CART的治疗进展和发展趋势课件

CAR-TCAR-T治疗进展和发展趋治疗进展和发展趋势势1 1精选精选pptpptCAR-T治疗进展和发展趋势1精选ppt20122012中国肿瘤登记年报中国肿瘤登记年报 n n恶性肿瘤已成为严重威胁生命安全和身体健康的重要杀手。n n全国每6分钟就有一人被确诊为癌症，每天有8550人成为癌症患者，每七到八人中就有一人死于癌症。n n未来10年，中国的癌症发病率与死亡率仍将继续攀升。预计到2020年，中国每年的癌症死亡总数将达300万左右，患病总数将达660万。2 2精选精选pptppt2012中国肿瘤登记年报 恶性肿瘤已成为严重威胁生命安全WHOWHO：20142014年中国癌症现状年中国癌症现状3 3精选精选pptpptWHO：2014年中国癌症现状3精选ppt4 4精选精选pptppt4精选ppt细胞免疫治疗n n生物治疗是继手术、放疗、化疗之后又一新的肿生物治疗是继手术、放疗、化疗之后又一新的肿瘤治疗技术，掀起了肿瘤治疗的绿色革命，有着瘤治疗技术，掀起了肿瘤治疗的绿色革命，有着广阔的发展前景广阔的发展前景。美国。美国科学科学杂志公布杂志公布年度十大科学突破，其中癌症免疫疗法居于首年度十大科学突破，其中癌症免疫疗法居于首位。位。n n免疫细胞治疗是采集患者外周静脉血，免疫细胞治疗是采集患者外周静脉血，在在 GMP GMP 实验室内分离外周血单个核细胞，在多种细胞实验室内分离外周血单个核细胞，在多种细胞 因因子诱导下，大量扩增出具有高效抗瘤活性的免疫子诱导下，大量扩增出具有高效抗瘤活性的免疫效应细胞，再通过静脉、皮内注射、介入等回输效应细胞，再通过静脉、皮内注射、介入等回输到患者体，达到增强患者免疫功能和杀伤肿瘤细到患者体，达到增强患者免疫功能和杀伤肿瘤细胞的目的。胞的目的。5 5精选精选pptppt细胞免疫治疗生物治疗是继手术、放疗、化疗之后又一新的肿瘤治疗免疫细胞治疗的种类n n第一代：细胞因子激活的杀伤细胞（第一代：细胞因子激活的杀伤细胞（LAKLAK），肿瘤），肿瘤侵润淋巴细胞（侵润淋巴细胞（TILTIL）。）。n n第二代：细胞因子诱导的杀伤细胞（第二代：细胞因子诱导的杀伤细胞（CIKCIK）。）。n n第三代：树突状抗原呈递细胞第三代：树突状抗原呈递细胞(DC)(DC)刺激细胞因子刺激细胞因子诱导的杀伤细胞诱导的杀伤细胞 （DC-CIKDC-CIK）。）。n n第四代：利用肿瘤靶向抗体（第四代：利用肿瘤靶向抗体（TCRTCR），或者嵌合抗），或者嵌合抗原受体原受体(CAR)(CAR)。n nCAR-TCAR-T免疫细胞治疗是当前科技当中唯一有可能彻免疫细胞治疗是当前科技当中唯一有可能彻底清除癌细胞的方法。底清除癌细胞的方法。6 6精选精选pptppt免疫细胞治疗的种类第一代：细胞因子激活的杀伤细胞（LAK），非特异性免疫细胞：非特异性免疫细胞：LAK，NK，CIK特异性免疫细胞：特异性免疫细胞：TIL特异性免疫细胞：特异性免疫细胞：TCR-T，CAR-T识别广谱，无特异性，细胞培养易识别广谱，无特异性，细胞培养易特异性弱，细胞培养较难特异性弱，细胞培养较难特异性强，需转基因操作特异性强，需转基因操作特异性免疫细胞：特异性免疫细胞：DC-CIK特异性弱，细胞培养较易特异性弱，细胞培养较易免疫细胞的种类7 7精选精选pptppt非特异性免疫细胞：LAK，NK，CIK特异性免疫细胞：TILCAR-Tn n在临床上发现肿瘤时，一般已是中晚期，此时病人体内肿在临床上发现肿瘤时，一般已是中晚期，此时病人体内肿瘤细胞占优瘤细胞占优 势，严重损害了机体的免疫功能，在这样的势，严重损害了机体的免疫功能，在这样的免疫系统微环境下，免疫系统微环境下，DC DC 细胞功能受损，激活细胞功能受损，激活 T T 细胞效率细胞效率较低，攻击癌细胞能力不够，也不够精准；另外，肿瘤细较低，攻击癌细胞能力不够，也不够精准；另外，肿瘤细胞通过低表达或不表达胞通过低表达或不表达 MHC MHC 分子的逃逸机制，逃脱免疫分子的逃逸机制，逃脱免疫细胞的攻击。