肝性脑病--课件

肝性脑病（Hepatic Encephalopathy）肝性脑病（Hepatic Encephalopathy）1定义肝性脑病：由严重肝病引起的以代谢紊乱为基础中枢神经系统功能失调的综合征主要临床表现：意识障碍、行为失常和昏迷 Hepatic encephalopathy is a reversible neuro-psychiatric state that complicates severe liver disease(HE)定义肝性脑病：2病 因肝硬化和门脉高压（Cirrhosis and portal hypertension）门 体 分 流（portal-systemic Bypass without hepatocellular disease）急性或爆发性肝功能衰竭（Acute liver failure）Concensus in Hepatic Encephalopathy,WCOG,2001;in press病 因肝硬化和门脉高压（Cirrhosis a3肝性脑病是肝硬化的常见并发症肝性脑病是肝硬化的常见并发症020406080100 120 140 160020406080100发生率发生率(%)Gines et al.Hepatology(1987)7,1:122-128（月）（月）肝性脑病是肝硬化的常见并发症02040608010012014肝性脑病疾病谱肝性脑病疾病谱昏迷昏迷昏迷昏迷典型症状典型症状典型症状典型症状40%40%轻微肝性脑轻微肝性脑轻微肝性脑轻微肝性脑病病病病30-70%30-70%患者自觉不适患者自觉不适患者自觉不适患者自觉不适患者无自觉不适患者无自觉不适患者无自觉不适患者无自觉不适心理智能测验异常心理智能测验异常心理智能测验异常心理智能测验异常入院入院入院入院(HE grades II-IV(HE grades II-IV）肝性脑病疾病谱昏迷典型症状40%轻微肝性脑病30-70%患者5诱因 常见的有上消化道出血、大量排钾利尿、放腹水、高蛋白饮食、安眠镇静药、麻醉药、便秘、尿毒症、外科手术、感染等。诱因 常见的有上消化道出血、大量排钾利尿、放腹水、高蛋白6 发病机制 肝细胞功能衰竭和门腔静脉之间有自然形成或手肝细胞功能衰竭和门腔静脉之间有自然形成或手术造成的侧枝循环，来自于肠道的有毒代谢产物，未术造成的侧枝循环，来自于肠道的有毒代谢产物，未经肝解毒和清除，经侧枝循环进入体循环，透过血脑经肝解毒和清除，经侧枝循环进入体循环，透过血脑屏障到达脑部，引起大脑功能紊乱。屏障到达脑部，引起大脑功能紊乱。1.1.氨中毒学说氨中毒学说 2.-2.-氨基丁酸氨基丁酸/苯二氮（苯二氮（GABA/BZGABA/BZ）复合体学说）复合体学说3.3.假神经递质学说假神经递质学说4.4.氨基酸代谢不平衡学说氨基酸代谢不平衡学说 发病机制 肝细胞功能衰竭和门腔静脉之间有自然形7氨中毒学说（Ammonia intoxication hypothesis）化学式：NH3物理性质：无色有刺激性恶臭的气体，密度为0.7081g/L，氨气极易溶于水，溶解度1：700 化学性质：氨溶于水时，氨分子跟水分子结合成一水合氨(NH3H2O)，一水合氨能小部分电离成铵离子和氢氧根离子同时一水合氨不稳定受热分解生成氨和水。