[医学]药物的变质反应和生物转化课件

Medicinal chemistry is a chemistry-based discipline,also involving aspects of biological,medical and pharmaceutical sciences.It is concerned with the invention,discovery,design,identification and preparation of biologically active compounds,the study of their metabolism,the interpretation of their mode of action at the molecular level and the construction of structure-activity relationships.Medicinal chemistry is a chemi1MerckJohnson&JohnsonPfizerBristol Myers SquibbPharmaciaAbbott LaboratoriesWyethEli LillySchering-PloughNovartisBayerRocheGlaxoSmithKline国外制药巨头国外制药巨头Merck国外制药巨头2医学药物的变质反应和生物转化课件3医学药物的变质反应和生物转化课件4医学药物的变质反应和生物转化课件5未来药物研究的方向：未来药物研究的方向：1.心脑血管药物心脑血管药物2.抗恶性肿瘤药物抗恶性肿瘤药物3.治疗老年痴呆药物治疗老年痴呆药物未来药物研究的方向：1.心脑血管药物2.抗恶性肿瘤药物3.治6致谢7药药 物物 化化 学学Medicinal Chemistry第一章第一章 药物的变质反应和药物的变质反应和生物转化生物转化杨玉巧杨玉巧药 物 化 学Medicinal Chemistry8变质反应变质反应直接影响药物的疗效直接影响药物的疗效生物转化反应生物转化反应影响着药物在体内影响着药物在体内的作用方式的作用方式变质反应直接影响药物的疗效9第一节第一节 药物的变质反应药物的变质反应一、一、水解反应水解反应二、二、氧化反应氧化反应三、异构化反应三、异构化反应四、聚合反应四、聚合反应五、脱羧反应五、脱羧反应第一节 药物的变质反应一、水解反应10一、水解反应一、水解反应1.1.盐类：盐类：复分解反应复分解反应2.2.酯类：酯类：酰氧键的断裂酰氧键的断裂3.3.酰胺类酰胺类 羧酸、氨、胺羧酸、氨、胺4.4.苷类苷类 苷元、糖苷元、糖 一、水解反应1.盐类：复分解反应11影响因素影响因素内部化学结构内部化学结构1.1.电子效应电子效应：酯类水解与羰基电子云密酯类水解与羰基电子云密度的关系度的关系2.2.离去酸酸性：酸性越强，越易水解离去酸酸性：酸性越强，越易水解3.3.邻助作用加速水解邻助作用加速水解 在酰基的邻近位置有亲核基团，发生分子在酰基的邻近位置有亲核基团，发生分子内催化，加速水解内催化，加速水解4.4.空间位阻的掩蔽作用空间位阻的掩蔽作用减慢水解速度减慢水解速度影响因素内部化学结构1.电子效应：酯类水解与羰基电子云密12外部因素外部因素1.