这就需要制造细胞的攻击。这就需要制造 精密制导、精准打击的免疫精密制导、精准打击的免疫细胞武器，克服细胞武器，克服 MHC MHC 介导的杀瘤机制。于是，靶向性抗介导的杀瘤机制。于是，靶向性抗肿瘤细胞肿瘤细胞 CAR-T CAR-T 技术应运而生。技术应运而生。n n近年来发展的利用基因改造技术表达肿瘤特异性嵌合抗原近年来发展的利用基因改造技术表达肿瘤特异性嵌合抗原受体受体(chimeric antigen receptor(chimeric antigen receptor，CAR)CAR)的的T T细胞显示细胞显示出的靶向性、杀伤活性和持久性，为过继性细胞免疫治疗出的靶向性、杀伤活性和持久性，为过继性细胞免疫治疗注入了新的解决方案。注入了新的解决方案。8 8精选精选pptpptCAR-T在临床上发现肿瘤时，一般已是中晚期，此时病人体内肿n n1989年首次提出和设计通过将识别肿瘤相关抗原(tumor associated antigen,TAA)的scFv和胞内信号域“免疫受体酪氨酸活化基序(immunoreceptor tyrosine-based activation motifs,ITAM,通常为CD3或FcRI)”在体外进行基因重组,生成重组质粒,再在体外通过转染技术转染到患者的T细胞,使患者T细胞表达肿瘤抗原受体,转染后经过纯化和大规模扩增后的T细胞,称之为嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)。9 9精选精选pptppt1989年首次提出和设计通过将识别肿瘤相关抗原(tumor CART191010精选精选pptpptCART1910精选pptCAR-T 技术原理 n nCARCAR是将识别是将识别肿瘤相关抗原肿瘤相关抗原肿瘤相关抗原肿瘤相关抗原(TAA)(TAA)的单链抗体的单链抗体(scFv)(scFv)和和T T细胞的细胞的活化序列活化序列活化序列活化序列在体外进行基因重组，在体外进行基因重组，形成重组质粒，在体外通过转染技术，转染经纯形成重组质粒，在体外通过转染技术，转染经纯化与大规模扩增后的化与大规模扩增后的T T细胞，称之为细胞，称之为CAR-TCAR-T细胞。细胞。n nCARTCART技术应用范围广泛，针对某种或数种肿瘤相技术应用范围广泛，针对某种或数种肿瘤相关抗原阳性的关抗原阳性的肺癌、乳腺癌、大肠癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、大肠癌、前列腺癌、宫颈癌、卵巢癌、鼻咽癌、食道癌、肾癌、膀胱宫颈癌、卵巢癌、鼻咽癌、食道癌、肾癌、膀胱癌、胃癌、黑色素瘤、淋巴瘤癌、胃癌、黑色素瘤、淋巴瘤等恶性肿瘤均可治等恶性肿瘤均可治疗。疗。1111精选精选pptpptCAR-T 技术原理 CAR是将识别肿瘤相关抗原(TAA)的 CAR-T 技术发展历程技术发展历程1212精选精选pptppt CAR-T 技术发展历程12精选pptCAR-T细胞杀伤模式细胞杀伤模式1313精选精选pptpptCAR-T细胞杀伤模式13精选ppt免疫治疗：基因测序后的下一个万免疫治疗：基因测序后的下一个万亿市场亿市场 n n诺华开发的CART-19，已完成临床临床2期试验。研报认为CART-19产品理论市场规模能够达到80-100亿美元。这仅仅是一家公司的产品所达到的市场规模，并不是整个行业的市场估值。n n国际上,诺华、罗氏、安进、默克、GSK等公司已进军细胞治疗行业。n n国内香雪制药香雪制药，姚记扑克，姚记扑克，冠昊生物，冠昊生物等公司纷纷投资。1414精选精选pptppt免疫治疗：基因测序后的下一个万亿市场 诺华开发的CART-1积极参与激烈竞争积极参与激烈竞争1515精选精选pptppt积极参与激烈竞争15精选ppt美国小药企收购解放军总医院CAR-T疗法，中国金蛋为何砸到了美国？