肺动脉高压研究进展--课件

肺肺动脉高脉高压研究研究进展展1肺动脉高压研究进展11总体内容总体内容名词概念分类流行病学发病机制诊断策略治疗2总体内容名词概念22名词概念名词概念3名词概念33肺循环高压（Pulmonary pulmonary hypertension，肺高压）是由多种心、肺或肺血管本身疾病所引起，表现为肺循环的压力和阻力增加，包括肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH），肺静脉高压和混合性肺动脉高压，可引起一系列临床表现，最终导致右心功能衰竭肺循环高压定义肺循环高压定义4肺循环高压（Pulmonary pulmonary hype4肺高肺高压压平均平均PAPPAP（mmHgmmHg）休息休息2525运运动动3030轻轻度度304545正正 常常 成成 人人 在在 海海 平平 面面 时时 平平 均均 肺肺 动动 脉脉 压压 力力（PAPPAP）是是 121216mmHg16mmHg肺高肺高压诊断断标准准海平面、静息海平面、静息时时右心右心导导管管检查检查5肺高压平均PAP（mmHg）休息25运动30轻度1。V5或V6导联出现大S波和小R波，R/S比值2.5mm）45疑诊-心电图电轴右偏4545疑诊疑诊-胸部影像检查胸部影像检查主肺动脉及肺门动脉扩张主肺动脉及肺门动脉扩张外周肺血管稀疏（截断征）外周肺血管稀疏（截断征）右心房室扩大右心房室扩大 46疑诊-胸部影像检查主肺动脉及肺门动脉扩张4646疑诊疑诊-胸部影像检查胸部影像检查47疑诊-胸部影像检查4747疑诊疑诊-胸部胸部CTCT通通过过CTCT扫扫描描测测定主肺定主肺动动脉直径可脉直径可预测预测肺肺动动脉高脉高压压平均肺平均肺动动脉直径脉直径29mm29mm，预测预测肺肺动动脉高脉高压压有有87%87%的敏感性和的敏感性和89%89%的特异性的特异性平均肺平均肺动动脉直径脉直径29mm29mm，同，同时时3/43/4个肺叶个肺叶动动脉脉/支支气管比例气管比例11：1 1，则则特异性升至特异性升至100%100%48疑诊-胸部CT通过CT扫描测定主肺动脉直径可预测肺动脉高压48肺肺动动脉直径脉直径/主主动动脉直径脉直径11（rPA1rPA1），与平均肺），与平均肺动动脉脉压压力升高力升高显显著相关著相关原原发发性和性和继发继发性肺性肺动动脉高脉高压压病人病人HRCTHRCT扫扫描可描可发现发现马赛马赛克（克（mosaicmosaic）征，）征，这这种征象提示肺种征象提示肺实质实质灌注灌注的区域性差异的区域性差异 疑诊疑诊-胸部胸部CTCT49肺动脉直径/主动脉直径1（rPA1），与平均肺动脉压力升49疑诊疑诊-血清标记物血清标记物 BNPBNP（脑钠肽）：正常血浆水平（脑钠肽）：正常血浆水平18pg/ml18pg/ml肺间质纤维化合并肺间质纤维化合并PAHPAH患者患者BNPBNP水平显升高水平显升高用用BNPBNP浓度来预计中重度肺循环高压，其敏感浓度来预计中重度肺循环高压，其敏感性为性为100%100%，特异性，特异性89%89%50疑诊-血清标记物 BNP（脑钠肽）：正常血浆水平45 mmHg62评估-肺动脉压力上升的程度 轻度：2635mmHg6262评估评估-靶器官损害靶器官损害 右心结构和功能改变超声心动图右心导管检查63评估-靶器官损害 右心结构和功能改变6363评估评估-功能分级功能分级 纽约心脏学会（NYHA）心功能分级标准I级：体力活动不受限，日常活动不引起过度的呼吸困难、乏力、胸痛或晕厥II级：体力活动轻度受限，休息时无症状，日常活动即可引起呼吸困难、乏力、胸痛或晕厥III级：体力活动明显受限，休息时无症状，轻于日常活动即可引起上述症状IV级：不能从事任何体力活动，休息时亦有呼吸困难、乏力等症状以及右心衰竭体征，任何体力活动后加重64评估-功能分级 64评估评估-运动耐量运动耐量 6分钟步行试验（6-min walk test，6-MWT）心肺运动试验 65评估-运动耐量 6分钟步行试验（6-min walk te65评估评估-生物标记物生物标记物 BNP与肺动脉高压患者功能状态和预后相关，BNP可作为肺动脉高压病人随访评价的参数66评估-生物标记物 BNP与肺动脉高压患者功能状态和预后相关66治治 