水分的影响：水分的影响：必要条件必要条件 防潮防水防潮防水2.溶液酸碱性：溶液酸碱性：例如：酯类例如：酯类 稳定稳定pH3.温度的影响：温度的影响：温度升高，加速水解温度升高，加速水解4.重金属离子：重金属离子：催化水解催化水解外部因素1.水分的影响：必要条件 防潮防13二、自动氧化反应二、自动氧化反应药物在贮存过程中遇空气中的氧自发引起药物在贮存过程中遇空气中的氧自发引起的的游离基链式反应游离基链式反应。分类如下：。分类如下：1.碳碳不饱和键碳碳不饱和键 双键双键环氧化物环氧化物 2.酚羟基酚羟基 氧化产物多为氧化产物多为醌型化合物醌型化合物苯环引入吸电子基团，羟基氧原子电子云密度苯环引入吸电子基团，羟基氧原子电子云密度减小，减慢反应速度。减小，减慢反应速度。3.巯基巯基 还原性强，氧化产物多为二硫化物还原性强，氧化产物多为二硫化物二、自动氧化反应药物在贮存过程中遇空气中的氧自发引起的游离基14外界因素对药物自动氧化的影响外界因素对药物自动氧化的影响1)氧的影响氧的影响:加速自动氧化加速自动氧化2)光的影响光的影响:增加养的活性增加养的活性,加速自动氧化加速自动氧化3)金属离子的影响金属离子的影响:起到了催化剂的作用起到了催化剂的作用4)温度的影响温度的影响:与水解反应相同与水解反应相同,加快反应加快反应速率速率5)溶液酸碱性的影响溶液酸碱性的影响:可对药物自动氧化可对药物自动氧化产生影响产生影响,但无规律可循：有的加快，有但无规律可循：有的加快，有的减慢。的减慢。外界因素对药物自动氧化的影响1)氧的影响:加速自动氧化15三、药物的其他变质反应三、药物的其他变质反应(一一)药物的异构化反应药物的异构化反应光学异构光学异构几何异构几何异构作用：作用：均可使药物的活性降低或消失均可使药物的活性降低或消失(二二)药物的聚合反应药物的聚合反应定义：定义：是指某些药物会发生自身缩合反应，生是指某些药物会发生自身缩合反应，生成长连大分子的化合物。成长连大分子的化合物。(沉淀沉淀)(三三)药物的脱羧反应药物的脱羧反应作用：作用：会使药物的活性降低或消失会使药物的活性降低或消失(如如:VC)三、药物的其他变质反应(一)药物的异构化反应16四、四、CO2对药物质量的影响对药物质量的影响(一一)CO2可以改变药物的酸碱度可以改变药物的酸碱度(二二)CO2促使药物分解变质促使药物分解变质例如：例如：硫代硫酸钠硫代硫酸钠(NaS2O3)注射液吸收注射液吸收CO2后会分解，而析后会分解，而析出硫的沉淀。出硫的沉淀。(三三)CO2可导致药物产生沉淀可导致药物产生沉淀1)CO2溶于水会使溶于水会使pH值降低，会使酸性弱于值降低，会使酸性弱于CO2的强碱弱酸的强碱弱酸盐的酸根离子析出，而发生沉淀。盐的酸根离子析出，而发生沉淀。(例如例如:苯妥英钠苯妥英钠)2)CO2溶于水后会使溶液中产生溶于水后会使溶液中产生CO3会使溶液中易于会使溶液中易于CO3生成沉淀的离子发生反应生成沉淀的离子发生反应,从而使药物变质。从而使药物变质。