ACEI-在糖尿病肾病中的应用课件

ACEI 在糖尿病肾病中的应用在糖尿病肾病中的应用中山大学第一附属医院肾科中山大学第一附属医院肾科1ACEI 在糖尿病肾病中的应用中山大学第一附属医院肾科在糖尿病肾病中的应用中山大学第一附属医院肾科1世界各国糖尿病患病率预测预测患病率(百万)01020304050607080非洲美洲东地中海欧洲东南亚 西太平洋年份199520002025World Health Organization,1997.2世界各国糖尿病患病率预测预测患病率世界各国糖尿病患病率预测预测患病率(百万百万)010203040欧洲：糖尿病致ESRD的发病率Raine AEG.Diabetologia 1993;36:1099-1104.新病人数5000400030002000100001970 1972 1974 1976 1978 1980 1982 1984 1986 1990 年3欧洲：糖尿病致欧洲：糖尿病致ESRD的发病率的发病率Raine AEG.Dia内 容糖尿病肾病发病机制和ACEI的作用机制 为什么用？ACEI在防治糖尿病肾病中的临床研究 怎样用？存在的问题及对策 积极降压安全吗？GFR下降、SCr上升？高钾血症？肾功能不全患者怎样使用？4内内 容糖尿病肾病发病机制和容糖尿病肾病发病机制和ACEI的作用机制的作用机制4内 容糖尿病肾病发病机制和糖尿病肾病发病机制和ACEIACEI的作用机制的作用机制 为什么用？ACEI在防治糖尿病肾病中的临床研究 怎样用？存在的问题及对策 积极降压安全吗？GFR下降、SCr上升？高钾血症？肾功能不全患者怎样使用？5内内 容糖尿病肾病发病机制和容糖尿病肾病发病机制和ACEI的作用机制的作用机制5糖尿病肾病病理改变(1)6糖尿病肾病病理改变糖尿病肾病病理改变(1)6糖尿病肾病病理改变(2)7糖尿病肾病病理改变糖尿病肾病病理改变(2)7糖尿病肾病病理改变(3)8糖尿病肾病病理改变糖尿病肾病病理改变(3)8糖尿病肾病病理改变(3)9糖尿病肾病病理改变糖尿病肾病病理改变(3)9糖尿病肾病发病机制（糖尿病肾病发病机制（1）血流动力学改变血流动力学改变 高糖、高胰岛素血症等高糖、高胰岛素血症等 肾血流量肾血流量 GFR 肾小球滤过屏障的改变肾小球滤过屏障的改变 GBM中硫酸蛋白聚糖中硫酸蛋白聚糖 电荷屏障受损电荷屏障受损高糖导致肾小球硬化的分子机制高糖导致肾小球硬化的分子机制10糖尿病肾病发病机制（糖尿病肾病发病机制（1）血流动力学改变）血流动力学改变10High glucose-induced tissue injuryHGAGE-RMAPKECM AccumulationapoptosisproliferationNucleusAltered Gene TranscriptionROScytoplasmTGF-b1ECMModified from Ha H&Lee HB:KI 58,Suppl 77:S19-S25,2000GDPPKCAGENF-kBAP-1?SP1ARGFATAGEProteinsROSHG11High glucose-induced tissue inECM降解降解ECM合成合成MMPs /TIMPs uPA,tPA/PAI 纤维蛋白原纤维蛋白原胶元蛋白胶元蛋白层粘蛋白层粘蛋白HG/TGF-B1/AGE12ECM降解降解ECM合成合成MMPs /TIMPs 纤维蛋白原纤维蛋白原HMMP2MMP9TIMP2TIMP1MMPs/TIMPs在在db/db鼠肾脏中的表达和活性鼠肾脏中的表达和活性 db/m db/db db/m db/dbMMP2MMP9db/m db/db13MMP2MMP9TIMP2TIMP1MMPs/TIMPs 在在dPAI-1uPAtPAGAPDH C HG TGF-B130mM2ng/mlHG/TGF-B1对对PA系统系统mRNA表达的影响表达的影响14PAI-1uPAtPAGAPDH C HGACEI肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)心血管系统:血管收缩 心肌肥厚 重塑肾脏:肾素 水钠潴留肾上腺素:醛固酮 儿茶酚胺脑:交感兴奋 ADH血管紧张素原乳糜酶、组织蛋白酶血管紧张素血管紧张素 AT-1 AT-2 AT-4血管收缩PAI-1EDHF内皮素氧应切力无活性肽缓激肽血管舒张t-PANO前列环素氧应切力ACETabibiazar R,200115ACEI肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统醛固酮系统(RAAS)心血管系统心血管系统:Valentino VA et al.Arch Intern Med 1991;151:2367-2372.