疗67治 疗6767治治 疗 肺肺动动脉高脉高压发压发病机制：血管收病机制：血管收缩缩 血管增殖血管增殖治治疗疗的的选择选择：血管：血管扩张剂扩张剂 抗增殖活性制抗增殖活性制剂剂 68治 疗 肺动脉高压发病机制：血管收缩 68治治疗疗-血管血管扩张试验扩张试验 采用安全、短效血管采用安全、短效血管扩张剂扩张剂最理想的血管最理想的血管扩张剂扩张剂是吸入是吸入NONO（对对肺血管床呈高肺血管床呈高度特异性，度特异性，对对系系统统循循环环无效无效应应）平均肺平均肺动动脉脉压压力（力（PAPPAP）降低超）降低超过过10mmHg10mmHg，心，心输输出量没有改出量没有改变变甚至增加提示阳性甚至增加提示阳性69治疗-血管扩张试验 采用安全、短效血管扩张剂6969治治疗疗-血管血管扩张试验扩张试验大部分肺大部分肺动动脉高脉高压压病人（病人（75%75%）急性血管）急性血管扩张试扩张试验验阴性阴性血管血管扩张试验扩张试验阳性病人可口服阳性病人可口服钙钙通道阻滞通道阻滞剂扩张剂扩张血管血管 70治疗-血管扩张试验大部分肺动脉高压病人（75%）急性血管扩70治治疗疗-前列腺素（静脉）前列腺素（静脉）持持续续静脉注射依前列醇（静脉注射依前列醇（EpoprostenolEpoprostenol）是肺）是肺动动脉高脉高压压最有效的方法最有效的方法血管血管扩张试验扩张试验阴性阴性者者也有改善，提示也有改善，提示长长期治期治疗疗可能影可能影响响细细胞增殖胞增殖FDAFDA：PPHPPH或与硬化症相关肺或与硬化症相关肺动动脉高脉高压压依前列醇可依前列醇可应应用于肺用于肺动动脉高脉高压压但肺但肺实质实质和左心功能正和左心功能正常的病人常的病人伊洛前列素（伊洛前列素（IloprostIloprost）半衰期）半衰期较长较长（20203030分分钟钟）71治疗-前列腺素（静脉）持续静脉注射依前列醇（Epopros71治治疗疗-前列腺素（皮下）前列腺素（皮下）经经皮皮TreprostinilTreprostinil（UT-15UT-15）可通）可通过过微微泵泵系系统统作持作持续经续经皮皮输输注注TreprostinilTreprostinil静脉静脉给药时给药时半衰期半衰期为为4545分分钟钟，而，而经经皮皮下下给药时给药时3 34 4小小时时急性血液急性血液动动力学效力学效应应与静脉前列与静脉前列环环素相似素相似 72治疗-前列腺素（皮下）经皮Treprostinil（UT-72贝贝前列素（前列素（BeraprostBeraprost）：口服前列口服前列环环素素口服达峰口服达峰时间时间在在3030分分钟钟内，半衰期内，半衰期为为30304040分分钟钟贝贝前列素前列素应仅应仅限于限于较轻较轻肺肺动动脉高脉高压压病人，如病人，如NYHA IINYHA II和和NYHA IIINYHA III早期病人早期病人 治疗治疗-前列腺素（口服）前列腺素（口服）73贝前列素（Beraprost）：口服前列环素治疗-前列腺素73雾雾化伊洛前列素是化伊洛前列素是强强效的肺血管效的肺血管扩张剂扩张剂在降低肺在降低肺动动脉脉压压力和增加心力和增加心脏输脏输出方面比吸入出方面比吸入NONO更有效更有效药药物作用物作用时间时间短是其主要缺点，需吸入短是其主要缺点，需吸入6 61212次次/天以保持天以保持临临床反床反应应 治疗治疗-前列腺素（雾化）前列腺素（雾化）74雾化伊洛前列素是强效的肺血管扩张剂治疗-前列腺素（雾化）774吸入伊洛前列环素治疗严重肺动脉高压Olschewski H等 N Engl J Med 2002；347（5）：322329203例患者NYHA III或IV级特发性肺动脉高压、胶原血管性疾病和无手术适应症的慢性血栓栓塞性肺动脉高压的患者治疗方法及疗程：伊洛前列环素治疗组每日吸入依洛前列环素69次，每次2.5或5ug，疗程3个月治疗治疗-前列腺素（雾化）前列腺素（雾化）75吸入伊洛前列环素治疗严重肺动脉高压Olschewski H等756分钟步行距离：治疗组步行距离平均增加36米NYHA功能分级：较对照组降低I-II级Malher呼吸困难指数：较对照组明显改善肺动脉压力：治疗组明显下降肺血管阻力：肺血管阻力明显下降临床恶化和死亡情况：与对照组相比无差异 