(如如:葡萄糖酸钙葡萄糖酸钙)(四四)CO2还可以引起固体药物发生变质反应还可以引起固体药物发生变质反应例如：例如：ZnO(生成碱式碳酸锌生成碱式碳酸锌)、CuO(生成碱式碳酸铜生成碱式碳酸铜)四、CO2对药物质量的影响(一)CO2可以改变药物的酸碱度17第二节第二节 药物的生物转化药物的生物转化一、生物转化与药物活性一、生物转化与药物活性二、生物转化反应的类型二、生物转化反应的类型(一一)氧化反应氧化反应(二二)还原反应还原反应(三三)水解反应水解反应(四四)结合反应结合反应第二节 药物的生物转化一、生物转化与药物活性18归纳起来有以下几种关系：归纳起来有以下几种关系：1)由活性药物转化为无活性代谢物由活性药物转化为无活性代谢物2)由无活性药物转化为活性代谢物由无活性药物转化为活性代谢物3)由活性药物转化为仍有活性代谢物由活性药物转化为仍有活性代谢物4)由无毒或毒性小的药物转化为毒性性代谢物由无毒或毒性小的药物转化为毒性性代谢物5)经生物转化改变药物的药理作用等经生物转化改变药物的药理作用等一、生物转化与药物活性一、生物转化与药物活性归纳起来有以下几种关系：一、生物转化与药物活性191)由活性药物转化为无活性代谢物由活性药物转化为无活性代谢物这是机体对药物灭活的这是机体对药物灭活的主要方式主要方式，也是机体，也是机体的的自我保护措施自我保护措施。其。其目的目的是：保护机体不被是：保护机体不被外来异物的损害。外来异物的损害。例如：例如：苯巴比妥苯巴比妥对羟基苯巴比妥对羟基苯巴比妥活性活性消失消失1)由活性药物转化为无活性代谢物这是机体对药物灭活的主要方式202)由无活性药物转化为活性代谢物由无活性药物转化为活性代谢物此类药物是按此类药物是按前药原理前药原理(前体药物原理前体药物原理)设计而成设计而成的。的。此种转化称为：此种转化称为：代谢活化代谢活化。例如例如:氯胍氯胍环氯胍环氯胍抗疟作用抗疟作用:无无 有有有活性有活性的药物的药物H+的催化下重排的催化下重排2)由无活性药物转化为活性代谢物此类药物是按前药原理(前体药21发生此类代谢的药物发生此类代谢的药物相对较少。相对较少。比较有代表性的一个药物是：比较有代表性的一个药物是：非甾体抗炎非甾体抗炎药药保泰松。保泰松。此类代谢是：此类代谢是：无害代谢。无害代谢。3)由活性药物转化为仍有活性代谢物由活性药物转化为仍有活性代谢物保泰松保泰松羟基羟基保泰松保泰松HO药理活性降低药理活性降低毒副作用也降低毒副作用也降低发生此类代谢的药物相对较少。3)由活性药物转化为仍有活性22发生此类代谢的药物发生此类代谢的药物相对较多相对较多此类代谢是：此类代谢是：有害代谢有害代谢例如：例如：利尿药：利尿药：呋塞米呋塞米在体内氧化后，在原有结构在体内氧化后，在原有结构的呋喃环上形成环氧化合物，此环氧化合物的呋喃环上形成环氧化合物，此环氧化合物可与肝脏蛋白质结合，导致肝坏死。可与肝脏蛋白质结合，导致肝坏死。4)由无毒或毒性小的药物转化为毒性由无毒或毒性小的药物转化为毒性性代谢物性代谢物呋塞米呋塞米肝脏内代谢肝脏内代谢发生此类代谢的药物相对较多4)由无毒或毒性小的药物转化为23例如：例如：解热镇痛药：解热镇痛药：对乙酰胺基酚对乙酰胺基酚可经肝脏氧化成可经肝脏氧化成N-羟基衍生物羟基衍生物，然后进一步氧化为，然后进一步氧化为乙酰亚胺乙酰亚胺醌，醌，乙酰亚胺醌可与体内含巯基的化合物乙酰亚胺醌可与体内含巯基的化合物(谷谷胱甘肽、肝蛋白等胱甘肽、肝蛋白等)形成复合物，而导致肝坏形成复合物，而导致肝坏死、肾小管坏死等。死、肾小管坏死等。