xeloda不良反应及处理课件

卡培他滨不良反应及应对措施1.卡培他滨不良反应及应对措施1.单药治疗单药治疗身体系统身体系统 不良反应不良反应非常常见非常常见(10%)(10%)常见常见(5%-10%)(5%-10%)代谢及营养代谢及营养 厌食厌食(G3/4:1%)(G3/4:1%)脱水脱水(G3/4:3%)(G3/4:3%)食欲低下食欲低下(G3/4:1%)(G3/4:1%)神经系统神经系统 感觉异常，感觉异常，味觉障碍味觉障碍(G3/4:1%)(G3/4:1%)，头痛头痛(G3/4:1%)(G3/4:1%)，头昏（除眩晕外）头昏（除眩晕外）(G3/4:1%)(G3/4:1%)眼眼 流泪增多流泪增多 结膜炎结膜炎(G3/4:1%)(G3/4:1%)胃肠道胃肠道 腹泻腹泻(G3/4:13%)(G3/4:13%)呕吐呕吐(G3/4:4%)(G3/4:4%)恶心恶心(G3/4:4%)(G3/4:4%)口腔炎（全部）口腔炎（全部）*(G3/4:4%)(G3/4:4%)腹痛腹痛(G3/4:3%)(G3/4:3%)肝胆管肝胆管 高胆红素血症高胆红素血症(G3/4:1%)(G3/4:1%)皮肤和皮下组织皮肤和皮下组织手足综合征手足综合征(G3/4:17%)(G3/4:17%)，皮炎皮炎(G3/4:1%)(G3/4:1%)皮疹，皮疹，脱发，脱发，红斑红斑(G3/4:1%)(G3/4:1%)，干皮症干皮症(G3/4:1%)(G3/4:1%)，全身及给药部位全身及给药部位疲劳疲劳(G3/4:3%)(G3/4:3%)，昏睡昏睡(G3/4:1%)(G3/4:1%)发热发热(G3/4:1%)(G3/4:1%)，无力无力(G3/4:1%)(G3/4:1%)，虚弱虚弱(G3/4:1%)(G3/4:1%)2卡培他滨单药治疗（1250mg/m2/bid,1-14天,每3周）时5%患者不良反应.单药治疗身体系统非常常见常见代谢及营养厌食(G3/一旦发生严重的不良反应应立即停药一旦发生严重的不良反应应立即停药!3.一旦发生严重的不良反应应立即停药!3.卡培他滨单药化疗时剂量调整方案卡培他滨单药化疗时剂量调整方案NCICNCIC不良反应分级不良反应分级*治疗过程中治疗过程中下一疗程剂量调整下一疗程剂量调整（%起始剂量起始剂量）1 1级级维持原剂量维持原剂量维持原剂量维持原剂量 2 2级级-第一次出现第一次出现暂停用药，直至恢复到暂停用药，直至恢复到 0-10-1级级 100%100%-第二次出现第二次出现暂停用药，直至恢复到暂停用药，直至恢复到 0-10-1级级 75%75%-第三次出现第三次出现暂停用药，直至恢复到暂停用药，直至恢复到 0-10-1级级 50%50%-第四次出现第四次出现永久中止治疗永久中止治疗 33级级-第一次出现第一次出现暂停用药，直至恢复到暂停用药，直至恢复到 0-10-1级级75%75%-第二次出现第二次出现暂停用药，直至恢复到暂停用药，直至恢复到 0-10-1级级50%50%-第三次出现第三次出现永久中止治疗永久中止治疗 4 4级级-第一次出现第一次出现永久中止治疗永久中止治疗 或或 若医师认为继续治疗对患者最有利，则若医师认为继续治疗对患者最有利，则暂停用药，直至缓解到暂停用药，直至缓解到 0-10-1级后继续治疗。级后继续治疗。50%50%4*除手足综合征外，使用加拿大国家癌症研究所制定的常见毒性反应分级标准.卡培他滨单药化疗时剂量调整方案NCIC不良反应分级*治疗过腹泻的防治腹泻的防治 腹腹泻泻：卡卡培培他他滨滨可可引引起起腹腹泻泻，有有时时比比较较严严重重。每每日日超超过过5 5次次或或出出现现血血性性腹腹泻泻时时应应及及时时对对症症治治疗疗并并给给予予密密切切监监护护，在在适适当当的的情情况况下下，应应及及早早开始使用标准止泻治疗药物（如洛哌丁胺），必要时需降低给药剂量。开始使用标准止泻治疗药物（如洛哌丁胺），必要时需降低给药剂量。脱水脱水：若患者因腹泻开始出现脱水，应立即补充液体和电解质。：若患者因腹泻开始出现脱水，应立即补充液体和电解质。