n n2015年2月9日，美国生物制药公司Cellular Biomedicine(CBMG)收购了中国解放军总医院(301医院)的CART细胞疗法，这项收购包括CD19、CD20、CD30、以及人表皮生长因子受体(EGFR)重组表达载体等免疫技术，已有的临床I/II期结果、相关专利的所有权、以及生产技术。1616精选精选pptppt美国小药企收购解放军总医院CAR-T疗法，中国金蛋为何砸到了CAR-T细胞治疗的优势n n降低排异反应风险降低排异反应风险降低排异反应风险降低排异反应风险。使用患者自体细胞。使用患者自体细胞。n n治疗更精准治疗更精准治疗更精准治疗更精准。由于。由于 CAR-T CAR-T 细胞是应用基因修饰病人自体细胞是应用基因修饰病人自体的的 T T 细胞，利用抗细胞，利用抗 原抗体结合的机制，能克服肿瘤细胞原抗体结合的机制，能克服肿瘤细胞通过下调通过下调 MHC MHC 分子表达以及降低抗原递呈等免疫逃逸，分子表达以及降低抗原递呈等免疫逃逸，让肿瘤细胞无所逃遁。让肿瘤细胞无所逃遁。n n杀瘤范围更广杀瘤范围更广杀瘤范围更广杀瘤范围更广。鉴于很多肿瘤细胞表达相同的肿瘤抗原，。鉴于很多肿瘤细胞表达相同的肿瘤抗原，针对某一种肿瘤抗原的针对某一种肿瘤抗原的CARCAR基因构建一旦完成，便可以被基因构建一旦完成，便可以被广泛利用。广泛利用。n n多靶向更精准多靶向更精准多靶向更精准多靶向更精准。CAR-TCAR-T既可以利用肿瘤蛋白质抗原，又可既可以利用肿瘤蛋白质抗原，又可利用利用糖脂类非蛋白质糖脂类非蛋白质糖脂类非蛋白质糖脂类非蛋白质抗原，扩大了肿瘤抗原靶点范围，抗原，扩大了肿瘤抗原靶点范围，CAR-TCAR-T细胞作用过程不受细胞作用过程不受MHCMHC的限制。的限制。n n杀瘤效果更持久。杀瘤效果更持久。杀瘤效果更持久。杀瘤效果更持久。新一代新一代 CAR CAR 结构中加入了促进结构中加入了促进 T T 细胞细胞增殖与活化的基因序列，能保证增殖与活化的基因序列，能保证 T T 细胞进入体内后可以细胞进入体内后可以增殖，增殖，CAR-T CAR-T 细胞具有免疫记忆功能，可以长期在体内细胞具有免疫记忆功能，可以长期在体内存活。存活。n n低剂量低剂量低剂量低剂量。少量的细胞（。少量的细胞（1.510 1.510 5 5 个个/公斤体重）的公斤体重）的CAR-CAR-T T可以是病情完全缓解。可以是病情完全缓解。1717精选精选pptpptCAR-T细胞治疗的优势降低排异反应风险。使用患者自体细胞。CAR-T细胞治疗流程1818精选精选pptpptCAR-T细胞治疗流程18精选ppt载体的选择n n质粒；n n转座子（睡美人系统）；n nmRNA；n n病毒（腺病毒，腺相关病毒，逆转录病毒，慢病毒等）1919精选精选pptppt载体的选择质粒；19精选ppt睡美人系统睡美人转座子CAR-T 技术比病毒载体具有简便性,价廉性和安全性。和DNase高敏感位点。睡美人转座子CAR-T 技术比病毒载体具有简便性,价廉性和安全性，且高水平CAR基因表达。2020精选精选pptppt睡美人系统睡美人转座子CAR-T 技术比病毒载体具有简便性,慢病毒载体n n慢病毒载体慢病毒载体（Lentiviral vector,LVs Lentiviral vector,LVs）是在）是在 HIV-1 HIV-1 病毒基础上改造而成的病毒载体系统，它病毒基础上改造而成的病毒载体系统，它能高效的将目的基因导入动物和人的原代细胞或能高效的将目的基因导入动物和人的原代细胞或细胞系。细胞系。n n慢病毒载体能有效感染并整合到慢病毒载体能有效感染并整合到分裂和非分裂细分裂和非分裂细胞胞中中,感染效率高。感染效率高。n n慢病毒载体不表达任何慢病毒载体不表达任何 HIV-1 HIV-1 蛋白，免疫原性低，蛋白，免疫原性低，在注射部位无细胞免疫反应，体液免疫反应也较在注射部位无细胞免疫反应，体液免疫反应也较低，不影响病毒载体的第低，不影响病毒载体的第 2 2 次注射。