4)由无毒或毒性小的药物转化为毒性由无毒或毒性小的药物转化为毒性性代谢物性代谢物乙酰亚胺醌乙酰亚胺醌肝脏氧化肝脏氧化对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚H例如：4)由无毒或毒性小的药物转化为毒性性代谢物乙酰亚胺醌肝245)经生物转化改变药物的药理作用经生物转化改变药物的药理作用特点：特点：改变药物的药理活性。改变药物的药理活性。发生此类代谢的药物发生此类代谢的药物极少数。极少数。比较有代表性的一个药物是：比较有代表性的一个药物是：抗抑郁药抗抑郁药异异烟肼异丙肼。烟肼异丙肼。此类代谢是：此类代谢是：有害代谢有害代谢。5)经生物转化改变药物的药理作用特点：改变药物的药理活性。例255)经生物转化改变药物的药理作用经生物转化改变药物的药理作用异烟肼异丙肼异烟肼异丙肼在体内代谢后，脱去异在体内代谢后，脱去异丙基，成为丙基，成为异烟肼。异烟肼。药理作用：由药理作用：由抗抑郁药抗抑郁药 VS 抗结核抗结核异烟肼异烟肼异烟肼异丙肼异烟肼异丙肼VS5)经生物转化改变药物的药理作用异烟肼异丙肼在体内代谢后，脱26本节主要内容：本节主要内容：一、生物转化与药物活性一、生物转化与药物活性二、生物转化反应的类型二、生物转化反应的类型(一一)氧化反应氧化反应(二二)还原反应还原反应(三三)水解反应水解反应(四四)结合反应结合反应本节主要内容：一、生物转化与药物活性27生物转化反应生物转化反应特点特点：生物转化的生物转化的过程复杂过程复杂、种类繁多种类繁多。实质实质：在药物的分子中在药物的分子中引入极性基团引入极性基团，或，或使药物原有的隐蔽的极性基团暴露，从而使药物原有的隐蔽的极性基团暴露，从而使药物的使药物的极性增强极性增强，水溶性增加水溶性增加，以，以易于易于排泄排泄。目的目的：使药物的使药物的活性丧失活性丧失，最终排出体外。，最终排出体外。类型类型：氧化、还原、水解、与内源性物质氧化、还原、水解、与内源性物质相结合等。相结合等。生物转化反应特点：生物转化的过程复杂、种类繁多。28氧化反应在药物生物转化和药物代氧化反应在药物生物转化和药物代谢过程中占有很大的比例，是药物谢过程中占有很大的比例，是药物生物转化的生物转化的主要途径主要途径。多数药物经。多数药物经过氧化后均会过氧化后均会代谢失活代谢失活；部分药物；部分药物经过氧化后会代谢会使潜在的药理经过氧化后会代谢会使潜在的药理活性显现活性显现出来，从而发挥治疗作用；出来，从而发挥治疗作用；但是也有很多药物经过氧化代谢以但是也有很多药物经过氧化代谢以后会后会生成毒性代谢物。生成毒性代谢物。(一一)氧氧 化化 反反 应应氧化反应在药物生物转化和药物代谢过程中占有很大的比例，是药物29氧化反应的类型：氧化反应的类型：1、芳环的氧化、芳环的氧化2、烯烃的氧化、烯烃的氧化3、脂肪烃和脂肪环烃的氧化、脂肪烃和脂肪环烃的氧化4、碳、碳-杂原子的氧化反应杂原子的氧化反应5、胺类的氧化、胺类的氧化6、醇、醛的氧化、醇、醛的氧化(一一)氧氧 化化 反反 应应氧化反应的类型：(一)氧 化 反 应30含有芳环的药物在体内药物氧化代含有芳环的药物在体内药物氧化代谢酶的作用下，可以形成谢酶的作用下，可以形成环氧化合环氧化合物物(不稳定不稳定)，又可进一步反应生成，又可进一步反应生成酚酚和和水合反式二醇水合反式二醇，与体内的生物，与体内的生物大分子相结合，生成加成物大分子相结合，生成加成物(毒性产毒性产物物)。