药物都用到或接近用到治疗量上限，以免不良反应不能承受。精品n3种抗精神病种抗精神病药联药联合合精品何何时时3种种药药物物联联合合n当2种抗精神病药联合时，第2种药物加上去无明显改善，再换用另一种抗精神病药联合。如果部分有效，又不能增量，或已出现不良反应不得不减量，这时可联合第3种抗精神病药，以期进一步改善。精品3种种药药物物联联合的合的顾虑顾虑n当联合第3种抗精神病药时，医生心里会有些压力，一是离单一用药原则过远，恐同行议论其用药过杂，二是3种药物联合担心引起严重不良反应，如恶性综合征。但当患者确实难治时，这也是一种不得已的用法。精品2种高效价种高效价药药物加物加1种低效价种低效价药药物物n主要是担心锥体外系反应加重，阿立哌唑或奥氮平加1种高效价药物加1种低效价药物，可能是良好选择；因为阿立哌唑或奥氮平虽系高效价药物，但锥体外系反应都较轻。精品2种低效价种低效价药药物加物加1种高效价种高效价药药物物n2种低效价药物联合要考虑“三抗”、肝功能损害和骨髓抑制不良反应的相加，这时镇静效应已放在次要地位。n难治性患者多有冲动和攻击，镇静对之有益。镇静导致思睡，急性期睡眠稍多不必处理。每天睡眠超过14h，才应减药；每天睡眠12h，可以等一等；每天睡眠10h，就是理想状态。待到恢复期才考虑将每天睡眠调整到810h。精品n当3种药物联用时，已是难治性，多数已用氯氮平，奎硫平联合氯氮平虽比氯丙嗪联合氯氮平安全，但对难治性患者治疗力度往往有限，3/10患者反而会因此而加重激越和冲动症状。精品n氯氮平加奥氮平加氟奋乃静癸酸酯对幻觉妄想和冲动攻击是强强联合。n有证据表明，所有抗精神病药的效果以氯氮平最好，奥氮平次之，其他抗精神病药效果不分伯仲。而氟奋乃静癸酸酯作为长效药物，可对付快代谢者。精品关于氯氮平n一旦氯氮平，永远氯氮平（难换药）。n氯氮平可以打江山，但是不适合保江山。n副作用大，病人对药物依从性差。n建议短期、小剂量使用。精品阴性症状患者n阴性症状患者一般用不到3种药物联合。n阴性症状为主的难治性患者，抗精神病药联合不会超过2种，多选非镇静性抗精神病药，如阿立哌唑联合利培酮，无效，改阿立哌唑联合舒必利，无效，则考虑用有去甲肾上腺素能的抗抑郁药强化，不会使用第3种抗精神病药联合。精品关注联合用药不良反应n当前我国使用抗精神病药以单一用药为主，联合用药方式发生不良反应的风险更高，应当掌握联合用药的适应证；联合用药方式受到多种因素的影响。n联合用药组震颤、静坐不能、嗜睡、便秘、流涎、口干、体位性低血压、体质量改变、肝功能变化等不良反应的发生比例显著高于单一用药组。我国十省市抗精神病我国十省市抗精神病药联药联合用合用药药情况情况调查调查及其影响因素分析及其影响因素分析中中华华精神科精神科杂杂志志2012年年45卷卷04期期207-212页页精品精品参考文献nLeuchtetal.(1999)SchizophreniaResearch;35:5168,Geddes(2000)BMJ;321:13716,nLeucht(2002)AmJPsychiatry;159:180190.Davis(2003)ArchGenPsychiatry;60:553-564nSecond-generationversusfirst-generationantipsychoticdrugsforschizophrenia:ameta-analysisLancet2009Volume373,issue9657,pages31-41nEffectivenessofswitchingfromantipsychoticpolypharmacytomonotherapy.AmJPsychiatry2011Jul;168(7):702-8PMID:21536693n喻东喻东山山.抗精神病抗精神病药药的的联联合合应应用用临临床精神医学床精神医学杂杂志志,2011,21(4):287-288.n我国十省市抗精神病我国十省市抗精神病药联药联合用合用药药情况情况调查调查及其影响因素分析及其影响因素分析中中华华精神精神科科杂杂志志2012年年45卷卷04期期207-212精品精品
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