ARB在糖尿病肾病中应用课件

大家好大家好1大家好1在糖尿病在糖尿病肾病中的病中的应用用张 训南方医科大学南方医院南方医科大学南方医院2在糖尿病肾病中的应用张 训2肾脏病病应用和的依据用和的依据3肾脏病应用和的依据3完整完整肾单位学位学说（）（）因疾病或手因疾病或手术丧失失肾单位后，余下的位后，余下的肾单位位发生适生适应性生理反性生理反应，以代，以代偿丧失的功能，代失的功能，代偿反反应需完整的球管平衡，需完整的球管平衡，为此，提出了完整此，提出了完整肾单位学位学说。当。当肾单位受到位受到损害或害或丧失后，失后，肾功能的功能的维持是靠完持是靠完整整肾单位的位的过度工作，而不是靠功能减退的度工作，而不是靠功能减退的肾单位共同支撑位共同支撑4完整肾单位学说（）因疾病或手术丧失肾单位后，余下的肾共同途径理共同途径理论（）（）不不论肾脏的原的原发病病为何，慢性何，慢性肾脏病病进展到一定展到一定阶段后均通段后均通过共同途径共同途径发展到。当部分展到。当部分肾单位位丧失后，存活失后，存活肾单位位产生适生适应性反性反应，开始，开始时增加，久之增加，久之导致致肾小球硬化和小球硬化和肾小管萎小管萎缩。肾单位位进一步一步丧失，形成失，形成恶性循性循环。其中最重要的中。其中最重要的中间介介质是是、和、和5共同途径理论（）不论肾脏的原发病为何，慢性肾脏病进展到一定阶各种原因的各种原因的肾病病全身高血全身高血压功能性功能性肾单位减少位减少肾切除切除老年老年出生出生时体重低体重低慢性慢性肾血管血管扩张（入球小（入球小动脉）脉）糖尿病糖尿病高蛋白高蛋白 饮食食肾小球内高小球内高压内皮内皮细胞胞损伤 释放血管活性放血管活性 物物质、生、生长因子和因子和 细胞因子胞因子 活化凝血和血小板活化凝血和血小板 诱生因子（）生因子（）系膜系膜细胞胞损伤 大分子物大分子物质堆堆积 释放生放生长因子因子 清除缺陷清除缺陷 收收缩缺陷缺陷上皮上皮细胞胞损伤 通透通透选择性降低性降低 蛋白尿蛋白尿 小管小管细胞蛋白堆胞蛋白堆积 小管小管间质炎症反炎症反应肾小球炎症小球炎症微血栓微血栓增厚增厚系膜系膜细胞增殖胞增殖系膜系膜扩张系膜溶解系膜溶解小管小管间质纤维化化肾小球硬化小球硬化肾病病进展的各种途径与其作用展的各种途径与其作用6各种原因的肾病全身高血压功能性肾单位减少肾切除老年出生时体重肾病病进展中展中 的作用的作用*血管收血管收缩*促促进其他血管收其他血管收缩物物质的表达（）和抑制血管舒的表达（）和抑制血管舒张物物质（、）加重血管收（、）加重血管收缩*肾小球内高小球内高压、高灌注、高、高灌注、高滤过*通通过血流血流动力学和非血流力学和非血流动力学作用增加蛋白尿（基底膜改力学作用增加蛋白尿（基底膜改变、抑制）、抑制）*增加小管增加小管对蛋白蛋白质的的摄取取*刺激或抑制小管刺激或抑制小管转运器（与运器（与剂量有关）量有关）*刺激刺激*刺激刺激肾小球和小球和肾小管生小管生长（增殖、肥大）（增殖、肥大）*诱生促炎症生促炎症细胞因子和胞因子和趋化因子（、骨化因子（、骨调素、）素、）*生成氧自由基，活化生成氧自由基，活化*刺激成刺激成纤维细胞增殖胞增殖*促促进淋巴淋巴细胞增殖胞增殖*上上调内皮内皮细胞黏附分子胞黏附分子*上上调特异的脂蛋白受体特异的脂蛋白受体7肾病进展中 的作用血管收缩7早早 期期足足 量量长 期期联 合合如何如何应用和用和8早 期足 量长 期联 合如何应用和8早期早期应用和用和从二从二级预防提高至一防提高至一级预防，在防，在肾小球小球处于高于高滤过时即即进行干行干预(，：，：)9早期应用和从二级预防提高至一级预防，在肾小球处于高滤过时即进早期早期应用用型糖尿病型糖尿病 夜夜间高血高血压 肾脏肥大肥大 增高增高 微量白蛋白尿微量白蛋白尿 广泛内皮广泛内皮细胞胞损伤 出生体重低，出生体重低，肾小球数目减少小球数目减少 肥胖肥胖 腰臀比腰臀比值与相关（男性与相关（男性，女性，女性）10早期应用型糖尿病10早期早期应用用型糖尿病型糖尿病 高血高血压 微量白蛋白尿（）微量白蛋白尿（）吸烟吸烟 促促进的因素的因素 肥胖肥胖 胰胰岛素拮抗素拮抗 高胰高胰岛素血症伴素血症伴肾小球小球滤过增高，是高血增高，是高血压、高血糖、高血脂和肥胖、高血糖、高血脂和肥胖发生的病理生生的病理生理机制理机制 高胆固醇血症高胆固醇血症 增加白蛋白尿、下降快增加白蛋白尿、下降快 口服避孕口服避孕药和激素替代治和激素替代治疗 滤过分数增加尿白蛋白排泄分数增加尿白蛋白排泄 增加增加11早期应用型糖尿病11夜夜间高血高血压在型糖尿病中的意在型糖尿病中的意义，.