在一定条件下可产生肝癌和肝。在一定条件下可产生肝癌和肝坏死。坏死。1、芳环的氧化、芳环的氧化含有芳环的药物在体内药物氧化代谢酶的作用下，可以形成环氧化合31反应过程如下：反应过程如下：1、芳环的氧化、芳环的氧化重排重排酶酶反应过程如下：1、芳环的氧化重排酶32氧化反应的类型：氧化反应的类型：1、芳环的氧化、芳环的氧化2、烯烃的氧化、烯烃的氧化3、脂肪烃和脂肪环烃的氧化、脂肪烃和脂肪环烃的氧化4、碳、碳-杂原子的氧化反应杂原子的氧化反应5、胺类的氧化、胺类的氧化6、醇、醛的氧化、醇、醛的氧化(一一)氧氧 化化 反反 应应氧化反应的类型：(一)氧 化 反 应33烯烃的氧化主要是在双键的位置氧化，烯烃的氧化主要是在双键的位置氧化，生成环氧化合物。也可与水合生成二醇，生成环氧化合物。也可与水合生成二醇，此类药物生成的二醇也可与谷胱甘肽的此类药物生成的二醇也可与谷胱甘肽的生物大分子相结合。生物大分子相结合。反应过程与芳烃类似，例如：反应过程与芳烃类似，例如：2、烯烃的氧化、烯烃的氧化卡马西平卡马西平卡马西平环氧化合物卡马西平环氧化合物己烯雌酚己烯雌酚己烯雌酚环氧化合物己烯雌酚环氧化合物烯烃的氧化主要是在双键的位置氧化，生成环氧化合物。也可与水合34氧化反应的类型：氧化反应的类型：1、芳环的氧化、芳环的氧化2、烯烃的氧化、烯烃的氧化3、脂肪烃和脂肪环烃的氧化、脂肪烃和脂肪环烃的氧化4、碳、碳-杂原子的氧化反应杂原子的氧化反应5、胺类的氧化、胺类的氧化6、醇、醛的氧化、醇、醛的氧化(一一)氧氧 化化 反反 应应氧化反应的类型：(一)氧 化 反 应353、脂肪烃和脂肪环烃的氧化、脂肪烃和脂肪环烃的氧化脂肪烃：氧化反应多发生在烷烃空间脂肪烃：氧化反应多发生在烷烃空间位阻较小的烷烃末端。位阻较小的烷烃末端。脂肪环烃：氧化反应多发生在处于活脂肪环烃：氧化反应多发生在处于活化状态的甲基或亚甲基上。化状态的甲基或亚甲基上。最终氧化产物：羧酸或酮。最终氧化产物：羧酸或酮。3、脂肪烃和脂肪环烃的氧化脂肪烃：氧化反应多发生在烷烃空间位36脂肪烃的氧化过程脂肪烃的氧化过程甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲脂肪烃的氧化过程甲苯磺丁脲37去烷基化反应：是指在生物氧化过程中，去烷基化反应：是指在生物氧化过程中，脱去氧、氮、硫等杂原子上的烷基反应，脱去氧、氮、硫等杂原子上的烷基反应，称为去烷基化反应。称为去烷基化反应。碳碳-杂原子的氧化反应的类型：杂原子的氧化反应的类型：碳碳-氮氮 氧化反应氧化反应碳碳-氧氧 氧化反应氧化反应碳碳-硫硫 氧化反应氧化反应4、碳、碳-杂原子的氧化反应杂原子的氧化反应去烷基化反应：是指在生物氧化过程中，脱去氧、氮、硫等杂原子上38反应的通式为反应的通式为:(胺类胺类和和羰基化合物羰基化合物)例如：例如：碳碳-氮氮 氧化反应氧化反应哌替啶哌替啶去甲哌替啶去甲哌替啶镇痛作用降低一半镇痛作用降低一半惊厥作用增大惊厥作用增大2倍倍反应的通式为:(胺类和羰基化合物)碳-氮 氧化反应哌替啶去甲39碳碳-氧氧 氧化反应氧化反应反应的通式为：反应的通式为：(醇醇和和羰基化合物羰基化合物)例如：非那西丁在体内代谢例如：非那西丁在体内代谢(去烷基化去烷基化)后，后，生成有活性的对乙酰氨基酚，从而发挥疗生成有活性的对乙酰氨基酚，从而发挥疗效。