主要扩张出球小动脉肾小球肾小球囊入球小动脉出球小动脉肾小球囊内压 白蛋白排出率ACEI对肾小球出、入球小动脉的扩张16Valentino VA et al.Arch InteACEIACEI的其他作用：的其他作用：1.1.改善肾小球滤过膜选择通透性改善肾小球滤过膜选择通透性 A能改变肾小球滤过膜孔径屏障，增加大孔物质通透性。能改变肾小球滤过膜孔径屏障，增加大孔物质通透性。ACEI 阻断了阻断了A生成，故能减少尿蛋白、尤其大分子蛋白生成，故能减少尿蛋白、尤其大分子蛋白 滤过滤过2.2.减少肾小球内细胞外基质减少肾小球内细胞外基质(ECM(ECM）蓄积）蓄积 AA刺激肾小球系膜细胞增生刺激肾小球系膜细胞增生 ECM ECM产生过多产生过多 A A刺激纤溶酶原激活剂抑制物（刺激纤溶酶原激活剂抑制物（PAIPAI）生成）生成 纤溶酶原激活剂纤溶酶原激活剂tPAtPA被抑制被抑制 纤溶酶及基质金属蛋白酶（纤溶酶及基质金属蛋白酶（MMPMMP）产生减少）产生减少 ECM ECM降解减少降解减少 ACEIACEI阻断了阻断了AA的上述作用，减少的上述作用，减少ECMECM蓄积蓄积17ACEI的其他作用：的其他作用：17糖尿病肾损害的临床与病理联系糖尿病肾损害的临床与病理联系 分分 期期 GFR UAE GFR UAE 血压血压 主要病理改变主要病理改变 期期 肾小球高滤过期肾小球高滤过期 正常正常 正常正常 -肾小球肥大肾小球肥大 期期 间断白蛋白尿期间断白蛋白尿期 或或 休息正常休息正常 肾小球系膜基质肾小球系膜基质 正常正常 运动后运动后 正常正常 增宽，增宽，GBMGBM增厚增厚 期期 早期糖尿病肾病期早期糖尿病肾病期 大致大致 持续持续 正常正常 上述病变加重上述病变加重 正常正常 尿蛋白尿蛋白(-)(-)或或 期期 临床糖尿病肾病期临床糖尿病肾病期 渐渐 尿蛋白尿蛋白(+)(+)上述病变更重上述病变更重 大量蛋白尿大量蛋白尿 部分肾小球硬化部分肾小球硬化 期期 肾功能衰竭期肾功能衰竭期 大量蛋白尿大量蛋白尿 肾小球硬化荒废肾小球硬化荒废 逐渐逐渐 18糖尿病肾损害的临床与病理联系糖尿病肾损害的临床与病理联系18肾小球毛细血管高压肾小球毛细血管高压肾小球对大分子物质通透性肾小球对大分子物质通透性蛋白质在近端曲管被浓缩蛋白质在近端曲管被浓缩大量蛋白质被肾小管重吸收大量蛋白质被肾小管重吸收内溶酶体与内浆网大量蛋白堆积内溶酶体与内浆网大量蛋白堆积刺激炎症和血管活性基因刺激炎症和血管活性基因成纤维细胞增殖成纤维细胞增殖间质炎症反应间质炎症反应合成细胞外基质合成细胞外基质肾疤痕化肾疤痕化图图.蛋白尿促进肾损害的机理蛋白尿促进肾损害的机理19肾小球毛细血管高压肾小球毛细血管高压肾小球对大分子物质通透性蛋白质在近端曲管肾小球对大分子物质通透性蛋白质在近端曲管高血压高血压蛋白尿蛋白尿肾小球损伤肾小球损伤肾小管损伤肾小管损伤GFR降低降低高血压、蛋白尿与高血压、蛋白尿与GFRGFR降低之间的关系降低之间的关系20高血压蛋白尿肾小球损伤肾小管损伤高血压蛋白尿肾小球损伤肾小管损伤GFR降低高血压、蛋白尿与降低高血压、蛋白尿与G蛋白尿与 糖尿病肾病蛋白尿与肾衰发病率关系1008060402000 1 2 3 4 52型糖尿病1型糖尿病肾衰发生率(%)蛋白尿发生后(年)21蛋白尿与蛋白尿与 糖尿病肾病蛋白尿与肾衰发病率关系糖尿病肾病蛋白尿与肾衰发病率关系1000 Schmitz A,Vaeth M.Diab Med 1988;5:126-134.0.00.51.0510确诊后时间确诊后时间(年年)生存率生存率尿白蛋白浓度尿白蛋白浓度(g/mL)1516-4041-200微量白蛋白尿微量白蛋白尿是是2型糖尿病患者死亡的危险因子型糖尿病患者死亡的危险因子22Schmitz A,Vaeth M.Diab Med 2型糖尿病中高血压/蛋白尿与死亡率关系死亡率1,0005000P-H-P-H+P+H-P+H+P-H-P-H+P+H-P+H+男性女性Wang SL et al.Diabetes Care 1996;19:305-312.23 2型糖尿病中高血压型糖尿病中高血压/蛋白尿与死亡率关系死亡率蛋白尿与死亡率关系死亡率1,000蛋白尿和高血压是导致糖尿病肾病肾功能恶化的主要危险因子，与患者死亡率密切相关。