次注射。2121精选精选pptppt慢病毒载体慢病毒载体（Lentiviral vector,2222精选精选pptppt22精选pptCAR-T治疗抗原的选择2323精选精选pptpptCAR-T治疗抗原的选择23精选ppt血液系统恶性肿瘤中可选择的抗原 2424精选精选pptppt血液系统恶性肿瘤中可选择的抗原 24精选ppt实体瘤中可选择的抗原2525精选精选pptppt实体瘤中可选择的抗原25精选ppt2626精选精选pptppt26精选ppt近期报道的CAR-T临床试验结果n n20142014年，报道携有年，报道携有年，报道携有年，报道携有CD137CD137共刺激信号的共刺激信号的共刺激信号的共刺激信号的CAR-CAR-T T治疗治疗治疗治疗3030例急淋例急淋例急淋例急淋患者，完全缓解率患者，完全缓解率患者，完全缓解率患者，完全缓解率90%90%（2727人）人）人）人）；n n20142014年，报道携有年，报道携有年，报道携有年，报道携有CD28CD28共刺激信号的共刺激信号的共刺激信号的共刺激信号的CAR-TCAR-T治疗治疗治疗治疗2020例急淋例急淋例急淋例急淋患者，完全缓解率患者，完全缓解率患者，完全缓解率患者，完全缓解率60%60%（1212人）；人）；人）；人）；n n20152015年，报道携有年，报道携有年，报道携有年，报道携有CD137CD137共刺激信号的共刺激信号的共刺激信号的共刺激信号的CAR-CAR-T T治疗治疗治疗治疗1414例慢淋例慢淋例慢淋例慢淋患者，反应率患者，反应率患者，反应率患者，反应率57%57%（8 8人）人）人）人）n n20152015年，报道携有年，报道携有年，报道携有年，报道携有CD137CD137共刺激信号的共刺激信号的共刺激信号的共刺激信号的CAR-CAR-T T治疗治疗治疗治疗1 1例例例例CD19CD19阴性阴性阴性阴性Multiple MyelomaMultiple Myeloma患者，患者，患者，患者，反应率反应率反应率反应率100%100%（1 1人）人）人）人）N Engl J Med 371(16):1507-1517.N Engl J Med 371(16):1507-1517.Lancet 385(9967):517-528.Lancet 385(9967):517-528.Sci Transl Med 7(303):303ra139.Sci Transl Med 7(303):303ra139.N Engl J Med 2015;373:1040-1047N Engl J Med 2015;373:1040-10472727精选精选pptppt近期报道的CAR-T临床试验结果2014年，报道携有CD13Clinical TrialsChina:China:EGFREGFR，HER2HER2，MesothelinMesothelin，GPC3GPC3，CEACEA，MUC1MUC1Worldwide:Worldwide:EGFRvIII,EGFRvIII,EGFR,EGFR,HER2,HER2,FRa,FRa,Mesothelin,Mesothelin,NY-ESO-1,NY-ESO-1,GD2,GD2,VEGFR-2VEGFR-2China is the second largest country which has 24 on-going clinical trials at present.Clinical trials have been ongoing in China since 2013 according to clinicaltrials.gov.search results.2828精选精选pptpptClinical TrialsChina:EGFR，HER本人构建用于本人构建用于301医院的医院的CAR载体载体n