当出当出现现 22级级(或以上或以上)脱水症状时，必须立即停止本品的治疗脱水症状时，必须立即停止本品的治疗，同时纠正脱，同时纠正脱水，直到病人脱水症状消失，且导致脱水的直接原因被纠正和控制后，水，直到病人脱水症状消失，且导致脱水的直接原因被纠正和控制后，才可以重新开始本品治疗。针对此不良事件，调整给药剂量是必要的才可以重新开始本品治疗。针对此不良事件，调整给药剂量是必要的。5.腹泻的防治腹泻：卡培他滨可引起腹泻，有时比较严重。每日超过56手足综合症卡培他滨可引起手足综合征（手掌-足底红肿疼痛或化疗引起肢端红斑），转移性肿瘤患者接受卡培他滨单药治疗，手足综合征出现的中位时间为79天（范围从11到360天）出现2或3级手足综合征时应暂停使用卡培他滨，直至恢复正常或严重程度降至1级。出现3级手足综合征后，再次使用卡培他滨时应减低剂量。分级分级临床表现临床表现功能影响功能影响1 1级级手掌足跟麻木、瘙痒、无痛手掌足跟麻木、瘙痒、无痛性红斑和肿胀性红斑和肿胀感觉不适，不会影感觉不适，不会影响正常活动响正常活动2 2级级手掌足跟疼痛性红斑和肿胀手掌足跟疼痛性红斑和肿胀感觉不适，影响日感觉不适，影响日常生活常生活3 3级级湿性脱屑、溃疡、水疱和重湿性脱屑、溃疡、水疱和重度疼痛度疼痛严重不适，不能工严重不适，不能工作或日常生活作或日常生活无4级，并不危及患者生命.6手足综合症卡培他滨可引起手足综合征（手掌-足底红肿疼痛或化卡培他滨引起卡培他滨引起HFSHFS的可能机制的可能机制卡培他滨引起卡培他滨引起HFSHFS的确切机制尚不清楚；的确切机制尚不清楚；观点观点1 1：认为是：认为是5-fu5-fu的代谢产物而非的代谢产物而非5-fu5-fu本身导致本身导致 观点观点2 2：认为由于皮肤的胸苷磷酸化酶和二氢嘧啶脱氢酶高表达。这可：认为由于皮肤的胸苷磷酸化酶和二氢嘧啶脱氢酶高表达。这可能导致卡培他滨代谢产物的蓄积，造成能导致卡培他滨代谢产物的蓄积，造成HFSHFS发生率的增加发生率的增加 观点观点3 3：认为卡培他滨可能经由外分泌腺系统：认为卡培他滨可能经由外分泌腺系统(汗腺汗腺)排出。而手和足部的排出。而手和足部的外分泌腺体数量较多，在这些部位进行的卡培他滨的排泄可能是造成外分泌腺体数量较多，在这些部位进行的卡培他滨的排泄可能是造成HFSHFS的原因的原因 观点观点4 4：认为：认为HFSHFS的发生可能与手和足部的血运丰富及局部压力、温度的发生可能与手和足部的血运丰富及局部压力、温度较高有关较高有关 观点观点5 5：基于：基于HFSHFS的病理表现，考虑是一种炎性反应，可能和环氧化酶的病理表现，考虑是一种炎性反应，可能和环氧化酶(COX-2)(COX-2)过表达有关。过表达有关。7 7.卡培他滨引起HFS的可能机制卡培他滨引起HFS的确切机制尚不卡培他滨引起卡培他滨引起HFSHFS呈剂量依赖性，呈剂量依赖性，且且3 3级级HFSHFS发生率较低发生率较低MackeanM,etal.JClinOncol.1998;16(9):2977-85.8 8.卡培他滨引起HFS呈剂量依赖性，且3级HFS发生率较低Ma卡培他滨剂量卡培他滨剂量（mg/mmg/m2 2,bid),bid)联合药物联合药物适应证适应证HFSHFS比例比例（患者百分比（患者百分比%）12501250-乳腺癌乳腺癌43%-62%43%-62%12501250多西他赛多西他赛乳腺癌乳腺癌63%63%12501250-结直肠癌结直肠癌45%-60%45%-60%10001000奥沙利铂奥沙利铂结直肠癌结直肠癌23-36%23-36%10001000顺铂顺铂胃癌胃癌22%22%卡培他滨卡培他滨HFSHFS发生率与初始剂量相关发生率与初始剂量相关卡培他滨产品说明书卡培他滨产品说明书Xelodameta-analysis,F.HoffmannLaRoche,dataonfile.9 9.