，：，：12夜间高血压在型糖尿病中的意义，.，：12资 料料*例型糖尿病病人，血例型糖尿病病人，血压均正常均正常*观察察月后，例（）自月后，例（）自增至增至（），（），维持在正常范持在正常范围的的时间为 月月*例（）例（）观察察 月，仍在正常范月，仍在正常范围（至至）*两两组病人年病人年龄、性、性别、均无差、均无差别13资 料例型糖尿病病人，血压均正常13表表 发生微量白蛋白尿病人的特点（生微量白蛋白尿病人的特点（）初初检终检特微特微()()()()()（）（次）（）（次）日日间（）（）夜夜间（午夜（午夜 14表 发生微量白蛋白尿病人的特点（）初检终检特微()()(初初检时夜夜间与日与日间比比值，为正常正常15 初检时夜间与日间比值，为正常15根据日根据日间与夜与夜间收收缩压类型型发生微量白蛋白尿的或然率，曲生微量白蛋白尿的或然率，曲线，夜，夜间血血压正常者比不正常者低正常者比不正常者低16根据日间与夜间收缩压类型发生微量白蛋白尿的或然率，曲线，夜间结 论*夜夜间血血压增高增高发生于微量白蛋白尿之前生于微量白蛋白尿之前*日夜日夜间血血压均正常者很少均正常者很少发生微量白蛋白尿生微量白蛋白尿*夜夜间血血压增高在增高在发生糖尿病生糖尿病肾病中具有关病中具有关键作用，可能是作用，可能是发展成糖尿病展成糖尿病肾病的病的标志志*夜日比夜日比值发生微量白蛋白尿的阴性生微量白蛋白尿的阴性预期期值为，危，危险性降低性降低*夜夜间血血压增高者开始服用或增高者开始服用或17结 论夜间血压增高发生于微量白蛋白尿之前17防止防止对研究研究资料料进行行 分析分析 （，：），：）例非糖尿病蛋白尿例非糖尿病蛋白尿肾病病人，依据治病病人，依据治疗前的分成前的分成组，应用或非治用或非治疗，观察察和的和的发生率在有无生率在有无用用组间的差的差别，平均随，平均随访时间个月（月）个月（月）18防止对研究资料进行 分析 组病例的基病例的基线数数值参数参数低低中中高高常用常用常用常用常用常用例数（）例数（）()范范围 临床参数床参数年年龄（岁）男性（）男性（）（）（）()()诊断断肾小球疾病小球疾病()或或间质性性肾炎炎()其他或不明其他或不明()实验参数参数（）（）()蛋白尿（）蛋白尿（）总胆固醇胆固醇()甘油三脂甘油三脂()钾（）（）19组病例的基线数值参数低中高常用常用常用例数（）()范围 结 果果组病人病人应用或非治用或非治疗后的后的变化化与非比与非比较 低低组 降低降低 中中组 降低降低 高高组 降低降低（）20结 果组病人应用或非治疗后的变化20结 果果组病人病人应用或非治用或非治疗后的后的发生率生率与非比与非比较 低低组 发生率降低生率降低 中中组 发生率降低生率降低 高高组 发生率降低生率降低 （）（）21结 果组病人应用或非治疗后的发生率 （）21病人基病人基线数数值与治与治疗效果分析效果分析斜率分析斜率分析 时间事件分析事件分析参数参数年年龄性性别诊断断蛋白尿蛋白尿总胆固醇胆固醇甘油三脂甘油三脂危危险下降率与治下降率与治疗开始开始时间相关相关22病人基线数值与治疗效果分析斜率分析 时间事件分析参数结 论1.早期早期应用可使用可使肾功能功能稳定，防止透析定，防止透析2.肾功能衰竭功能衰竭进展速度与和蛋白尿有关，与基展速度与和蛋白尿有关，与基础无关无关3.对不同程度的病人均可延不同程度的病人均可延缓肾衰衰进展，甚至在病人使展，甚至在病人使下降速率降低，下降速率降低，发生率降低。