恶性肿瘤分子靶向治疗课件

LOGO恶性肿瘤分子靶向治疗恶性肿瘤分子靶向治疗恶性肿瘤分子靶向治疗恶性肿瘤分子靶向治疗 杨杨 谨谨西安交大一附院肿瘤内科西安交大一附院肿瘤内科本文档由医学百事通高端医生网专家制作本文档由医学百事通高端医生网专家制作免费咨询医生网址：免费咨询医生网址：分子靶向治疗的概念分子靶向治疗药物的分类分子靶向治疗药物的作用机制分子靶向诊疗基本步骤结语5概念概念v 针对可能导致细胞癌变的环节（如细胞信号传针对可能导致细胞癌变的环节（如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等），从分子水平来抗肿瘤血管形成、自杀基因等），从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。式。v是近年来肿瘤治疗学最重要的进展之一。是近年来肿瘤治疗学最重要的进展之一。狭义的定义:肿瘤靶向治疗是利用具有一定特异性的载体,将药物或其他杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位,把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器官内,而不影响正常细胞、组织或器官的功能,从而提高疗效、减少毒副作用的一种方法。靶向治疗靶向治疗和传统细胞毒药物对比：靶向治疗和传统细胞毒药物对比：靶向治疗靶向治疗 细细胞毒药物胞毒药物 靶向性：高度特异性靶向性：高度特异性 靶向靶向性差性差 高度选择性高度选择性 高度亲和作用高度亲和作用 非细胞毒性，副反应轻非细胞毒性，副反应轻 细胞毒性，细胞毒性，副反应重副反应重 疗效毒性比高疗效毒性比高 疗效毒疗效毒性比低性比低 个体化程度高个体化程度高 个体化治个体化治疗较难实施疗较难实施 对肿瘤细胞起调对肿瘤细胞起调 有杀伤和有杀伤和抑制作用抑制作用 节和稳定作用节和稳定作用分子靶向治疗药物的分类分子靶向治疗药物的分类()按作用机制分类：.信号转导途径抑制剂；.新生血管抑制剂；.环氧合酶抑制剂；.叶酸抑制剂。按药物特点可分为二类：小分子化合物()单克隆抗体（）小分子化合物（小分子化合物（）.表皮生长因子受体（）酪氨酸激酶抑制剂表皮生长因子受体（）酪氨酸激酶抑制剂表皮生长因子受体（）酪氨酸激酶抑制剂表皮生长因子受体（）酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂.血管内皮生长因子受体（）抑剂制血管内皮生长因子受体（）抑剂制血管内皮生长因子受体（）抑剂制血管内皮生长因子受体（）抑剂制.多激酶抑制剂多激酶抑制剂多激酶抑制剂多激酶抑制剂单克隆抗体（单克隆抗体（）.抗单抗：抗单抗：抗单抗：抗单抗：西妥昔单抗（西妥昔单抗（西妥昔单抗（西妥昔单抗（,爱必妥）爱必妥）爱必妥）爱必妥）.抗单抗：抗单抗：抗单抗：抗单抗：曲妥珠单抗（曲妥珠单抗（曲妥珠单抗（曲妥珠单抗（,赫赛汀）赫赛汀）赫赛汀）赫赛汀）.抗单抗：抗单抗：抗单抗：抗单抗：利妥昔单抗（，美罗华）利妥昔单抗（，美罗华）利妥昔单抗（，美罗华）利妥昔单抗（，美罗华）.