PARADE(Proteinuria,Albuminuria,Risk Assessment,Detection,Elimination)报告认为:降压药物应同时具备降血压和减少蛋白尿的双重功效24蛋白尿和高血压是导致糖尿病肾病肾功能恶化的主要危险因子，与患蛋白尿和高血压是导致糖尿病肾病肾功能恶化的主要危险因子，与患常用降压药对尿微量白蛋白的降低作用比较*0.400.200.00-0.20-0.40-0.60ACE抑制剂 钙通道阻滞剂 受体阻滞剂 对照蛋白尿白蛋白尿与基线比的对数改变相比钙通道阻滞剂，p0.05相比对照组，p0.05*汇总汇总100项、涉及项、涉及2494例例2型糖尿病病人的临床研究型糖尿病病人的临床研究25常用降压药对尿微量白蛋白常用降压药对尿微量白蛋白的降低作用比较的降低作用比较*0.40ACE抑制抑制5 5101515GFRml/min8080604020Bp 165/110Bp 135/85ACEI非非ACEI时间（年）时间（年）控制血压对肾损害进展速度的影响控制血压对肾损害进展速度的影响02651015GFR80604020Bp 165/110Bp 1糖尿病肾病/蛋白尿治疗指南一览治疗指南ADA,2001AHA,1999欧洲糖尿病政策组,1999WHO-ISH,1999JNC-VI,1997ADA共识,1993BP目标(mmHg)130/85130/85130/80130/85最适 120/80“最适目标 未知”开始药物治疗BP(mmHg)140/90140/90130/85140/90 一线用药ACEI(所有糖尿病肾病;T2D和微量白蛋白尿伴高血压；微量白蛋白尿伴或不伴高血压)ACEI(糖尿病肾病)ACEI(糖尿病肾病)ACEI(糖尿病肾病)ACEI(糖尿病肾病)ACEI(糖尿病肾病,高血压,微量白蛋白糖尿病)二线用药BB襻利尿剂利尿剂,BB,ARB利尿剂,CCB阻滞剂,ARB利尿剂,CCB,BB27糖尿病肾病糖尿病肾病/蛋白尿治疗指南一览治疗指南蛋白尿治疗指南一览治疗指南BP目标开始药物目标开始药物 内 容糖尿病肾病发病机制和糖尿病肾病发病机制和ACEIACEI的作用机制的作用机制 对血流动力学的影响 对ECM的影响 对蛋白尿、高血压的作用ACEIACEI在防治糖尿病肾病中的临床研究在防治糖尿病肾病中的临床研究 怎样用？存在的问题及对策 积极降压安全吗？GFR下降、SCr上升？高钾血症？肾功能不全患者怎样使用？28内内 容糖尿病肾病发病机制和容糖尿病肾病发病机制和ACEI的作用机制的作用机制28糖尿病肾病患者血压控制的目标？29糖尿病肾病患者血压控制的目标？糖尿病肾病患者血压控制的目标？29降压剂量降压剂量肾保护剂量肾保护剂量药物降压剂量和肾保护剂量与血压的关系药物降压剂量和肾保护剂量与血压的关系示意图示意图MAP mmHg120110100908030降压剂量肾保护剂量药物降压剂量和肾保护剂量与血压的关系示意图降压剂量肾保护剂量药物降压剂量和肾保护剂量与血压的关系示意图ACEI类用于保护肾脏的剂量类用于保护肾脏的剂量雷米普利（雷米普利（ramipril）2.5mg/d，10mg/d依钠普利（依钠普利（enalapril）5mg/d苯那普利（苯那普利（benazepril）10mg/d，40mg/d卡托普利（卡托普利（captopril）75mg/d赖诺普利（赖诺普利（Lisinopril）5mg/d，20mg/d上述剂量缺乏肾保护的目标值上述剂量缺乏肾保护的目标值31ACEI类用于保护肾脏的剂量雷米普利（类用于保护肾脏的剂量雷米普利（ramipril）2相关的临床研究一览u 