目前生率降低。目前这类病病人人应用治用治疗者，者，严重受重受损者只有者只有应用治用治疗4.用治用治疗个月内个月内肾功能迅速减退者停利尿功能迅速减退者停利尿剂23结 论早期应用可使肾功能稳定，防止透析23足量足量应用或用或24足量应用或24全身与局部的全身与局部的变化不一致化不一致*抑制全身抑制全身时对肾脏的影响很小的影响很小*肾内呈局部性内呈局部性间隔状隔状态。髓。髓质比皮比皮质的的浓度高。度高。细胞胞胞胞浆中有完整的中有完整的 是由于受体介是由于受体介导的内吞的内吞饮作作用用*可通可通过弥散穿透到弥散穿透到邻近近细胞，甚至胞，甚至进入入细胞核直接胞核直接调节基因基因转录，这些均通些均通过受体介受体介导，已，已证实核膜有核膜有 受体受体*的的肾保保护剂量大于其降量大于其降压剂量量25全身与局部的变化不一致抑制全身时对肾脏的影响很小25大大剂量逆量逆转肾小球硬化与抑制有关小球硬化与抑制有关（，：），：）肾切除大鼠，周后切除大鼠，周后肾活活检测肾小球硬化小球硬化严重程度（半定量重程度（半定量）。然后分成）。然后分成组（）和（）和对照照组（），治（），治疗周后周后处死，再死，再观察察肾小球硬化小球硬化严重程度与重程度与肾活活检时对照照26大剂量逆转肾小球硬化与抑制有关（，：）肾切除大鼠结 果果*大大剂量（倍）减慢量（倍）减慢肾硬化硬化进展（两展（两组分分别增加增加 ，），且有例分，），且有例分别降低和降低和*肾小球染色（）在小球染色（）在肾活活检时组（）与）与对照照组（）相同（），但）相同（），但单个个肾小球硬化程度与密切相关（，小球硬化程度与密切相关（，）*处死死时组染色无改染色无改变（），），对照照组明明显增加（增加（）*肾小球硬化逆小球硬化逆转者例，者例，积分分分分别为和，明和，明显降低，而降低，而进展延展延缓者者为27结 果大剂量（倍）减慢肾硬化进展（两组分别增加 ，），老年（个月）大鼠服用大老年（个月）大鼠服用大剂量量氯沙坦（）治沙坦（）治疗个月的效果个月的效果对照照组组值月月月月主主动脉壁厚度比脉壁厚度比值()蛋白尿蛋白尿 肾小球硬化指数（）小球硬化指数（）肾胶原含量（）胶原含量（）小管小管间质细胞凋亡（胞凋亡（积分）分）肾小球染色小球染色 28老年（个月）大鼠服用大剂量氯沙坦（）治疗个月的效果对照组组值长期期应用或用或29长期应用或29减退的中止点（减退的中止点（）随随访研究（研究（；：；：；：）；：）蛋白尿蛋白尿病人，再分成病人，再分成连续应用和常用和常规治治疗转为治治疗两两组，继续治治疗年年结果果 连续用治用治疗个月后下降率达到，例（）需透析治个月后下降率达到，例（）需透析治疗，而从常，而从常规治治疗转入治入治疗者，例（）者，例（）进展至，但延展至，但延迟年，因此提出年，因此提出应用后用后肾病病进展有一中止点，展有一中止点，应探索每个病人的中止点，达到探索每个病人的中止点，达到肾保保护的目的目的的30减退的中止点（）随访研究（；：蛋白尿蛋白尿 洛日洛日氯日日血血压病人病人应用足量与后、血用足量与后、血压与蛋白尿的与蛋白尿的变化化31 联合合应用和用和32联合应用和32生成生成 的两种途径的两种途径*依依赖途径途径*胃促胰胃促胰酶依依赖途径途径*与胃促胰与胃促胰酶各有其特异的抑制各有其特异的抑制剂*心心脏生成生成 以上依以上依赖胃促胰胃促胰酶途径途径*血管生成血管生成 以上依以上依赖胃促胰胃促胰酶途径途径*，：，：*胃促胰胃促胰酶主要在血管的肥大主要在血管的肥大细胞生成，胞生成，动脉粥脉粥样硬化斑硬化斑块中肥大中肥大细胞堆胞堆积通通过胃促胰胃促胰酶途途径生成径生成*33生成 的两种途径依赖途径33肾脏有无胃促胰有无胃促胰酶？*糖尿病糖尿病肾病病肾脏中有胃促胰中有胃促胰酶，胃促胰，胃促胰酶上上调与高血与高血压和沉和沉积密切相关密切相关*，：，：*小鼠与小鼠与 小鼠比小鼠比较，前者胃促胰，前者胃促胰酶活性增加，表明在缺失活性增加，表明在缺失时胃促胰胃促胰酶很易代很易代偿*与胃促胰与胃促胰酶途径生成的占途径生成的占*抑凝乳蛋白抑凝乳蛋白酶素（）敏感的素（）敏感的 生成生成酶（），（），34肾脏有无胃促胰酶？