抗血管内皮生长因子抗血管内皮生长因子抗血管内皮生长因子抗血管内皮生长因子()()单抗：单抗：单抗：单抗：贝伐单抗（）贝伐单抗（）贝伐单抗（）贝伐单抗（）大分子单克隆抗体（）大分子单克隆抗体（）年，英国剑桥大学博士将小鼠骨髓瘤细胞和经绵羊红细胞()免疫的小鼠脾细胞(淋巴细胞)在体外进行两种细胞融合，结果发现部分形成的杂交细胞既能继续在体外培养条件下生长繁殖，又能分泌抗抗体。他们称这种杂交细胞系为杂交瘤()。该项科学成就获得了年的诺贝尔生理或医学奖。单抗特异的靶：肿瘤组织表面的蛋白结构。健康细胞基本不受影响。单克隆抗体已经从鼠源性、人鼠嵌合性转向完全人源化，单克隆抗体已经从鼠源性、人鼠嵌合性转向完全人源化，从而最大限度降低由于从而最大限度降低由于人体免疫系统识别药物中的鼠蛋白而引发的免疫应答，人体免疫系统识别药物中的鼠蛋白而引发的免疫应答，在提供有效治疗的同时减在提供有效治疗的同时减少毒副反应。少毒副反应。靶向治疗药物的作用机制靶向治疗药物的作用机制 及常见药物举例及常见药物举例肿瘤侵袭转移的分子机制基因调控与肿瘤转移基因调控与肿瘤转移 粘附分子与肿瘤转移粘附分子与肿瘤转移 细胞与细胞外基质的粘附细胞与细胞外基质的粘附 整合素整合素 粘附因子的种类和作用粘附因子的种类和作用 钙连接素钙连接素 免疫球蛋白粘附因子免疫球蛋白粘附因子 选择素选择素血管生成和肿瘤转移：、和通过促进血管生长增加肿瘤转移的几率血管生成和肿瘤转移：、和通过促进血管生长增加肿瘤转移的几率纤维蛋白溶解酶与肿瘤转移纤维蛋白溶解酶与肿瘤转移肿瘤发展的机制肿瘤发展的机制v.肿瘤细胞分泌促进细胞增生的特异性分肿瘤细胞分泌促进细胞增生的特异性分子生长因子子生长因子()v.肿瘤细胞通过细胞膜表面生长因子选择结肿瘤细胞通过细胞膜表面生长因子选择结合的特异性蛋白生长因子受体合的特异性蛋白生长因子受体()的异常过的异常过度表达而获得自主性及失调性增生的能力。度表达而获得自主性及失调性增生的能力。v 两种过程均触发一系列细胞内信号传导通两种过程均触发一系列细胞内信号传导通路，最终导致癌细胞增殖，诱导血管形成路，最终导致癌细胞增殖，诱导血管形成及转移。及转移。（一）表皮生长因子受体（）在肿瘤发展中的（一）表皮生长因子受体（）在肿瘤发展中的作用作用受体、配体结合受体活化，构象改变激发、通路生长刺激信号传至细胞核阻止凋亡激活侵袭转移 刺激血管生成 丝裂原活化蛋白激酶（丝裂原活化蛋白激酶（,）磷脂酰肌醇激酶（磷脂酰肌醇激酶（）TKTK ()PTEN v抗单克隆抗体抗单克隆抗体v 如（爱必妥）如（爱必妥）v小分子酪氨酸激酶抑制剂小分子酪氨酸激酶抑制剂v 如如:埃罗替尼及吉非替尼埃罗替尼及吉非替尼.目前，两种拮抗剂已成功经过期临床验证并广泛应用于临床 举例：举例：（，易瑞沙）（，易瑞沙）吉非替尼（，易瑞沙）吉非替尼（，易瑞沙）作用机制：作用机制：作用机制：作用机制：一种口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶（）拮抗剂，是信号一种口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶（）拮抗剂，是信号一种口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶（）拮抗剂，是信号一种口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶（）拮抗剂，是信号传导干预治疗药物传导干预治疗药物传导干预治疗药物传导干预治疗药物(属小分子化合物属小分子化合物属小分子化合物属小分子化合物)。