吸入伊洛前列环素对于心功能吸入伊洛前列环素对于心功能吸入伊洛前列环素对于心功能吸入伊洛前列环素对于心功能IIIIIIIIIIII或或或或IVIVIVIV级的重度肺动脉级的重度肺动脉级的重度肺动脉级的重度肺动脉高压患者是有效的高压患者是有效的高压患者是有效的高压患者是有效的治疗治疗-前列腺素（雾化）前列腺素（雾化）766分钟步行距离：治疗组步行距离平均增加36米治疗-前列腺素76治疗治疗-前列腺素（雾化）前列腺素（雾化）平均步行距离变化平均步行距离变化平均步行距离变化平均步行距离变化77治疗-前列腺素（雾化）平均步行距离变化7777治疗治疗-内皮素（内皮素（ETET）受体拮抗）受体拮抗剂剂 波生坦（波生坦（BosentanBosentan）为为非非选择选择性性ETA/ETBETA/ETB拮抗拮抗剂剂长长期口服可改善肺期口服可改善肺动动脉高脉高压压病人的运病人的运动动能力和血能力和血液液动动力学力学联联合内皮素拮抗合内皮素拮抗剂剂和和PGI2PGI2类类似物可能比似物可能比单单一制一制剂剂更有效更有效 78治疗-内皮素（ET）受体拮抗剂 波生坦（Bosentan）78Bosentan治疗肺动脉高压疗效的双盲、安慰剂对照研究 Rubin N Engl J Med 2002；346（12）：896903213例患者NYHA III或IV级特发性肺动脉高压或结缔组织相关性PAH患者，均有严重的肺动脉高压症状所有患者随机分成安慰剂对照组以及Bosentan 125mg bid治疗组和Bosentan 250mg bid治疗组。至少治疗16周，最初4周的剂量为62.5 mg bid，随后增加至目标剂量。对照组则接受相同剂量的安慰剂治疗治疗-内皮素（内皮素（ETET）受体拮抗）受体拮抗剂 79Bosentan治疗肺动脉高压疗效的双盲、安慰剂对照研究 R79治疗-内皮素（ET）受体拮抗剂步行距离变化步行距离变化 80治疗-内皮素（ET）受体拮抗剂步行距离变化 8080125mg bid Bosentan125mg bid Bosentan125mg bid Bosentan125mg bid Bosentan治疗肺动脉高压是安全有效的治疗肺动脉高压是安全有效的治疗肺动脉高压是安全有效的治疗肺动脉高压是安全有效的治疗治疗-内皮素（内皮素（ETET）受体拮抗）受体拮抗剂 81125mg bid Bosentan治疗肺动脉高压是安全有效81治疗治疗-吸入吸入NONO 快速有效的肺血管舒快速有效的肺血管舒张剂张剂，选择选择性作用于肺血管性作用于肺血管吸入吸入NONO后血管后血管扩张仅发扩张仅发生于通气区域，改善了通生于通气区域，改善了通气气/灌注（灌注（V/QV/Q）的匹配，有利于氧合）的匹配，有利于氧合吸入吸入NONO生物半衰期短（生物半衰期短（3 35 5秒），其生物作用秒），其生物作用通通过过与血与血红红蛋白相互反蛋白相互反应应被快速消除，不会引起被快速消除，不会引起全身血全身血压压下降，下降，优优于于钙钙离子拮抗离子拮抗剂剂和其它血管舒和其它血管舒张剂张剂82治疗-吸入NO 快速有效的肺血管舒张剂，选择性作用于肺血管82目前吸入目前吸入NONO已成功地用于急性病人，可作已成功地用于急性病人，可作为为末期末期肺肺动动脉高脉高压压病人肺移植前的一个病人肺移植前的一个桥桥梁梁因因为为NONO是通是通过过NONO合成合成酶酶从从L-L-精氨酸合成，精氨酸合成，补补充充L-L-精氨酸精氨酸对对肺肺动动脉高脉高压压病人可能有利病人可能有利 治疗治疗-吸入吸入NONO 83目前吸入NO已成功地用于急性病人，可作为末期肺动脉高压病人肺83治治疗疗-钙钙通道阻滞通道阻滞剂剂 选择选择性地阻滞性地阻滞细细胞膜慢通道，减少胞膜慢通道，减少钙钙离子内流，离子内流，使血管平滑肌舒使血管平滑肌舒张张仅仅有有1/41/4的病人有反的病人有反应应用量比治用量比治疗疗全身高血全身高血压压或冠心病的或冠心病的剂剂量要大量要大仅仅用于血管用于血管扩张试验扩张试验阳性的病人阳性的病人钙钙通道阻滞通道阻滞剂剂不能用于有不能用于有显显著心功能不全的病人著心功能不全的病人 84治疗-钙通道阻滞剂 选择性地阻滞细胞膜慢通道，减少钙离子内84急性血管反应性试验阳性且无右心功能衰竭肺动脉高压患者可选用钙离子拮抗剂，如地尔硫卓或氨氯地平地尔硫卓的起始剂量为30mg