与肾病进展相关主要终点w ABCD研究(Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes Trial)w MDRD研究 (Modification of Dietary Protein in Renal Disease Trial)w Bakris Diabetes Trialw Captopril Trialw Lebovitz Diabetes Trial次要终点wUKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study)wHOT研究 (Hypertension Optimal Treatment Trial)w HOPE研究 (Heart Outcomes Prevention Evaluation)w心血管试验w FACET(Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Event Trial)w Syst-Eur (Systolic Hypertension in Europe)w SHEP(Hypertension in the Elderly)32相关的临床研究一览相关的临床研究一览 与肾病进展相关与肾病进展相关32UKPDS重要发现：严格控制血压与非严格控制血压对2型糖尿病的影响 严格控制血压 非严格控制血压 (N=758)(N=390)血压控制目标(mmHg)150/85 180/105实际血压控制水平(mmHg)144/82 154/87与非严格控制血压相比，严格控制对临床终点发生危险的降低（%）死亡 -32（-51-6）*糖尿病相关终点 -24（-38-8）*中风 -44（-65-11）*微血管终点 -37（-56-11）*P0.0533UKPDS重要发现：严格控制血压重要发现：严格控制血压与非严格控制血压对与非严格控制血压对2型糖尿型糖尿UKPDS：严格降压比强化降糖的意义更大严格降压比强化降糖对心血管事件的影响0-10-20-30-40-50临床事件下降（%）*与强化血糖控制相比，P0.05 病例数N1428Tight Glucose Control强化血糖控制Tight BP Control严格血压控制中风任何糖尿病终点糖尿病死亡微血管并发症34UKPDS：严格降压比强化降糖的意义更大严格降压比强化降糖对：严格降压比强化降糖的意义更大严格降压比强化降糖对MDRD研究：严格降压(125/75mmHg)进一步延缓肾病进展 普通降压严格降压(n=407)(n=430)病人年龄 18-60岁 140/90(mmHg)125/75(mmHg)61岁 160/90(mmHg)135/80(mmHg)用药情况 n%n%ACE抑制剂1293221851*钙通道阻断剂1213017440*-阻滞剂1243012830利尿剂1694221650*其他 7017 8921*常规降压与严格降压组比较方差检验值 P 0.0535MDRD研究：严格降压研究：严格降压(125/75mmHg)MDRD研究-16-14-12-10-8-6-4-200-250250-10001000-3000起始GFR(92mm Hg MAP)结束GFR(92mm Hg MAP)*：与起始GFR下降比，P0.05;#：与微量蛋白尿较少但GFR下降相比，P0.05;MAP:平均动脉压。*#蛋白尿，mg/dGFR,Ml/min36MDRD研究研究-16-14-12-10-8-6-4-200-2糖尿病肾病/蛋白尿治疗指南一览治疗指南ADA,2001AHA,1999欧洲糖尿病政策组,1999WHO-ISH,1999JNC-VI,1997ADA共识,1993BP目标(mmHg)130/85130/85130/80130/85mmHg 列入药物治疗BP140-159/90-99mmHg 与非DM重度高血压(BP180/110mmHg)同等治疗 美国JNC V 1999 WHO国际高血压协会 中国高血压防治指南38糖尿病合并高血压的治疗糖尿病合并高血压的治疗 糖尿病肾病患者蛋白尿控制的目标？糖尿病肾病患者蛋白尿控制的目标？39糖尿病肾病患者蛋白尿控制的目标？