卡培他滨剂量联合药物适应证HFS比例1250-乳腺癌43%-影响到卡培他滨手足综合症发生的危险因素影响到卡培他滨手足综合症发生的危险因素起始剂量起始剂量不断增加的累积剂量不断增加的累积剂量 治疗周期过长治疗周期过长 高龄高龄 体力状况好（即体力状况好（即ECOGECOG为为 0 0分者）分者）女性女性HoffmannLaRoche,dataonfile.1010.影响到卡培他滨手足综合症发生的危险因素起始剂量Hoffman希罗达希罗达1313个注册临床研究的个注册临床研究的metameta分析分析Xelodameta-analysis,F.HoffmannLaRoche,dataonfile.纳入逾3800例患者（病种覆盖结肠癌、结直肠癌、胃癌和乳腺癌）1111.希罗达13个注册临床研究的meta分析Xelodameta希罗达希罗达metameta分析：分析：Xelodameta-analysis,F.HoffmannLaRoche,dataonfile.在症状缓解后，可重新/继续使用卡培他滨，必要时可考虑适当减量，因为这些病人很可能从卡培他滨治疗中获益发生手足综合症者可能有更好预后1212.希罗达meta分析：Xelodameta-analysi发生手足综合症时的减量方案发生手足综合症时的减量方案NCINCI分级分级本次疗程本次疗程下一疗程剂量调整下一疗程剂量调整（按初始剂量（按初始剂量%）1 1级级100%100%100%100%2 2级级第一次出现第一次出现停止治疗，直到恢复至停止治疗，直到恢复至0 01 1级水平时级水平时100%100%第二次出现第二次出现停止治疗，直到恢复至停止治疗，直到恢复至0 01 1级水平时级水平时75%75%第三次出现第三次出现停止治疗，直到恢复至停止治疗，直到恢复至0 01 1级水平时级水平时50%50%第四次出现第四次出现永久停止治疗永久停止治疗3 3级级第一次出现第一次出现停止治疗，直到恢复至停止治疗，直到恢复至0 01 1级水平时级水平时75%75%第二次出现第二次出现停止治疗，直到恢复至停止治疗，直到恢复至0 01 1级水平时级水平时50%50%第三次出现第三次出现永久停止治疗永久停止治疗SarahMGressett,etal.JOncolPharmPractice2006;12:131-141.1313.发生手足综合症时的减量方案NCI分级本次疗程下一疗程剂量调整6767的剂量调整患者的剂量调整患者可恢复到可恢复到0-10-1级手足综合症级手足综合症Cassidy,etal.AnnOncol.2002;13:566-575.需要卡培他滨调整剂量的2-3级的手足综合症患者1414.67的剂量调整患者可恢复到0-1级手足综合症Cassid支持性的预防支持性的预防/缓解措施缓解措施预防预防 避免穿过紧的鞋子避免穿过紧的鞋子 避免反复揉搓手足避免反复揉搓手足 局部经常应用适量的香脂，润滑乳液，或其他含有乳液的羊毛脂等润滑剂局部经常应用适量的香脂，润滑乳液，或其他含有乳液的羊毛脂等润滑剂缓解缓解 将手足浸入冷水中将手足浸入冷水中 避免四肢暴露于有热度和压力的环境中，避免摩擦皮肤避免四肢暴露于有热度和压力的环境中，避免摩擦皮肤 对于疼痛部位的皮肤采用软垫加用保护对于疼痛部位的皮肤采用软垫加用保护 加强局部伤口护理，如出现水泡或溃疡及时咨询皮肤科医师以便及时处理加强局部伤口护理，如出现水泡或溃疡及时咨询皮肤科医师以便及时处理Mrozek-OrlowskiME,etal.OncologyNursingForum.1999;26(4):753-762.1515.支持性的预防/缓解措施预防Mrozek-OrlowskiM维生素维生素B6B6预防预防 文献资料报道，维生素文献资料报道，维生素B6B6用于预防的剂量是用于预防的剂量是100mg100mg每天两次，每天两次，300mg300mg每次每每次每天天1 1次，或者次，或者200mg200mg每天每天2 2次。次。治疗治疗 文献资料报道，维生素文献资料报道，维生素B6B6用于治疗的剂量为用于治疗的剂量为50mg50mg每天每天3 3次或次或100-150mg100-150mg每天每天1 1次。次。