nCAR-CD20CAR-CD20（淋巴瘤）（淋巴瘤）n n ClinicalTrials.gov Identifier:ClinicalTrials.gov Identifier:NCT01828008 NCT01828008 n nCAR-CD19CAR-CD19两种（白血病，淋巴瘤）两种（白血病，淋巴瘤）n n ClinicalTrials.gov Identifier:NCT01864889 ClinicalTrials.gov Identifier:NCT01864889 n nCAR-CD33CAR-CD33（甲状腺癌，白血病（甲状腺癌，白血病）n n ClinicalTrials.gov Identifier:ClinicalTrials.gov Identifier:NCT01864902 NCT01864902 n nCAR-CD138CAR-CD138两种（骨髓瘤）两种（骨髓瘤）n n ClinicalTrials.gov Identifier:ClinicalTrials.gov Identifier:NCT01886976NCT01886976n nCAR-HER1(CAR-HER1(肺癌，胆管癌，胰腺癌等）肺癌，胆管癌，胰腺癌等）n n ClinicalTrials.gov Identifier:NCT01869166 ClinicalTrials.gov Identifier:NCT01869166n nCAR-HER2CAR-HER2（乳腺癌，胃癌等）（乳腺癌，胃癌等）n n ClinicalTrials.gov Identifier:NCT01935843 ClinicalTrials.gov Identifier:NCT01935843 2929精选精选pptppt本人构建用于301医院的CAR载体CAR-CD20（淋巴瘤）3030精选精选pptppt30精选ppt专利情况n n一种工程化一种工程化CD20，CD19（2个），个），CD33，CD138（2个），个），HER1，HER2靶向性的靶向性的NKT细胞制备及应用。细胞制备及应用。n n专利申请号：专利申请号：n n201410062069.7，201410425934.X，20140426383.9，201410425490.X，201410424674.4，201410426057.8，201410426060.X，201410426077.5。3131精选精选pptppt专利情况一种工程化CD20，CD19（2个），CD33，CDCAR-T细胞的制备3232精选精选pptpptCAR-T细胞的制备32精选pptCAR-T基因的表达 M 阳参 NKT CAR-T H2O750bp100bp2000bp250bp-actin293T-GFP-V5293T-CART-V529kd53kd3333精选精选pptpptCAR-T基因的表达 M 阳参 免疫荧光CART-V53434精选精选pptppt免疫荧光CART-V534精选ppt Feb.2013-Nov.2015：119 cases were treated in 301 hospitalCART20CART20I I期期7 7例化疗抵抗甚至无反应的进展期例化疗抵抗甚至无反应的进展期DLBCLDLBCL弥漫大弥漫大B B细胞性淋巴瘤（从诊断到入组无细胞性淋巴瘤（从诊断到入组无CRCR，且入组时疾病进展），且入组时疾病进展）1 1例例CRCR3 3例例PR PR 1 1例例SDSD2 2例无效死亡例无效死亡IbIb期期1111例高危淋巴瘤患者例高危淋巴瘤患者评价中评价中CART20CART201 1例例CD20CD20阳性进展的多发性骨髓瘤（阳性进展的多发性骨髓瘤（MMMM）PRPRCART19CART19I I期期9 9例不能耐受化疗，无移植条件，或移植后例不能耐受化疗，无移植条件，或移植后复发复发B