糖尿病肾病患者蛋白尿控制的目标？39*从微量白蛋白出现即开始应用*用药目的：降低系统高血压 减少尿蛋白 延缓肾损害进展*近期的临床研究证实:蛋白尿较基线水平降低30%可显 著延缓肾病的进展40从微量白蛋白出现即开始应用从微量白蛋白出现即开始应用40内 容糖尿病肾病发病机制和ACEI的作用机制 对血流动力学的影响 对ECM的影响 对蛋白尿、高血压的作用ACEI在防治糖尿病肾病中的临床研究 血压控制的目标 蛋白尿的目标存在的问题及对策存在的问题及对策 严格降压安全吗？GFR下降、SCr上升？高钾血症？肾功能不全患者怎样使用？41内内 容糖尿病肾病发病机制和容糖尿病肾病发病机制和ACEI的作用机制的作用机制41严格降压安全吗？42严格降压安全吗？严格降压安全吗？42进一步降压是否会增加急性心脏或神经系统并发症，降低心血管系统的长期益处?过去5年发表的文献（包括HOT与UKPDS38）均表明:在2型糖尿病合并高血压的病人中,血压降至 85mmHg的水平并不增加心血管与肾脏的 不良反应43进一步降压是否会增加急性心脏或神经系统并发症，降低心血管系进一步降压是否会增加急性心脏或神经系统并发症，降低心血管系单药治疗一般不能达到强化降压的目标 在糖尿病和/或肾功能不全患者的降压方案中 应首选 ACE抑制剂，并在此基础上联合其它 降压药物44单药治疗一般不能达到强化降压的目标单药治疗一般不能达到强化降压的目标44ACEI引起高钾血症？引起高钾血症？45ACEI引起高钾血症？引起高钾血症？45血肌酐133mol/L(1.5mg/dL)长效ACEI心衰血肌酐133mol/L同时使用利尿剂0 1 2 3 4 5 6 7相对危险ACEI与高钾血症的危险因素及相对危险度46血肌酐血肌酐133 mol/L长效长效ACEI血肌酐血肌酐133 molACEI治疗出现高血钾的危险性:总体趋势 发生率:-中-重度肾功能不全患者用ACEI或ARB阻断 RAS系统后发生高血钾的危险性2%;增加幅度:-血肌酐在133-265mol/L(1.5-3mg/L),ACEI 可使血钾升高 0.4-0.6mmol/L。-应用最大剂量的ARB仅使血钾平均升高0.05 -0.3mmol/L。47ACEI治疗出现高血钾的危险性治疗出现高血钾的危险性:总体趋势总体趋势 发生率发生率:47 ACEI治疗出现高血钾的几个因素 摄入过多:如大量进食干果、蔬菜和使用代钠钾盐;排出太少:GFR小于20ml/min时,血钾清除率下降.醛固酮产生减少和同时使用非类固醇类抗炎药;存在钾离子从细胞内向细胞外的转移48 ACEI治疗出现高血钾的几个因素治疗出现高血钾的几个因素 摄入过多摄入过多:ACEI引起血肌酐升高？49 ACEI引起血肌酐升高？引起血肌酐升高？49长期应用ACEI引起的治疗开始时或持续存在的肾小球滤过率(GFR)下降是可逆的血压（mmHg)12511510595基线治疗1月 治疗6年停用ACEI+可乐定(1月)*GFR(mL/min)90806560基线治疗1月治疗6年 停用ACEI+可乐定(1月)*85707523例2型糖尿病接受ACEI治疗（平均5.6年）对血压和GFR的影响；停用ACEI后加用可乐定维持血压,但GFR恢复至基线水平*相比基线,P0.05*相比基线,P0.0550长期应用长期应用ACEI引起的治疗开始时或持续存在的血压（引起的治疗开始时或持续存在的血压（mmHg)256(2.9)239(2.7)221(2.5)203(2.3)186(2.1)168(1.9)150(1.7)133(1.5)115(1.3)97(1.1)80(0.9)62(0.7)基线 1 2 3 4周(A)肾功能正常伴血容量减少，心衰或双侧肾动脉狭窄；(B)肾功能异常但无A组伴随情况；(C)正常肾功能者血肌酐水平.mol/L(mg/dL)开始使用ACEI或ARBABC不同肾功能接受ACEI/ARB治疗后血肌酐水平的改变51256(2.9)基线基线 1 阻断RAS出现Scr急性升高时需要考虑的因素 有效血容量下降 过度利尿、非利尿作用所致的血容量丢失、肾病综合征、心衰 使用非甾体类抗炎药(NSAIDS)伴或不伴血脂异常的老人(65岁)基线血肌酐水平1.4mg/dL，伴或不伴 (1)DM (2)CHF (3)既往长期高血压史52阻断阻断RAS出现出现Scr急性升高时需要考虑的因素急性升高时需要考虑的因素 有效血容量下有效血容量下 肾功能不全时怎样使用肾功能不全时怎样使用ACEI？