NH3+H2O NH3H2O NH4+OH氨中毒学说（Ammonia intoxication hy8氨中毒学说（Ammonia intoxication hypothesis）非离子型氨（NH3）有毒性，且能透过血脑屏障。离子型（NH4+）呈盐类形式存在，相对无毒，不能透过血脑屏障。NH3+H2O NH3H2O NH4+OH H+NH3 NH4+OH-氨中毒学说（Ammonia intoxication hy9正常血氨值：100ug/ml （59mmol/L）正常合成及排出途径：NH3腺苷酸分解谷氨酰胺分解蛋白质分解尿素酶氨基酸氧化酶鸟氨酸循环尿素75%25%（肠肝循环）正常血氨值：100ug/ml （59mmol/L）NH10氨中毒学说（Ammonia intoxication hypothesis）氨中毒氨潴留即：氨的清除减少+氨的合成增多氨中毒学说（Ammonia intoxication hy11机制：氨的清除（clearance）肝受损严重肝受损严重底物底物ATP酶活性酶活性鸟氨酸循环示意图鸟氨酸循环示意图机制：氨的清除（clearance）肝受损严重底物鸟氨酸循12鸟氨酸循环鸟氨酸循环13NH3腺苷酸分解谷氨酰胺分解蛋白质分解肠道淤血、水肿肠道淤血、水肿消化障碍，消化障碍，食物潴留，食物潴留，细菌繁殖。细菌繁殖。尿素酶及氨基酸氧化酶尿素酶及氨基酸氧化酶运动增强运动增强腺苷酸分解增强腺苷酸分解增强氨生成增多氨生成增多 机制：氨的合成（synthesis）受阻受阻所产生的所产生的NH3是排出还是进入血液与肠道的是排出还是进入血液与肠道的PH有关有关 NH3 NH4+当当PH6时，时，NH3从血液弥散入肠腔，随粪便排出。从血液弥散入肠腔，随粪便排出。当当PH6时，时，NH3大量入血。大量入血。NH3腺苷酸分解谷氨酰胺分解蛋白质分解肠道淤血、水肿运动增强14氨对脑的毒性作用（toxic effect to brain）氨对脑的毒性作用（toxic effect to brai151.干扰脑细胞能量代谢（interfere with cerebral energy metabolism）1.消耗大量-酮戊二酸（三羧酸循环中间产物）2.消耗大量NADH（呼吸链递氢体）3.合成谷氨酰胺需消耗ATP4.NH3抑制丙酮酸脱羧酶活性-酮戊二酸A谷氨酸谷氨酰胺NH3NH3NADHNADATPB葡萄糖G丙酮酸乙酰辅酶AATP产生氧化脱羧NH31.干扰脑细胞能量代谢（interfere with ce162.脑内神经递质发生改变（imbalance of neurotransmitter）兴奋性神经递质(exciting neurotransmitter)乙酰胆碱、谷氨酸抑制性神经递质(inhibiting neurotransmitter)-氨基丁酸、谷氨酰胺2.脑内神经递质发生改变（imbalance of neu172.脑内神经递质发生改变兴奋性神经递质 乙酰胆碱、谷氨酸抑制性神经递质-氨基丁酸、谷氨酰胺丙酮酸A乙酰辅酶A乙酰胆碱NH3胆碱B-氨基丁酸谷氨酸谷氨酰胺琥珀酸NH3NH32.脑内神经递质发生改变兴奋性神经递质丙酮酸A乙酰辅酶A乙酰183.氨抑制神经细胞膜干扰Na+-K+ATP酶活性与K+竞争，影响K+的进入，产生高钾血症3.氨抑制神经细胞膜干扰Na+-K+ATP酶活性19NH3腺苷酸分解谷氨酰胺分解蛋白质分解1.1.