临床应用：临床应用：临床应用：临床应用：目前主要用于治疗。目前主要用于治疗。目前主要用于治疗。目前主要用于治疗。主要毒副作用主要毒副作用主要毒副作用主要毒副作用:消化道反应和痤疮样皮疹消化道反应和痤疮样皮疹消化道反应和痤疮样皮疹消化道反应和痤疮样皮疹 。l 种克隆:、及。l受体有（样酪氨酸激酶，）、(胎儿肝激酶，)和（）（二）在肿瘤发展中的作用（二）在肿瘤发展中的作用l、，主要分布于肿瘤血管内皮表面，调节肿瘤血管的生成并影响微血管的数量；l ，相应配体为、，主要分布于肿瘤血管内皮表面及原发性肿瘤细胞表面，调节肿瘤血管的生成l ，相应配体为、，分布于淋巴管内皮表面，调节肿瘤淋巴管的生成。l旁分泌、自分泌方式特异性地刺激血管内皮细胞增殖和迁移 旁分泌、自分泌方式主要与 及）结合激活酪氨酸激酶导致合成和细胞分化血管内皮细胞增殖和迁移 强表达肿瘤:乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、肾及肾上腺肿瘤等。人类引物含有四个功能强大的位点，它是基因信号转导途径的关键部分,所以突变的基因通过直接的转录控制而上调血管形成的活性。第个抗血管形成的抑制剂被美国批准通过第个抗血管形成的抑制剂被美国批准通过:化疗联合化疗联合一线治疗转移性结直肠癌。一线治疗转移性结直肠癌。:化疗方案联合一线治化疗方案联合一线治疗晚期非小细胞肺癌疗晚期非小细胞肺癌其它其它 和，已被美国批准和，已被美国批准分子受体酪氨激酶抑制剂（）分子受体酪氨激酶抑制剂（）单药治疗转移性肾细胞癌证明有效单药治疗转移性肾细胞癌证明有效单药治疗肝癌有效，单药治疗肝癌有效，故被美国批准用于治疗原发性故被美国批准用于治疗原发性肝癌。肝癌。常见靶向治疗药物常见靶向治疗药物 举例：（举例：（贝伐单抗）贝伐单抗）v作用机制：作用机制：作用机制：作用机制：v 是针对人工合成的一种重组人源化型是针对人工合成的一种重组人源化型是针对人工合成的一种重组人源化型是针对人工合成的一种重组人源化型v单克隆抗体，特异性结合于后能阻碍后者与内皮细单克隆抗体，特异性结合于后能阻碍后者与内皮细单克隆抗体，特异性结合于后能阻碍后者与内皮细单克隆抗体，特异性结合于后能阻碍后者与内皮细胞表胞表胞表胞表v面受体及结合，使不能发挥促进血管内皮细胞面受体及结合，使不能发挥促进血管内皮细胞面受体及结合，使不能发挥促进血管内皮细胞面受体及结合，使不能发挥促进血管内皮细胞v增殖以及肿瘤内血管新生的作用，从而阻断血液、增殖以及肿瘤内血管新生的作用，从而阻断血液、增殖以及肿瘤内血管新生的作用，从而阻断血液、增殖以及肿瘤内血管新生的作用，从而阻断血液、氧气和其他氧气和其他氧气和其他氧气和其他v生长必需的营养供应生长必需的营养供应生长必需的营养供应生长必需的营养供应 v（贝伐单抗）v临床应用：临床应用：临床应用：临床应用：v 年月批准的首个血管生成抑制剂。主要用于年月批准的首个血管生成抑制剂。主要用于年月批准的首个血管生成抑制剂。主要用于年月批准的首个血管生成抑制剂。主要用于一线治疗晚期结直肠癌。一线治疗晚期结直肠癌。一线治疗晚期结直肠癌。一线治疗晚期结直肠癌。v不良反应：不良反应：不良反应：不良反应：v 高血压、出血等副作用，极少情况下会有胃高血压、出血等副作用，极少情况下会有胃高血压、出血等副作用，极少情况下会有胃高血压、出血等副作用，极少情况下会有胃肠穿孔。