B细胞急性淋巴细胞白血病（细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALLB-ALL）1 1例例allo-CART19+microtransplanationallo-CART19+microtransplanation1 1例例B-ALL,1B-ALL,1例例NHLNHL6 6例产生临床反应性例产生临床反应性其中其中2 2例获得分子缓解例获得分子缓解3 3例无反应例无反应CART138CART1385 5例复发难治性例复发难治性MMMMSDSD，其中，其中1 1例浆细胞白血病缓解例浆细胞白血病缓解CART33CART331 1例复发难治性急性髓细胞系白血病（例复发难治性急性髓细胞系白血病（AML-AML-M2M2）2 2例例allo-CART33+microtransplanationallo-CART33+microtransplanationPRPR（9 w9 w）PDPD，死亡，死亡CART-HER1CART-HER11111例多发转移肺癌（例多发转移肺癌（IaIa），），6 6例例NSCLCNSCLC，1111例例胰腺癌，胰腺癌，1515例胆管癌，例胆管癌，1 1例肾癌例肾癌IaIa：60%60%获得获得SDSDCART-HER2CART-HER24 4例胆管癌例胆管癌,1,1例胰腺癌例胰腺癌CART-CD30CART-CD302121例例 HLHL，1 1例皮肤例皮肤ALCLALCLIaIa（7 7例）：例）：2 2例例PRPR，3 3例例SDSD（可（可评估的评估的7 7例分析）例分析）CART-133CART-1334 4例晚期肝癌例晚期肝癌SDSD伴有腹水减少，白蛋白升高伴有腹水减少，白蛋白升高CART-MesolinCART-Mesolin完成实验室的研究，待申报完成实验室的研究，待申报3535精选精选pptppt Feb.2013-Nov.2015：119 caObjective clinical response：6/9(66.7%)First report from China:CART 19 in B-ALL3636精选精选pptpptObjective clinical response：6/First report:CART-20 in DLBCL 本研究结果首次报道本研究结果首次报道了利用了利用CART20治疗治疗进展期进展期DLBCL3737精选精选pptpptFirst report:CART-20 in DLBCL国际上首次公开报道国际上首次公开报道国际上首次公开报道国际上首次公开报道采用采用采用采用CART-33CART-33治疗难治性治疗难治性治疗难治性治疗难治性AMLAML3838精选精选pptppt国际上首次公开报道38精选pptCART138CART138有效解决有效解决有效解决有效解决浆细胞白血病的问浆细胞白血病的问浆细胞白血病的问浆细胞白血病的问题题题题 国际上首次公开报道采用国际上首次公开报道采用国际上首次公开报道采用国际上首次公开报道采用CART-138CART-138治疗治疗治疗治疗难治性难治性难治性难治性MMMM3939精选精选pptpptCART138有效解决浆细胞白血病的问题 存在的问题存在的问题 n n过继性细胞治疗在显示出临床有效性的同时，也表现出一过继性细胞治疗在显示出临床有效性的同时，也表现出一些临床副作用，如何控制这些不良反应，也是过继性细胞些临床副作用，如何控制这些不良反应，也是过继性细胞治疗所面临的挑战。治疗所面临的挑战。n n细胞因子风暴细胞因子风暴细胞因子风暴细胞因子风暴。这是。这是CAR-T CAR-T 技术在临床应用中一个最主技术在临床应用中一个最主要的不良反应，由于要的不良反应，由于T T细胞的大量增殖引起的细胞因子释细胞的大量增殖引起的细胞因子释放，引起机体出现发热或发烧，肌痛，低血压，呼吸衰竭放，引起机体出现发热或发烧，肌痛，低血压，呼吸衰竭等症状。