接受维生素接受维生素B6B6治疗的患者有利于症状好转和无需药物减量治疗的患者有利于症状好转和无需药物减量到目前为止，还没有进行过随机对照临床研究评估维生素到目前为止，还没有进行过随机对照临床研究评估维生素B6B6预防或治疗卡培他滨导预防或治疗卡培他滨导致的手足综合症的疗效和安全性致的手足综合症的疗效和安全性.卡培他滨与顺铂联合治疗时，针对手足综合征卡培他滨与顺铂联合治疗时，针对手足综合征不建议使用维生素不建议使用维生素 B6B6改善症状或二级预防，有报道维生素改善症状或二级预防，有报道维生素B6B6可能降低顺铂的疗可能降低顺铂的疗效。效。1.Mortimer JE,et al.J Oncol Pharm Practice.2003;9:161-166.2.Lee JJ,et al.Jpn J Clin Oncol.2004;34(7):400-404.3.Park YH,Br J Cancer.2004;90:1329-1333.4.Andres R,et al.San Antonio Breast Cancer Symposium 2003.Poster 360.5.Bonnefoi H,et al.Eur J Cancer.2003;39(9):1277-1283.6.Goel S,et al.Am J Clin Oncol.2002;25(5):528-534.1616.维生素B6预防MortimerJE,etal.JO其他干预措施其他干预措施 LinLin等采用等采用塞来昔布塞来昔布（剂量为（剂量为200mg/200mg/次，每天次，每天2 2次）联合卡培他滨治疗转移次）联合卡培他滨治疗转移性结直肠癌患者手足综合症。性结直肠癌患者手足综合症。EL-RayesIIEL-RayesII期临床试验评估卡培他滨联合依立替康期临床试验评估卡培他滨联合依立替康,加用加用塞来昔布塞来昔布可以显著减可以显著减少这一治疗方案的毒副作用，尤其可以减少手足综合症、骨髓抑制和粘膜炎少这一治疗方案的毒副作用，尤其可以减少手足综合症、骨髓抑制和粘膜炎的发生的发生 有研究者认为含有研究者认为含尿素软膏尿素软膏可能是预防和治疗手足综合症的一个很好选择。可能是预防和治疗手足综合症的一个很好选择。一个病例个案报道指出一个病例个案报道指出尼古丁贴片尼古丁贴片在预防手足综合症方面具有一定的作用。在预防手足综合症方面具有一定的作用。全身应用皮质类固醇，如在出现全身应用皮质类固醇，如在出现HFSHFS症状后的第症状后的第1-51-5天，每天给予天，每天给予8mg8mg的的地塞地塞米松米松。1.LinE,etal.ProcAmSocClinOncol.2004.Abstract3584.2.El-RayesBF,etal.2004ASCOAnnualMeetingProceedings(PostMeetingEdition).3.ChinSF,etal.ProcAmSocClinOncol.2001;20:A1632.4.KingsleyEC.,etal.1994;120:813.1717.其他干预措施Lin等采用塞来昔布（剂量为200mg/次，MuhammadWasifSaif,etal.JSupportOncol2007;5:337343.1818.MuhammadWasifSaif,etal.JS卡培他滨联合治疗身体系统身体系统 不良事件不良事件 非常常见非常常见 10%10%常见常见 5%-10%5%-10%感染和侵感染和侵染染感染感染+口腔念珠菌病口腔念珠菌病 血液和淋血液和淋巴系统巴系统 中性粒细胞减少症中性粒细胞减少症+白细胞减少症白细胞减少症+热性中性粒细胞减少症热性中性粒细胞减少症+血小板减少症血小板减少症+贫血贫血+代谢及营代谢及营养养食欲低下食欲低下低钾血症低钾血症 体重减轻体重减轻精神疾病精神疾病失眠失眠 神经系统神经系统周围神经病变，周围神经病变，周围感觉神经病变，周围感觉神经病变，神经病变，神经病变，味觉异常，味觉异常，感觉异常，感觉异常，味觉障碍，味觉障碍，感觉迟钝，感觉迟钝，头痛头痛 感觉减退感觉减退 眼眼 流泪增多流泪增多血管血管血栓栓塞血栓栓塞 高血压高血压 下肢水肿，下肢水肿，呼吸系统呼吸系统 咽部不适咽部不适 咽喉痛咽喉痛 鼻衄鼻衄 发声困难发声困难 鼻溢鼻溢 呼吸困难呼吸困难 19身体系统身体系统 不良事件不良事件 非常常见非常常见 10%10%常见常见 5%-10%5%-2.5L/d2.5L/d以上）以上）患者恶心、呕吐等不良反应，应鼓励患者根据自己的口味及饮食习惯，以患者恶心、呕吐等不良反应，应鼓励患者根据自己的口味及饮食习惯，以增进食欲。