53 肾功能不全时怎样使用肾功能不全时怎样使用ACEI？53CRF患者应用ACEI的策略1.对Scr133309mol/L的慢性肾衰患者,应用ACEI对改善肾脏病的进展是有益的,控制血压的目标值为130/80-85mmHg;2.在应用ACEI中,若Scr不升高或升高30%可继续使用,观察Scr变化;3.应用ACEI中,若Scr升高30%,降低ACEI剂量,加用其它降压药物,使BP维持靶目标,并使Scr升高309 mol/L(3.5mg/dL)时应用ACEI应谨慎54CRF患者应用患者应用ACEI的策略的策略1.对对Scr133309 m终末期肾病能否应用终末期肾病能否应用ACEIACEI*保护残留肾功能的重要性保护残留肾功能的重要性*ACEI应当使用，但需密切监测血钾应当使用，但需密切监测血钾55终末期肾病能否应用终末期肾病能否应用ACEI保护残留肾功能的重要性保护残留肾功能的重要性55The current practice of avoiding ACE inhibitors in severe renal failure,to prevent further renal impairment and hyperkalaemia,is no longer justified.(Ruggenenti P,Lancet 1999,354:359)严重肾衰患者应避免使用严重肾衰患者应避免使用ACE抑制剂以防止进一抑制剂以防止进一步肾损害和高钾血症的作法已不再是正确的。步肾损害和高钾血症的作法已不再是正确的。56The current practice of avoidi57575858DN患者ACEI的应用策略:开始ACEI治疗血肌酐无变化血肌酐增加大于或等于50%逐渐调整药物剂量直到血压达到130/85达到目标血压血压达不到控制目标23周后复查血肌酐继续应用ACEI;或加其它降压药,控制到目标血压排除低灌注状态34周后查电解质、血肌酐血肌酐增加30%2-3周后复查肌酐和电解质若稳定,每年复查1次;如果有低灌注状态,检查间隔应缩短将ACEI用量减半或加其它降压药控制到目标血压4周后复查;如果稳定,1年复查1次;如果30%,停用ACEI改用其它药物控制血压若肌酐增加30%,血压达到目标,每年复查1次肌酐如果肌酐增加30%,血压没有达到控制目标加其它药物使血压达到目标3-4周后复查血肌酐如果肌酐增加30%,ACEI减50%的量,并加用其它降压药做血管造影排除双侧肾动脉狭窄血肌酐30%,无电解质改变12周后电解质和肌酐微白蛋白尿微白蛋白尿血压超过目标值血压超过目标值59DN患者患者ACEI的应用策略的应用策略:开始开始ACEI治疗治疗总 结糖尿病肾病发病机制和ACEI的作用机制 对血流动力学的影响 对ECM的影响 对蛋白尿、高血压的作用ACEI在防治糖尿病肾病中的临床研究 血压的目标 蛋白尿的目标存在的问题及对策 严格降压安全吗？GFR下降、SCr上升？高钾血症？肾功能不全患者怎样使用？60总总 结糖尿病肾病发病机制和结糖尿病肾病发病机制和ACEI的作用机制的作用机制6061谢谢！谢谢！61ARB的作用机制的作用机制血管收缩血管收缩血压调节血压调节醛固酮分泌醛固酮分泌缓激肽缓激肽P物质物质脑啡肽脑啡肽胃促胰酶胃促胰酶CAGECathepsin G交感神经激活交感神经激活血管紧张素原血管紧张素原A IA IIARB 非非-ACE*ACE无活性的碎裂片段无活性的碎裂片段肾素肾素AII受体受体(AT1亚型亚型)62ARB的作用机制血管收缩血压调节醛固酮分泌胃促胰酶交感神经激的作用机制血管收缩血压调节醛固酮分泌胃促胰酶交感神经激Effects of AT1-receptor blockade on vascular tone and cell growth under consideration of the additional effects of the AT2-receptorLosartanValsartan IrbesartanCandesartanANG IIANG IIAT2VasoconstrictionGrowthGrowthDifferentiationRegenerationVasodilation？