tid；如患者未出现严重副作用，如低血压、心动过缓等，则逐渐加量至120mg tid，3个月后若反应良好，可继续加量氨氯地平可由2.5mg qd逐渐加量至10mg qd治治疗-钙通道阻滞通道阻滞剂 85急性血管反应性试验阳性且无右心功能衰竭肺动脉高压患者可选用钙85Olivier Sitbon 557例特发性肺动脉高压患者进行急性肺血管反应性试验70例反应阳性患者（仅占12.6）接受钙离子拮抗剂（地尔硫卓或尼群地平）治疗，其中仅38例患者长期获益（6.82）经（7.04.1）年观察，38例（6.9）反应良好患者有37例（6.6）存活，且NYHA功能在I或II级及血流动力学指标持续改善。而32（5.7）例钙离子拮抗剂治疗无效患者5年生存率为48治治疗-钙通道阻滞通道阻滞剂 86Olivier Sitbon 557例特发性肺动脉高压患者进86治治疗疗-磷酸二磷酸二酯酯酶酶（PDEPDE）抑制）抑制剂剂 PDEPDE在在调调控控组织组织cAMPcAMP水平上起中心作用水平上起中心作用PDE-5/6PDE-5/6抑制抑制剂剂西地那非，是一个有效的肺血管西地那非，是一个有效的肺血管舒舒张剂张剂西地那非不西地那非不仅仅增加增加细细胞内胞内cGMPcGMP浓浓度，同度，同时时也增也增加加cAMPcAMP浓浓度度 87治疗-磷酸二酯酶（PDE）抑制剂 PDE在调控组织cAMP87西地那非治疗肺动脉高压随机双盲、安慰剂对照的临床研究（N Engl J Med 2005；353（20）：21 4857）278例患者有症状PAH患者（包括特发性PAH、结缔组织病导致的PAH及先天性体肺循环分流修复术后的PAH）患者随机分入安慰剂组及西地那非组（分别给予20、40、80mg，每日3次口服），共计12周治治疗-磷酸二磷酸二酯酶（PDEPDE）抑制）抑制剂 88西地那非治疗肺动脉高压随机双盲、安慰剂对照的临床研究（N E88治治疗-磷酸二磷酸二酯酶（PDEPDE）抑制）抑制剂步行距离步行距离步行距离步行距离变变化化化化 89治疗-磷酸二酯酶（PDE）抑制剂步行距离变化 8989 西地那非能改善有症状西地那非能改善有症状西地那非能改善有症状西地那非能改善有症状PAHPAHPAHPAH患者活动耐量、患者活动耐量、患者活动耐量、患者活动耐量、WHOWHOWHOWHO功功功功能分级及血液动力学指标能分级及血液动力学指标能分级及血液动力学指标能分级及血液动力学指标治治疗-磷酸二磷酸二酯酶（PDEPDE）抑制）抑制剂 90 西地那非能改善有症状PAH患者活动耐量、WHO功能分级及90肺动脉血栓内膜剥脱术 对于血栓累及中央性肺动脉分支（包括肺动脉主干、叶间肺动脉、段间肺动脉）的慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者，肺动脉血栓内膜剥脱术是一种可能治愈疾病的外科治疗方法，是改善血流动力学、肺功能和生存率的治疗手段治治疗-手手术治治疗91肺动脉血栓内膜剥脱术治疗-手术治疗9191美国加里福尼亚大学圣地亚哥分校（UCSD）医学中心1970年开始对CTEPH施行手术治疗在19701989年中完成188例手术，随着对该病的认识和手术成功率的提高，19902003年已完成PTE手术1400多例治治疗-手手术治治疗92美国加里福尼亚大学圣地亚哥分校（UCSD）医学中心1970年92Jamieson SW报道圣地亚哥医学中心最近连续500例PTE手术患者的随访资料6年生存率是7593患者心功能NYHA分级恢复为I级或II级97患者生活质量得到改善患者总死亡率为4.4，死亡与术前患者PVR相关 手术治疗手术治疗手术治疗手术治疗CTEPHCTEPHCTEPHCTEPH是安全且疗效确定的，明显优是安全且疗效确定的，明显优是安全且疗效确定的，明显优是安全且疗效确定的，明显优于心肺移植手术于心肺移植手术于心肺移植手术于心肺移植手术治治疗-手手术治治疗93Jamieson SW报道圣地亚哥医学中心最近连续500例P93肺肺动脉高脉高压治治疗-综合合94肺动脉高压治疗-综合9494肺肺动脉高脉高压治治疗-综合合95肺动脉高压治疗-综合9595谢谢 谢谢！96谢 谢！9696