肠穿孔。肠穿孔。肠穿孔。举例：，恩度举例：，恩度作用机制：作用机制：作用机制：作用机制：一种广谱的血管生成抑制剂，能全面阻断新生一种广谱的血管生成抑制剂，能全面阻断新生一种广谱的血管生成抑制剂，能全面阻断新生一种广谱的血管生成抑制剂，能全面阻断新生血管生成。作用机制包括作用于的受体，直接阻血管生成。作用机制包括作用于的受体，直接阻血管生成。作用机制包括作用于的受体，直接阻血管生成。作用机制包括作用于的受体，直接阻断；能结合的催化活性区，阻断其作用；可破坏断；能结合的催化活性区，阻断其作用；可破坏断；能结合的催化活性区，阻断其作用；可破坏断；能结合的催化活性区，阻断其作用；可破坏微丝的完整性，通过抑制形成血管的内皮细胞迁微丝的完整性，通过抑制形成血管的内皮细胞迁微丝的完整性，通过抑制形成血管的内皮细胞迁微丝的完整性，通过抑制形成血管的内皮细胞迁移来达到抑制肿瘤新生血管的生成，阻断了肿瘤移来达到抑制肿瘤新生血管的生成，阻断了肿瘤移来达到抑制肿瘤新生血管的生成，阻断了肿瘤移来达到抑制肿瘤新生血管的生成，阻断了肿瘤细胞的营养供给，从而达到抑制肿瘤增殖或转移细胞的营养供给，从而达到抑制肿瘤增殖或转移细胞的营养供给，从而达到抑制肿瘤增殖或转移细胞的营养供给，从而达到抑制肿瘤增殖或转移目的。目的。目的。目的。举例：索拉非尼（多吉美举例：索拉非尼（多吉美举例：索拉非尼（多吉美举例：索拉非尼（多吉美 ）作用机制：作用机制：靶向作用于和的多激酶抑制剂。靶向作用于和的多激酶抑制剂。阻断野生型和突变型阻断野生型和突变型 的活性。的活性。阻断和阻断和 的活性。的活性。索拉菲尼适应症索拉菲尼适应症、治疗复发转移的或者、治疗复发转移的或者期且由于内科疾病、外科原因无法期且由于内科疾病、外科原因无法手术切除的中晚期肾细胞癌。手术切除的中晚期肾细胞癌。、治疗无法手术或远处转移的原发肝细胞癌。、治疗无法手术或远处转移的原发肝细胞癌。索拉非尼在中的应用索拉非尼在中的应用 第一个用于治疗的靶向药物第一个用于治疗的靶向药物索拉非尼治疗肾细胞癌疗效索拉非尼治疗肾细胞癌疗效其他临床常见靶向药物举例：其他临床常见靶向药物举例：（，格列卫）（，格列卫）作用机制：作用机制：作用机制：作用机制：一种能抑制一种能抑制一种能抑制一种能抑制酪氨酸激酶第酪氨酸激酶第酪氨酸激酶第酪氨酸激酶第号信号传导的抑制剂，号信号传导的抑制剂，号信号传导的抑制剂，号信号传导的抑制剂，可选择性抑制、可选择性抑制、可选择性抑制、可选择性抑制、和血小板衍生生长和血小板衍生生长和血小板衍生生长和血小板衍生生长因子受体（）因子受体（）因子受体（）因子受体（）等酪氨酸激酶，属等酪氨酸激酶，属等酪氨酸激酶，属等酪氨酸激酶，属小分子化合物。小分子化合物。小分子化合物。小分子化合物。（，格列卫）（，格列卫）临床应用：临床应用：慢性粒细胞白血病（）慢性粒细胞白血病（）恶性胃肠间质瘤（）恶性胃肠间质瘤（）特发性嗜酸粒细胞增多综合征特发性嗜酸粒细胞增多综合征 胃肠间质瘤（）指主要发生于消化管道含有梭形细胞、非普通指主要发生于消化管道含有梭形细胞、非普通型上皮样细胞或含有两种细胞的间叶细胞瘤。型上皮样细胞或含有两种细胞的间叶细胞瘤。