禁食蛋白或低蛋白饮食禁食蛋白或低蛋白饮食2.2.口服乳果糖，于结肠内口服乳果糖，于结肠内分解为乳酸和醋酸，使肠分解为乳酸和醋酸，使肠酸化，并能促进乳酸杆菌酸化，并能促进乳酸杆菌大量繁殖，抑制产氨细菌大量繁殖，抑制产氨细菌生长生长3.3.米醋灌肠也是酸化肠道米醋灌肠也是酸化肠道1.卧床休息卧床休息 2.出现躁狂，予出现躁狂，予以异丙嗪镇静以异丙嗪镇静 临床用药举例1注意水、电解质和酸碱平衡失调注意水、电解质和酸碱平衡失调NH3腺苷酸分解谷氨酰胺分解蛋白质分解1.禁食蛋白或低蛋白饮20临床用药举例21.谷氨酸钠：可与氨结合形成谷氨酰胺而降低血氨。2.精氨酸：能促进鸟氨酸循环而降低血氨。谷氨酸谷氨酰胺NH3ATP临床用药举例21.谷氨酸钠：谷氨酸谷氨酰胺NH3ATP21GABA/BZ复合体学说（GABA/BZ hypothesis）-氨基丁酸（GABA），属于抑制性神经递质。当严重肝病时，血脑屏障通透性增加，GABA进入脑内，与神经细胞上的GABA受体结合而激活该受体。GABA受体和其他两个受体蛋白即苯二氮卓（BZ）受体及巴比妥（BARB）受体紧密相连，组成GABA/BZ复合体，共同调节Cl离子通道。GABA/BZ复合体中任何一个受体被激活时，均可使Cl离子大量内流，导致神经细胞膜过度极化，从而引起神经传导被抑制。GABA/BZ复合体学说（GABA/BZ hypothes22临床用药举例31.安定（地西泮）：BZBZ受体可被受体可被BZBZ类药物如地西泮所激活，激活后进一步加强类药物如地西泮所激活，激活后进一步加强GABAGABA的作用和的作用和GABAGABA介导的神经介导的神经抑制。因此肝功能衰竭的患者对镇静药物慎用。抑制。因此肝功能衰竭的患者对镇静药物慎用。2.氟马西平：为为BZBZ受体拮抗剂，作用与上面正好相反。受体拮抗剂，作用与上面正好相反。临床用药举例31.安定（地西泮）：23假性神经递质学说（flase neurotransmitter hypothesis）1.脑干网状结构与清醒状态的维持 脑干向大脑皮层弥散性投射纤维脑干向大脑皮层弥散性投射纤维非特异性上行投非特异性上行投射系统。（脑干网状上行激活系统）射系统。（脑干网状上行激活系统）非特异性上行投射系统的主要功能是维持与改变大脑非特异性上行投射系统的主要功能是维持与改变大脑皮层的兴奋状态，即保持清醒状态。皮层的兴奋状态，即保持清醒状态。脑干网状结构中的神经递质种类较多，其中主要的有脑干网状结构中的神经递质种类较多，其中主要的有去甲肾上腺素和多巴胺等。去甲肾上腺素和多巴胺等。假性神经递质学说（flase neurotransmitt24假性神经递质学说2.假性神经递质：苯乙醇胺、羟苯乙醇胺。芳香族氨基酸（苯丙氨酸、酪氨酸）苯丙氨酸酪氨酸肠道细菌脱羧 苯乙胺酪胺吸收后进入肝脏经单胺氧化酶作用解毒苯乙醇胺羟苯乙醇胺进入脑内经-羟化酶作用假性神经递质学说2.假性神经递质：苯乙醇胺、羟苯乙醇胺。苯丙25假性神经递质学说真性神经递质（NNT）与假性神经递质（FNT）FNTNNT取代破坏神经传递功能网状结构上行系统功能减弱，从兴奋转入抑制状态。扑翼样震颤扑翼样震颤昏迷昏迷假性神经递质学说真性神经递质（NNT）与假性神经递质（FNT26临床用药举例4当大家听到这的时候，绝大多数同学都会有这样的想法或疑问：为什么肝昏迷的时候，不用多巴胺静点呢？多巴胺不是真性神经递质吗？