VasodilatationGrowth inhibition63Effects of AT1-receptor blocka ACEI与与ARB比较比较ARB完全阻滞Ag II生成（ACE和非ACE）只阻滞AT1受体 不阻滞AT2、AT3、AT4 受体不发生咳嗽无Ag II、Ald逃逸ACEI只阻滞ACE途径生成AgII抑制所有AT1、AT2、AT3、AT4受体效应咳嗽相对常见Ag II、Ald逃逸64 ACEI与与ARB比较比较ARBACEI64氯沙坦对2型DM和肾病患者肾功能和心功能的保护作用BARRYM.BRENNER，MD et alN Engl J Med，Vol.345，No.12，200165氯沙坦对氯沙坦对2型型DM和肾病患者肾功能和心功能的保护作用和肾病患者肾功能和心功能的保护作用BARRY方法：随机、双盲研究，3.4年 1513名 2 型 DM 合并肾病的患者纳入研究 随机分为氯沙坦组(50 to 100mg/d)和安慰剂组结果:血Ccr升高2倍的发生率25%(P=0.006)终末期肾病28%(P=0.002)蛋白尿35%(P 0.001)对死亡率无影响 氯沙坦组主要终点事件16%(P=0.02)，66方法：方法：随机、双盲研究，随机、双盲研究，3.4年年66结 论v 氯沙坦对2型DM合并肾病患者的肾功能有 明显的保护作用67结结 论论 氯沙坦对氯沙坦对2型型DM合并肾病患者的肾功能有合并肾病患者的肾功能有67PRIME2型糖尿病肾病病程型糖尿病肾病病程PRIME 早期早期 晚期晚期 终末期终末期肾脏疾病肾脏疾病IRMA 2IDNT microalb protein ESRD 心血管患病率和死亡率心血管患病率和死亡率预防预防预防预防保护保护保护保护Parving H-H,et al.N Engl J Med 2001;345:870-878.Lewis EJ et al.N Engl J Med 2001;345:851-860.68PRIME2型糖尿病肾病病程型糖尿病肾病病程PRIME 早期早期 lIRMA2 明确伊贝沙坦是否能预防或减慢早期的明确伊贝沙坦是否能预防或减慢早期的2型糖尿病肾病患者从微量白蛋白尿进展到明显型糖尿病肾病患者从微量白蛋白尿进展到明显的肾脏疾病的进程的肾脏疾病的进程69IRMA269方法：多中心、随机、双盲、安慰剂对照，2年 590名2型 DM患者（无DN)纳入研究 随机分成伊贝沙坦150mg/d组(n=194)300mg/d组(n=195)安慰剂组(n=201)结果:分 组 2型DM肾病的发生率 安慰剂组 (14.9%)伊贝沙坦150mg组 9.7%(P=0.08)300mg组 5.2%(P 0.001)70方法：多中心、随机、双盲、安慰剂对照，方法：多中心、随机、双盲、安慰剂对照，2年年70lIDNT 比较伊贝沙坦、氨氯地平和对比较伊贝沙坦、氨氯地平和对照组对照组对2型糖尿病肾病晚期患者的肾型糖尿病肾病晚期患者的肾病进展、总患病率和心血管事件死病进展、总患病率和心血管事件死亡率的作用亡率的作用71IDNT71方法：随机、双盲，为期2.6年 1715名 2 型DM合并肾病患者被纳入研究 随机分为伊贝沙坦组(300mg/d)氨氯地平组(10mg/d)安慰剂组 BP控制目标为135/85mmHg72方法：随机、双盲，为期方法：随机、双盲，为期2.6年年72 结果:血Ccr升高2倍 伊贝沙坦较安慰剂组33%(P=0.003)较氨氯地平组37%(P 0.001)终末期肾病 伊贝沙坦组较另两组23（P=0.07）死亡率 各组间无差别 主要终点事件 伊贝沙坦组较安慰剂组20%(P=0.02)较氨氯地平组23%(P=0.006)。73 结果结果:73结 论-IRMA 2试验证明 伊贝沙坦能预防或延缓早期糖尿病肾病进展至明显的肾脏病变；-IDNT试验证明 伊贝沙坦在糖尿病肾脏病变的晚期能阻止肾脏病变的进一步发展和死亡。伊贝沙坦对肾脏的保护作用独立于其降压作用之外。74结结 论论-IRMA 2试验证明试验证明74