特点阳性特点阳性 阳性阳性胃肠间质瘤胃肠间质瘤2特异的表特异的表达达c-kitc-kit3超过超过3030是恶性的是恶性的（即转移（即转移性或浸润性或浸润性）性）4对常规化对常规化疗和放疗疗和放疗抗拒抗拒5能手术切能手术切除的病人除的病人占很小一占很小一部分部分 .特特点点1占胃肠道占胃肠道肿瘤肿瘤10%10%西妥昔单抗（，爱必妥）西妥昔单抗（，爱必妥）v作用机制：作用机制：v 针对受体的单克隆抗体，两者特异性结合后，针对受体的单克隆抗体，两者特异性结合后，通过对与受体结合的酪氨酸激酶（）的抑制作用，通过对与受体结合的酪氨酸激酶（）的抑制作用，阻断细胞内信号转导途径。阻断细胞内信号转导途径。v 抑制癌细胞的增殖抑制癌细胞的增殖v 诱导癌细胞的凋亡诱导癌细胞的凋亡v 减少基质金属蛋白酶减少基质金属蛋白酶v 抑制血管内皮生长因子的产生。抑制血管内皮生长因子的产生。西妥昔单抗（，爱必妥）西妥昔单抗（，爱必妥）v临床应用：临床应用：v 单用西妥昔单抗单用西妥昔单抗v 伊立替康伊立替康()乐沙定西妥昔单抗乐沙定西妥昔单抗v 治疗转移性直肠癌治疗转移性直肠癌 v 曲妥珠单抗（，赫赛汀）曲妥珠单抗（，赫赛汀）作用机制：是一种针对原癌基因产物的人鼠嵌合单抗，能作用机制：是一种针对原癌基因产物的人鼠嵌合单抗，能作用机制：是一种针对原癌基因产物的人鼠嵌合单抗，能作用机制：是一种针对原癌基因产物的人鼠嵌合单抗，能特异地作用于受体过度表达的乳腺癌细胞。特异地作用于受体过度表达的乳腺癌细胞。特异地作用于受体过度表达的乳腺癌细胞。特异地作用于受体过度表达的乳腺癌细胞。()()病人病人病人病人 单用单用单用单用 化疗化疗化疗化疗 曲妥珠单抗（，赫赛汀）曲妥珠单抗（，赫赛汀）vv年月美国批临床应用：年月美国批临床应用：vv 准上市，是第一个以癌基因为靶点的针对阳性的转移性准上市，是第一个以癌基因为靶点的针对阳性的转移性乳腺癌患者。乳腺癌患者。vv与紫杉醇联用，可作为过度表达或不适合采取蒽环类药物与紫杉醇联用，可作为过度表达或不适合采取蒽环类药物治疗的晚期乳腺癌的一线治疗方案。单药可作为、蒽环类治疗的晚期乳腺癌的一线治疗方案。单药可作为、蒽环类药物及激素治疗失败的晚期乳腺癌的三线治疗方案。药物及激素治疗失败的晚期乳腺癌的三线治疗方案。vv主要的毒副作用是寒战、发热和有一定的心脏毒性，因此，主要的毒副作用是寒战、发热和有一定的心脏毒性，因此，不提倡与蒽环类药物同时应用。不提倡与蒽环类药物同时应用。利妥昔单抗（利妥昔单抗（，美罗华），美罗华）作用机制：作用机制：利妥昔单抗（利妥昔单抗（，美罗华）是一种针对的，美罗华）是一种针对的人鼠嵌合单抗，通过与淋巴瘤细胞上表达的抗原结人鼠嵌合单抗，通过与淋巴瘤细胞上表达的抗原结合，导致细胞溶解，从而抑制细胞增殖，诱导细胞凋合，导致细胞溶解，从而抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡，并提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。亡，并提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。