有这种想法并不奇怪。左旋多巴：去甲肾上腺素和多巴胺不能通过血脑屏障，而其前体左旋多巴却可以进入脑内，并在脑内最后转变成去甲肾上腺素和多巴胺。左旋多巴左旋多巴多巴胺多巴胺去甲肾上腺素去甲肾上腺素脱羧酶脱羧酶羟化酶羟化酶临床用药举例4当大家听到这的时候，绝大多数同学都会有这样的想27氨基酸失衡学说（plasma amino acid imbalance hypothesis）1.血浆氨基酸不平衡的原因。芳香族氨基酸（AAA）与支链氨基酸（BCAA）肝脏功能严重障碍时，肝细胞灭活胰岛素和胰高血糖素的功能降低，使两者浓度均增高，但以胰高血糖素的增多更显著，使得血中胰岛素/胰高血糖素比值降低，使体内分解代谢增强，即蛋白分解代谢增强，致使大量AAA由肝脏和肌肉释放入血。另一方面，肝脏功能下降，AAA在肝脏降解能力降低。从而引起血中AAA含量增高。氨基酸失衡学说（plasma amino acid imb28氨基酸失衡学说（plasma amino acid imbalance hypothesis）BCAA的代谢主要在骨骼肌中进行。胰岛素可促进肌肉组织摄取和利用BCAA。肝功能严重障碍时，血中胰岛素水平增高，BCAA进入肌肉组织增多，因而血中含量减少。BCAA/AAA，可由正常的3-3.5下降至0.6-1.2。氨基酸失衡学说（plasma amino acid imb29氨基酸失衡学说2.AAA与肝性脑病：在生理情况下，在生理情况下，AAAAAA与与BCAABCAA同属电中性氨基酸，借同一载体转运系统通过血脑屏障并被脑同属电中性氨基酸，借同一载体转运系统通过血脑屏障并被脑细胞摄取。血中细胞摄取。血中AAAAAA增多，增多，BCAABCAA减少，则必然减少，则必然AAAAAA进入脑细胞增多，其中主要是苯丙氨酸、进入脑细胞增多，其中主要是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸。酪氨酸和色氨酸。正常时，苯丙氨酸在苯丙氨酸羟化酶作用下，生成酪氨酸，酪氨酸在酪氨酸羟化酶作用下，正常时，苯丙氨酸在苯丙氨酸羟化酶作用下，生成酪氨酸，酪氨酸在酪氨酸羟化酶作用下，生成多巴，多巴在多巴脱羧酶作用下，生成多巴胺，多巴胺在多巴胺羟化酶作用下生成去生成多巴，多巴在多巴脱羧酶作用下，生成多巴胺，多巴胺在多巴胺羟化酶作用下生成去甲肾上腺素，这是正常神经递质的生成过程。甲肾上腺素，这是正常神经递质的生成过程。氨基酸失衡学说2.AAA与肝性脑病：30氨基酸失衡学说增多的苯丙氨酸可抑制酪氨酸羟化酶的活性，从而使得正常神经递质的生成减少。氨基酸失衡学说增多的苯丙氨酸可抑制酪氨酸羟化酶的活性，从而使31临床用药举例51.六合氨基酸 改善改善BCAA/AAABCAA/AAA的比值，从而的比值，从而 由由L L亮氨酸、亮氨酸、L L异亮氨酸、异亮氨酸、L L天门冬氨酸、天门冬氨酸、L L缬氨酸、缬氨酸、L L谷氨酸、谷氨酸、L L精氨酸支链氨基酸为主的精氨酸支链氨基酸为主的复合剂复合剂 。临床用药举例51.六合氨基酸32临床表现 根据意识障碍程度、神经系统表现和脑电图改变，将肝性脑病自轻微的精神改变到深昏迷分为四期：临床表现 根据意识障碍程度、神经系统表现和脑电图改变，将肝性33分期一期（前驱期）：轻度性格改变和行为失常，可有扑翼（击）样震颤，脑电图多数正常 二期（昏迷前期）：以意识错乱、睡眠障碍、行为失常为主。