多进高蛋白、高维生素易消化的饮食，避免进食油腻、刺激性强增进食欲。多进高蛋白、高维生素易消化的饮食，避免进食油腻、刺激性强的食物。也可预防性应用传统止吐药物如激素，抗组胺类，氯丙嗪，胃复安的食物。也可预防性应用传统止吐药物如激素，抗组胺类，氯丙嗪，胃复安等等 与顺铂联合与顺铂联合,出现了主治医生考虑的并不严重或无生命危险的毒副作用，如：出现了主治医生考虑的并不严重或无生命危险的毒副作用，如：脱发、食欲改变、指甲变色等，可以继续按始剂量治疗，而不需减量或中断脱发、食欲改变、指甲变色等，可以继续按始剂量治疗，而不需减量或中断20.与顺铂联合应用接受卡培他滨和顺铂联合治疗的患者，在给予顺铂前21非血液毒性剂量调整恶心或呕吐：对于3、4级恶心或呕吐，尽管已充分预防，后续疗程中顺铂应减量至60mg/m2耳毒性：有听力减退、新出现耳鸣或新的听力图高频听力显著丧失，应终止顺铂，但继续应用卡培他滨。神经毒性：出现2级NCI-CTC神经毒性的患者应停用顺铂，但卡培他滨应继续应用。肾毒性：.21非血液毒性剂量调整肾毒性：.22如果疗程开始时，患者的绝对中性粒细胞计数（ANC）大于1000 x106/L，血小板计数大于100,000 x106/L，可以开始新的3周疗程。否则，治疗需要推迟直到血液指标恢复后.血液毒性剂量调整.22如果疗程开始时，患者的绝对中性粒细胞计数（ANC）大于23.23.化疗引起骨髓抑制的临床表现及分级化疗引起骨髓抑制的临床表现及分级 骨髓抑制：最常表现为骨髓抑制：最常表现为白细胞减少白细胞减少，尤其是，尤其是粒细胞减少粒细胞减少，继而表，继而表现为现为血小板减少血小板减少，严重者出现，严重者出现全血细胞减少全血细胞减少。白细胞（白细胞（10109 9/L/L）血小板（血小板（10109 9/L/L）血红蛋白（血红蛋白（g/Lg/L）3.0-3.93.0-3.975-9975-9995-10995-1092.0-2.92.0-2.950-7450-7480-9480-941.0-1.91.0-1.925-4925-4965-7965-791.01.025256565正常范围：白细胞:4.0-10.0109/L血小板:100-300109/L血红蛋白:110-160g/L2424.化疗引起骨髓抑制的临床表现及分级骨髓抑制：最常表现为白细25处理原则处理原则化疗后中性粒细胞下降化疗后中性粒细胞下降 减少化疗用药剂量，严重者及时停用化疗药物减少化疗用药剂量，严重者及时停用化疗药物 推荐使用推荐使用G-CSFG-CSF（粒细胞集落刺激因子）（粒细胞集落刺激因子）如并发腹泻需口服广谱抗生素，合并发热需住院治疗并静脉给予广谱抗生素如并发腹泻需口服广谱抗生素，合并发热需住院治疗并静脉给予广谱抗生素 化疗期间至少每周进行全血细胞计数化疗期间至少每周进行全血细胞计数 成成分分输输血血（浓浓缩缩白白细细胞胞）：主主要要用用于于中中性性粒粒细细胞胞减减少少并并发发感感染染，且且抗抗生生素素治治疗疗难难以控制者。中性粒细胞以控制者。中性粒细胞0.5103.0XULN或肝转氨酶（ALT，AST）升高2.5XULN，应立即暂停使用卡培他滨。当胆红素降低至3.0XULN或者肝转氨酶2.5XULN，可恢复使用卡培他滨。对肝转移引起的轻中度肝功能障碍不必调整起始剂量，但有肝转移引起的轻中度肝功能障碍患者与肝功能正常患者相比，卡培他滨的AUC0-和Cmax均增加60%。因此对于肝转移引起的轻中度肝功能障碍患者，使用卡培他滨时需谨慎。.其他注意事项33卡培他滨的心脏毒性与氟尿嘧啶药物类似，包括