利妥昔单抗（利妥昔单抗（，美罗华），美罗华）临床应用：临床应用：年月美国批准年月美国批准 阳性的细胞性阳性的细胞性 及毛细胞性白血病及毛细胞性白血病肿瘤分子靶向诊疗的基本程序肿瘤分子靶向诊疗的基本程序（一）治疗靶点的确定（一）治疗靶点的确定v手术活检、穿刺活检、脱落细胞学取材手术活检、穿刺活检、脱落细胞学取材v常规病理常规病理v免疫组化免疫组化v基因分型（、）基因分型（、）v确定组织分子病理标志确定组织分子病理标志附表附表 部分常见肿瘤相关的组织分子病理标志部分常见肿瘤相关的组织分子病理标志附表附表 常用分子靶向治疗模式及举例常用分子靶向治疗模式及举例（联合或序贯的常用模式）（联合或序贯的常用模式）分子靶向免疫治疗分子靶向免疫治疗分子靶向内分泌治疗分子靶向内分泌治疗 分子靶向中医药治疗分子靶向中医药治疗 中医辩证施治中医辩证施治分子靶向放疗分子靶向放疗 放疗放疗分子靶向化疗分子靶向化疗或或(单药单药)或或(单药单药)、或或 常用模式举例常用模式举例（三）疗效的评价（三）疗效的评价v 化学治疗：追求肿瘤缩小和生存率的提高，以 实体瘤疗效评价标准为核心的肿瘤疗效评价体系存在着明显的局限性。v靶向治疗：改善症状，提高生活质量，延长寿命。v 目标可能是长期带瘤存活。v影像学评价：通过、等检查方法评价疗效。v近几年微观评价疗效：检测癌变分子异常、细胞生长动力学、血管生长因子、肿瘤细胞标记物、基因的改变。应以延长肿瘤患者生存期和提高生活质量为金标准，不断调整和探索更合理的疗效评价体系。靶向治疗的不良反应靶向治疗的不良反应v变态反应或者其他过敏反应。v过敏反应：静脉输注开始几分钟。尤其于首次输液时发生率较高v预防发生严重过敏反应：v 给药前口服苯海拉明和对乙酰氨基酚。v 一旦发生过敏性休克，立即给予肾上腺素、糖皮质激素、支气管扩张剂和吸氧治疗。.分子靶向治疗存在的问题 寻找新的特异性分子靶点寻找新的特异性分子靶点 提高分子靶向药物的特异性提高分子靶向药物的特异性 靶向药物合理应用靶向药物合理应用 疗效评价标准疗效评价标准 降低治疗费用降低治疗费用.分子靶向治疗本身的问题v病理学为主的形态学诊断病理学为主的形态学诊断v免疫学免疫学v细胞遗传学细胞遗传学v分子基因学诊断分子基因学诊断.分子靶向治疗还有待完善 单一靶向药物仅能阻止一小部分肿瘤细胞增殖单一靶向药物仅能阻止一小部分肿瘤细胞增殖 多靶点药物的开发最有效的方法是同时去除多种关键的异多靶点药物的开发最有效的方法是同时去除多种关键的异常基因。常基因。针对多基因突变开发不同的靶向药物联合应用针对多基因突变开发不同的靶向药物联合应用.单克隆抗体的人源化问题 在临床治疗中使用鼠源性单抗的主要障碍在临床治疗中使用鼠源性单抗的主要障碍之一是产生人抗鼠抗体（）反应，通过基之一是产生人抗鼠抗体（）反应，通过基因工程技术制备嵌合体的反应率较鼠源性因工程技术制备嵌合体的反应率较鼠源性单抗低，但完全的人源抗体才是单抗药物单抗低，但完全的人源抗体才是单抗药物的发展目标。的发展目标。分子靶向治疗要注意与新理论、新技术的结合分子靶向治疗要注意与新理论、新技术的结合 在人类个左右的基因中有相当数量的在人类个左右的基因中有相当数量的 基因与肿瘤的发生和防治密切相关，这些基因有基因与肿瘤的发生和防治密切相关，这些基因有 可能极大地推动新分子靶标的发现，成为肿瘤分可能极大地推动新分子靶标的发现，成为肿瘤分 子靶向治疗发展的源泉。子靶向治疗发展的源泉。总之总之 ，尽管肿瘤分子靶向治，尽管肿瘤分子靶向治疗的前景非常乐观，但仍有待研发疗的前景非常乐观，但仍有待研发更好更有效的靶向治疗新药。更好更有效的靶向治疗新药。LOGO