而针对等症状。而针对 CAR-T CAR-T 细胞回输引起的细胞因子风暴，细胞回输引起的细胞因子风暴，临床上利用临床上利用IL-6IL-6受体拮抗药物受体拮抗药物tocilizumabtocilizumab能够缓解。同能够缓解。同时有研究小组也观察到细胞因子风暴也与疾病进展程度或时有研究小组也观察到细胞因子风暴也与疾病进展程度或者者 肿瘤负荷有相关性，在高疾病负荷的患者体内，有较肿瘤负荷有相关性，在高疾病负荷的患者体内，有较高的细胞因子释放。临床表现就是病人超高烧不退，如果高的细胞因子释放。临床表现就是病人超高烧不退，如果不控制好，很有可能就救不过来了。这就是为什么说不控制好，很有可能就救不过来了。这就是为什么说CAR-TCAR-T的最后一步是严密监护病人，这其实非常关键。的最后一步是严密监护病人，这其实非常关键。4040精选精选pptppt存在的问题 过继性细胞治疗在显示出临床有效性的同时，也表现出n n靶向细胞毒性靶向细胞毒性靶向细胞毒性靶向细胞毒性。由于。由于CAR-TCAR-T抗原的靶向性非常强，抗原的靶向性非常强，无法区分表达相应抗原的肿瘤细胞和正常细胞，无法区分表达相应抗原的肿瘤细胞和正常细胞，因此针对表达相应抗原的肿瘤细胞和正常细胞，因此针对表达相应抗原的肿瘤细胞和正常细胞，都具有攻击都具有攻击 性。如针对性。如针对CD19CD19的的CAR-TCAR-T细胞治疗，细胞治疗，导致导致B B细胞发育不良，靶向细胞发育不良，靶向Her-2Her-2的的CAR-TCAR-T细胞治细胞治疗以及靶向疗以及靶向MAGE-A3MAGE-A3的的TCR-TTCR-T，都能导致肿瘤，都能导致肿瘤部位以外的其他组织或器官遭受攻击，如心肺系部位以外的其他组织或器官遭受攻击，如心肺系统毒性。因此选择合适的肿瘤特异性抗原合成的统毒性。因此选择合适的肿瘤特异性抗原合成的CAR-TCAR-T，在攻击肿瘤细胞的同时，能够区分正常，在攻击肿瘤细胞的同时，能够区分正常细胞免受攻击。细胞免受攻击。4141精选精选pptppt靶向细胞毒性。由于CAR-T抗原的靶向性非常强，无法区分表达n n神经系统毒性神经系统毒性。几个研究组在用CAR-T治疗白血病的过程中，观察到少部分患者出现神经错乱，语言障碍，癫痫等神经系统不良反应。n n其他细胞毒性其他细胞毒性。如有引起机体自免疫性疾病的风险。4242精选精选pptppt神经系统毒性。几个研究组在用CAR-T治疗白血病的过程中，观未来工作重点：未来工作重点：CAR-T的实体瘤治疗的实体瘤治疗n nCAR-TCAR-TCAR-TCAR-T细胞疗法对白血病等血液肿瘤取得了巨大的突破，但是从针对实体瘤的细胞疗法对白血病等血液肿瘤取得了巨大的突破，但是从针对实体瘤的细胞疗法对白血病等血液肿瘤取得了巨大的突破，但是从针对实体瘤的细胞疗法对白血病等血液肿瘤取得了巨大的突破，但是从针对实体瘤的临床试验结果看，临床试验结果看，临床试验结果看，临床试验结果看，CAR-TCAR-TCAR-TCAR-T细胞对实体瘤的疗效并不显著。细胞对实体瘤的疗效并不显著。细胞对实体瘤的疗效并不显著。细胞对实体瘤的疗效并不显著。n n浸润能力不强，需增强浸润能力不强，需增强CAR-TCAR-T细胞归巢实体瘤的能力。细胞归巢实体瘤的能力。n n需克服实体瘤内部微环境对免疫细胞功能的抑制。需克服实体瘤内部微环境对免疫细胞功能的抑制。n n肿瘤干细胞。肿瘤干细胞。可能是癌症患者预后差和难以治愈的关键。可能是癌症患者预后差和难以治愈的关键。n n安全性。安全性。n n防止脱靶效应。防止脱靶效应。n n通用性。通用性。