效。非那西丁非那西丁去烷基化去烷基化对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚H碳-氧 氧化反应反应的通式为：(醇和羰基化合物)非那西丁去烷40氧化过程比较复杂，没有固定的反应通氧化过程比较复杂，没有固定的反应通式。式。氧化产物也比较多，不同的氧化过程有氧化产物也比较多，不同的氧化过程有不同的氧化产物。不同的氧化产物。氧化过程主要的有三种：氧化过程主要的有三种：S-去烷基去烷基脱硫脱硫S-氧化氧化(代谢物为：亚砜类化合物代谢物为：亚砜类化合物)碳碳-硫硫 氧化反应氧化反应氧化过程比较复杂，没有固定的反应通式。？碳-硫 氧化反应41胺类药物包括：脂肪族胺类药物和芳香族胺类药物。胺类药物包括：脂肪族胺类药物和芳香族胺类药物。根据根据N原子与碳形成的化合键的多少又可将胺类药物原子与碳形成的化合键的多少又可将胺类药物分为：伯胺类药物、仲胺类药物、叔胺类药物和季胺分为：伯胺类药物、仲胺类药物、叔胺类药物和季胺类药物。类药物。其中，伯胺类药物、仲胺类药物的氧化反应与碳其中，伯胺类药物、仲胺类药物的氧化反应与碳-杂杂原子的氧化反应中的碳原子的氧化反应中的碳-氮的氧化反应相同，生成氨氮的氧化反应相同，生成氨基和羰基化合物。基和羰基化合物。而季胺类药物一般在体内不发生氧化反应。而季胺类药物一般在体内不发生氧化反应。叔胺类药物的氧化主要发生在叔胺类药物的氧化主要发生在N原子上，形成原子上，形成N-氧化氧化物。物。5、胺类的氧化、胺类的氧化胺类药物包括：脂肪族胺类药物和芳香族胺类药物。5、胺类的氧化42反应的机理是：在体内氧和酶的作用下反应的机理是：在体内氧和酶的作用下药物中的药物中的N原子提供一对电子于氧形成原子提供一对电子于氧形成配位化合物，最终形成配位化合物，最终形成N-氧化产物。氧化产物。例如：例如：5、胺类的氧化、胺类的氧化氯丙嗪氯丙嗪氯丙嗪的氯丙嗪的N-氧化产物氧化产物反应的机理是：在体内氧和酶的作用下药物中的N原子提供一对电子43醛醛在体内的酶和氧的作在体内的酶和氧的作用下，最终生成羧酸。用下，最终生成羧酸。醇醇在体内的酶和氧的作在体内的酶和氧的作用下，生成醛，醛经进一用下，生成醛，醛经进一步氧化，最终也生成羧酸步氧化，最终也生成羧酸。6、醛、醇的氧化、醛、醇的氧化醛在体内的酶和氧的作用下，最终生成羧酸。6、醛、醇的氧化44例如：例如：维生素维生素A 在体内的氧化过程为：在体内的氧化过程为：6、醛、醇的氧化、醛、醇的氧化例如：维生素A 在体内的氧化过程为：6、醛、醇的氧化45(二二)还还 原原 反反 应应还原反应在药物的生物转化过程中，也相还原反应在药物的生物转化过程中，也相当重要，其作用仅次于氧化反应。当重要，其作用仅次于氧化反应。作用：作用：可以使药物代谢失活。可以使药物代谢失活。可以可以使前药的药理活性显现出来。使前药的药理活性显现出来。可以使潜可以使潜药的药效得以更好的发挥疗效。药的药效得以更好的发挥疗效。但是也但是也有一部分药物经代谢后，会产生毒性代谢有一部分药物经代谢后，会产生毒性代谢物。物。