此期患者有明显神经体征，如腱反射亢进、肌张力增高、踝痉挛及阳性Babinski征等。此期扑翼样震颤存在，脑电图有特征性异常。患者可出现不随意运动及运动失调。分期一期（前驱期）：轻度性格改变和行为失常，可有扑34三期（昏睡期）以昏睡和精神错乱为主，各种神经体征持续或加重，大部分时间，患者呈昏睡状态，但可以唤醒。醒时尚可应答问话，但常有神志不清和幻觉。扑翼样震颤仍可引出。肌张力增加，四肢被动运动常有抗力。锥体索征常呈阳性，脑电图有异常波形。四期（昏迷期）神志完全丧失，不能唤醒。脑电图明显异常。由于患者不能配合，扑翼样震颤无法引出。三期（昏睡期）以昏睡和精神错乱为主，各种神经体征持续或加35实验室和其他检查（一）血氨空腹动脉血氨比较稳定可靠。慢性肝性脑病尤其是门体分流性脑病患者多有血氨增高。在急性肝衰竭所致的脑病，血氨多正常。（二）脑电图检查脑电图不仅有诊断价值，且有一定的预后意义。典型的改变为节律变慢，主要出现普遍性每秒47次的波，有的也出现每秒13次的波。昏迷时两侧同时出现对称的高波幅波。实验室和其他检查（一）血氨空腹动脉血氨比较稳定可靠。慢性36（三）诱发电位：据刺激的不同，可分为VEP、AEP和SEP。诱发电位检查可用于亚临床或临床肝性脑病的诊断。但最近研究认为，VEP、AEP检查在不同人、不同时期变化太大，缺乏特异性和敏感性，不如简单的心理智能测试有效。SEP诊断亚临床肝性脑病价值较大。（四）心理智能测验：目前认为智力测验对于诊断早期肝性脑病包括亚临床脑病最有用。测验内容包括书写、构词、画图、搭积木、用火柴杆搭五角星等，而作为常规使用的是数字连接试验，（三）诱发电位：据刺激的不同，可分为VEP、AEP和SEP。37HE主要诊断依据 严重肝病和（或）广泛门体侧枝循环；精神紊乱、昏睡或昏迷；肝性脑病的诱因；明显肝功能损害或血氨增高。扑击样震颤和典型的脑电图改变有重要参考价值。HE主要诊断依据 严重肝病和（或）广泛门体侧枝循环；38鉴别诊断以精神症状为唯一突出表现的肝性脑病易被误诊为精神病，因此凡遇精神错乱患者，应警惕肝性脑病的可能性。肝性昏迷还应与可引起昏迷的其他疾病，如糖尿病、低血糖、尿毒症、脑血管意外、脑部感染和镇静剂过量等相鉴别。鉴别诊断以精神症状为唯一突出表现的肝性脑病易被误诊为精神病，39预防 积极防治肝病。肝病患者应避免一切诱发肝性脑病的因素。严密观察肝病患者，及时发现肝性脑病的前驱期和昏迷前期的表现并进行适当治疗。预防 积极防治肝病。肝病患者应避免一切诱发肝性脑病的因素40预后 诱因明确且容易消除者（例如出血、缺钾等）的预后较好。肝功能较好，作过分流手术，由于进食高蛋白而引起的门体分流性脑病预后较好。有腹水、黄疸、出血倾向的患者提示肝功能很差，其预后也差。暴发性肝衰竭所致的肝性脑病预后最差。预后 诱因明确且容易消除者（例如出血、缺钾等）的预后较好41-酮戊二酸A谷氨酸谷氨酰胺NH3NH3NADHNADATP-酮戊二酸A谷氨酸谷氨酰胺NH3NH3NADHNADATP42B葡萄糖G丙酮酸乙酰辅酶AATP产生氧化脱羧NH3B葡萄糖G丙酮酸乙酰辅酶AATP产生氧化脱羧NH343丙酮酸A乙酰辅酶A乙酰胆碱NH3胆碱丙酮酸A乙酰辅酶A乙酰胆碱NH3胆碱44B-氨基丁酸谷氨酸谷氨酰胺琥珀酸NH3NH3B-氨基丁酸谷氨酸谷氨酰胺琥珀酸NH3NH345