4343精选精选pptppt未来工作重点：CAR-T的实体瘤治疗CAR-T细胞疗法对白血肿瘤的免疫逃逸肿瘤的免疫逃逸4444精选精选pptppt肿瘤的免疫逃逸44精选pptEF1ascFvHingeTMCD3CD28CD137CD27EF1ascFvHingeTMCD3CD28CD137EF1ascFv HingeTMCD3CD28EF1ascFvHingeTMCD3EF1ascFvHingeTMCD3CD28CD137CD27EF1ascFvHingeTMCD3CD28CD1372ACaspase92ACaspase9新新CAR慢病毒载体的构建慢病毒载体的构建EF1ascFvHingeTMCD3CD28CD137CD27EF1ascFvHingeTMCD3CD28CD1372ACaspase92ACaspase9IL-12IL-12PD-1CTLA-4TGF4545精选精选pptpptEF1ascFvHingeTMCD3CD28CD137CD2临床前研究临床前研究一期一期二期二期三期三期上上市市项目启动项目启动CD20 CD19 ROR-1CD133CD123 CD44V6HER2HER1CAR-T截至2015年12月工作整体进度4646精选精选pptppt临床前研究一期二期三期上市项目启动CD20 CD19 ROR临床前研究临床前研究一期一期二期二期三期三期上上市市项目启动项目启动CD30MESO Lewis YNY-ESO-1CEA EpCAMMUC-1EGFRVCAR-T截至2015年12月工作整体进度4747精选精选pptppt临床前研究一期二期三期上市项目启动CD30MESO LewiTK-GCV自杀基因其机制是干扰DNA合成，所以杀死细胞需要数天时间并且不完全，TK来源于病毒，有潜在的免疫原性。4848精选精选pptpptTK-GCV自杀基因其机制是干扰DNA合成，所以杀死细胞需要iCasp9安全开关4949精选精选pptpptiCasp9安全开关49精选ppt防止脱靶效应5050精选精选pptppt防止脱靶效应50精选ppt通用性n n如何生产出通用型的如何生产出通用型的CAR-TCAR-T细胞以减少生产成本是细胞以减少生产成本是极大的挑战。一个可能的方法是从捐献者身上获极大的挑战。一个可能的方法是从捐献者身上获得得T T细胞后将细胞的细胞后将细胞的HLAHLA基因敲除基因敲除,并表达非经典并表达非经典HLAHLA分子分子,以阻止自然杀伤细胞介导的细胞识别和以阻止自然杀伤细胞介导的细胞识别和细胞溶解，从而生产出通用的细胞溶解，从而生产出通用的T T细胞产品。细胞产品。n n1111月月6 6日，日，CellectisCellectis公司在公司在GMPGMP条件下，完成了条件下，完成了通用性通用性CAR-TCAR-T疗法的疗法的3 3个生产批。该新闻直接导致个生产批。该新闻直接导致巴黎交易所的巴黎交易所的CellectisCellectis股票上涨股票上涨20%20%。这充分强。这充分强调工业化生产在接下来的肿瘤免疫竞争中发挥着调工业化生产在接下来的肿瘤免疫竞争中发挥着重要作用。重要作用。5151精选精选pptppt通用性如何生产出通用型的CAR-T细胞以减少生产成本是极大的n n以往的细胞疗法都属于自体移植范畴，而基于以往的细胞疗法都属于自体移植范畴，而基于Talen Talen 的基因编辑方法的基因编辑方法(转录激活因子样效应物核转录激活因子样效应物核酸酶，是基因组编辑核酸酶三大类之一酸酶，是基因组编辑核酸酶三大类之一 )，使得，使得细胞疗法的适用性得以扩展到一个人群，而不仅细胞疗法的适用性得以扩展到一个人群，而不仅仅局限于单个个体，从而能够实现工业化大规模仅局限于单个个体，从而能够实现工业化大规模生产。生产。“生产实现工业化使生产实现工业化使CellectisCellectis公司有信心获公司有信心获得得90%90%的毛利润。的毛利润。n n虽然异体虽然异体CAR-TCAR-T疗法的安全性和有效性还不太确疗法的安全性和有效性还不太确定，但代表了未来细胞免疫治疗的发展方向。定，但代表了未来细胞免疫治疗的发展方向。5252精选精选pptppt以往的细胞疗法都属于自体移植范畴，而基于Talen 的基因编 谢谢！谢谢！5353精选精选pptppt 谢谢！53精选ppt