糖尿病肾病肾脏中有胃促胰酶，胃促胰酶上调与 血管血管紧张素素 无活性无活性肽肾素素（）（）（）血管血管紧张素原（）素原（）肾素素（）（）（）()氨基氨基肽酶 （）（）氨基氨基肽酶 ,从端切个氨基酸从端切个氨基酸 从端切个氨基酸从端切个氨基酸氨基氨基肽酶从端切个氨基酸从端切个氨基酸血管血管紧张素的生成与素的生成与转化化35 血管紧张素 无活性肽肾素 与与 主要在主要在肾小管表达，糖尿病大鼠表达降低，小管表达，糖尿病大鼠表达降低，生成增多生成增多 上上调使使 代代谢成成，其作用与，其作用与 相反，且相反，且还是是 的内源的内源性拮抗性拮抗剂 不受影响，但影响不受影响，但影响 转换成成 使使 和和 生成均减少生成均减少 下下调，血管，血管扩张 氨基氨基肽酶(,)36 与 主要在肾小管表达，糖尿病大鼠表达降低，生成增多联合用合用药优于于单一用一用药的机制的机制缺点缺点通通过非途径生成非途径生成 难以阻断以阻断肾内的内的抑制抑制 生成，减弱生成，减弱 拮抗拮抗 的作用的作用优点点 反反馈抑制抑制肾素的作用仍能保留（非途径）素的作用仍能保留（非途径）刺激的作用减刺激的作用减轻（假定刺激有（假定刺激有负面效面效应）与无关的保与无关的保护作用？作用？37联合用药优于单一用药的机制37 缺点缺点 浓度明度明显增高增高可能与可能与肾素受体素受体结合，阻断的合，阻断的负反反馈调节作用，使作用，使肾素水平升高素水平升高刺激活化刺激活化细胞凋亡、胞凋亡、趋化因子化因子 在局部代在局部代谢生成生成，与受体，与受体结合合 与受体与受体结合有血管合有血管扩张作用，因血作用，因血压降低减少用量，达不到完全阻断的效果降低减少用量，达不到完全阻断的效果 优点点完全阻断介完全阻断介导的作用的作用刺激使血管刺激使血管扩张无无醛固固酮逃逸逃逸，：，：38，：38和和联合用合用药的的疗效效对 象：象：例，例，导入期个月，随机分入期个月，随机分组 氯沙坦沙坦组 例例 苯那普利苯那普利组 例例 氯沙坦苯那普利沙坦苯那普利组 例例主要主要终点：肌点：肌酐增加倍或增加倍或次要次要终点：心血管事件点：心血管事件观察察时间：年：年南方医院待南方医院待发表表资料料39和联合用药的疗效对 象：例，导入期个月，随机分随随访时间(月月)服用病人的蛋白尿服用病人的蛋白尿 ，南方医院待南方医院待发表表资料料40随访时间(月)随随访时间(月月)服用病人的平均服用病人的平均动脉脉压 ，南方医院待南方医院待发表表资料料41随访时间(月)随随访时间(月月)服用病人的服用病人的肾功能功能 ，未达未达终点的点的南方医院待南方医院待发表表资料料42随访时间(月)服用病人的肾功能 ，未达终联合用合用药和和单用用药副作用的比副作用的比较组（）（）组（）（）联合用合用药组（）（）高血高血钾低血低血压干咳干咳副作用副作用总例数例数南方医院待南方医院待发表表资料料43联合用药和单用药副作用的比较组组联合用药组高血钾低血压干咳副研究研究亚洲人群洲人群亚组分析例型糖尿病分析例型糖尿病肾病病*亚洲人占洲人占总研究人数的（香港例，日本例，研究人数的（香港例，日本例，马来西来西亚例，新加坡例）例，新加坡例）*各基各基线数数值亚洲洲组与与总研究研究组匹配，平均随匹配，平均随访年年*氯沙坦沙坦组主要主要组合合终点（血肌点（血肌酐加倍，死亡）的危加倍，死亡）的危险性降低（）性降低（）*血肌血肌酐加倍危加倍危险性降低（），降低（），或死亡降低（）性降低（），降低（），或死亡降低（）*心血管心血管组合合终点两点两组无差无差别，可能与，可能与亚洲人心血管并洲人心血管并发症症发生率低和病例数少，随生率低和病例数少，随访时间短有关短有关44研究亚洲人群亚组分析例型糖尿病肾病亚洲人占总研究人数的（谢 谢45谢 谢45