可以发生还原反应的基团：羰基、硝基、可以发生还原反应的基团：羰基、硝基、偶氮基、卤代基等。偶氮基、卤代基等。(二)还 原 反 应还原反应在药物的生物转化过程中，也相当46(二二)还还 原原 反反 应应1)羰基化合物羰基化合物的还原反应的还原反应:还原产物：还原产物：生成相应的生成相应的醇醇(醇可进一步发醇可进一步发生氧化反应，最终生成羧酸生氧化反应，最终生成羧酸)例如：含羰基的药物例如：含羰基的药物芬布芬芬布芬芬布芬芬布芬还原酶还原酶氧化反应氧化反应连苯乙酸连苯乙酸(二)还 原 反 应1)羰基化合物的还原反应:芬布芬还原酶47(二二)还还 原原 反反 应应2)硝基及偶氮化合物硝基及偶氮化合物的还原反应的还原反应:还原产物：还原产物：生成相应的生成相应的芳伯胺类芳伯胺类或或芳伯胺芳伯胺类衍生物。类衍生物。其反应的通式如下：其反应的通式如下：偶氮类药物的还原反应偶氮类药物的还原反应硝基类药物的还原反应硝基类药物的还原反应(二)还 原 反 应2)硝基及偶氮化合物的还原反应:偶氮类48(二二)还还 原原 反反 应应3)卤化物卤化物的的脱卤脱卤还原反应还原反应:卤素原子：卤素原子：F、Cl、Br、I、At。F:电负性较强，很难脱去，一般不发生脱卤还原电负性较强，很难脱去，一般不发生脱卤还原反应。反应。At:具有放射性，药物中一般不含有砹元素。具有放射性，药物中一般不含有砹元素。能够发生脱卤反应的主要有：能够发生脱卤反应的主要有：Cl、Br、I。其反应的通式如下：其反应的通式如下：例如：氟烷的脱卤还原例如：氟烷的脱卤还原 CF3CHBrCl CF3CH3(二)还 原 反 应3)卤化物的脱卤还原反应:49(三三)水水 解解 反反 应应水解反应是药物代谢反应中较为的常见的水解反应是药物代谢反应中较为的常见的一种药物代谢反应。一种药物代谢反应。其反应的过程与体外水解反应相似。其反应的过程与体外水解反应相似。体内水解反应的影响因素，相对体外水解体内水解反应的影响因素，相对体外水解反应的影响因素，相对较少。主要的影响反应的影响因素，相对较少。主要的影响因素有：空间位阻、电效应、药物水解酶因素有：空间位阻、电效应、药物水解酶的活性的活性(浓度浓度)等。等。速度：速度：酯类酯类酰肼酰肼酰胺酰胺(三)水 解 反 应水解反应是药物代谢反应中较为的常见的一50(四四)结结 合合 反反 应应药物在体内通过第一阶段的氧化、还原、药物在体内通过第一阶段的氧化、还原、水解等转化后，进入第二阶段与内源性水解等转化后，进入第二阶段与内源性物质物质(如：葡萄糖醛酸、硫酸盐、氨基酸、如：葡萄糖醛酸、硫酸盐、氨基酸、谷光甘肽等谷光甘肽等)相结合，生成水溶性的、无相结合，生成水溶性的、无药理作用结合物，从尿或胆汁排出体外，药理作用结合物，从尿或胆汁排出体外，这一过程成为：这一过程成为：结合反应结合反应。(四)结 合 反 应药物在体内通过第一阶段的氧化、还原、水51(四四)结结 合合 反反 应应1)与与葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸的结合反应的结合反应结合部位结合部位：药物的：药物的羟基羟基、羧基羧基、氨基氨基、巯巯基基等官能团。等官能团。产物产物：葡萄糖苷酸：葡萄糖苷酸(极性增加，从而易于排极性增加，从而易于排出体外出体外)例如：例如：对乙酰胺基酚对乙酰胺基酚醚型葡萄糖苷酸醚型葡萄糖苷酸(四)结 合 反 应1)与葡萄糖醛酸的结合反应对乙酰胺基酚52甲基多巴甲基多巴甲基多巴硫酸酯甲基多巴硫酸酯(四四)结结 合合 反反 应应2)与与硫酸基硫酸基的结合反应的结合反应硫酸基来源硫酸基来源：3-磷酸腺苷磷酸腺苷-5-磷酰硫酸磷酰硫酸催化剂催化剂：磺基转移酶：磺基转移酶结合部位结合部位：药物的：药物的羟基羟基、氨基氨基、羟氨基羟氨基等官能团等官能团产物产物：硫酸酯：硫酸酯(毒性降低，极性增加，水溶性增加，毒性降低，极性增加，水溶性增加，从而易于排出体外从而易于排出体外)例如：例如：甲基多巴甲基多巴甲基多巴甲基多巴硫酸酯(四)结 合 反 应2)与硫酸基的结53(四四)结结 合合 反反 应应3)与与氨基酸氨基酸的结合反应的结合反应氨基酸来源氨基酸来源：体内的：体内的甘氨酸甘氨酸催化剂催化剂：在：在辅酶辅酶A的参与下先形成的参与下先形成活化型酸活化型酸结合部位结合部位：含有芳基烷酸：含有芳基烷酸、芳基羧酸芳基羧酸或或杂环羧酸杂环羧酸的药物的药物产物产物：酰胺类结合物：酰胺类结合物例如：例如：异烟酸与甘氨酸可结合成酰胺。异烟酸与甘氨酸可结合成酰胺。甘氨酸甘氨酸(四)结 合 反 应3)与氨基酸的结合反应甘氨酸54(四四)结结 合合 反反 应应4)与与谷胱甘肽谷胱甘肽的结合反应的结合反应谷胱甘肽谷胱甘肽：体内的：体内的谷氨酸、半胱氨酸、甘谷氨酸、半胱氨酸、甘氨酸氨酸组成的三肽组成的三肽结合部位结合部位：药物的：药物的氨基氨基、巯基巯基等活性基团等活性基团产物产物：亲电子亲电子药物的分子与谷胱甘肽结合后，在药物的分子与谷胱甘肽结合后，在体内酶的作用下体内酶的作用下降解降解并并酰化酰化，形成，形成硫醚氨硫醚氨酸类酸类代谢物。代谢物。(四)结 合 反 应4)与谷胱甘肽的结合反应55例如：例如：硝酸甘油硝酸甘油与与谷胱甘肽可结合成硫醚谷胱甘肽可结合成硫醚氨酸。氨酸。(四四)结结 合合 反反 应应硝酸甘油硝酸甘油谷胱甘肽谷胱甘肽硫醚氨酸硫醚氨酸例如：硝酸甘油与谷胱甘肽可结合成硫醚氨酸。(四)结 合 反56(四四)结结 合合 反反 应应5)乙酰化乙酰化反应反应定义定义：指的是含有：指的是含有氨基氨基、磺酰胺磺酰胺、肼基肼基、酰肼酰肼等官能团的药物，在等官能团的药物，在辅酶辅酶A的参与下，的参与下，进行进行乙酰化反应乙酰化反应，形成，形成乙酰化物乙酰化物。例如例如：异烟肼异烟肼可经乙酰化反应生成可经乙酰化反应生成酰肼酰肼。异烟肼异烟肼乙酰化乙酰化(四)结 合 反 应5)乙酰化反应异烟肼乙酰化57(四四)结结 合合 反反 应应6)甲基化甲基化反应反应特点特点：在生物转化过程中是次要的结合途：在生物转化过程中是次要的结合途径，但在许多内源性物质的生物合成、径，但在许多内源性物质的生物合成、生生物胺的代谢物胺的代谢及及灭活灭活等起着重要的作用。等起着重要的作用。儿茶酚胺类儿茶酚胺类、苯酚类苯酚类及及胺类药物胺类药物可发生甲可发生甲基化反应。基化反应。(四)结 合 反 应6)甲基化反应58小结小结掌握与药物变质反应紧密相关的水解掌握与药物变质反应紧密相关的水解反应、氧化反应以及影响这些反应的反应、氧化反应以及影响这些反应的因素因素了解药物体内代谢的特点了解药物体内代谢的特点小结掌握与药物变质反应紧密相关的水解反应、氧化反应以及影响这59