中药制剂质量标准的制定课件

第九章第九章 中药制剂质量标准的制定中药制剂质量标准的制定第九章1一一 概概 述述药品质量标准药品质量标准:药品质量标准是国家或地区对药品质量标准是国家或地区对药品的质量和检验方法所作的技术规定药品的质量和检验方法所作的技术规定,是药品生产、是药品生产、供应、使用以及管理部门共同遵循的法定依据供应、使用以及管理部门共同遵循的法定依据,对保对保障人民用药安全、有效具有重要作用障人民用药安全、有效具有重要作用,也是药品现也是药品现代化生产和质量管理的重要组成部分。代化生产和质量管理的重要组成部分。一概述药品质量标准:药品质量标准是2一一 概概 述述 中药制剂的质量标准中药制剂的质量标准:根据药品质根据药品质量标准的要求所制定的符合中药特点、量标准的要求所制定的符合中药特点、控制中药质量的技术规范。控制中药质量的技术规范。一概述中药制剂的质量标准:根据药3一一 概概 述述安全有效安全有效1.制定质量标准的原则制定质量标准的原则 技术先进技术先进 经济合理经济合理2.目的、意义目的、意义：保证药品质量安全有效保证药品质量安全有效 监控生产工艺监控生产工艺 保证药品质量的均一性保证药品质量的均一性一概述4一一 概概 述述4.指导思想指导思想 中医药理论为指导中医药理论为指导(1)突出特色突出特色 检测成分与药效作用一致检测成分与药效作用一致 多指标定量、定性多指标定量、定性 一概述4.指导思想5二、质量标准的分类1.按成熟程度按成熟程度 国家药典：质量好，药效稳定、副作国家药典：质量好，药效稳定、副作国家标准国家标准 用小的药物用小的药物 局局(部部)颁标准颁标准企业标准：企业内部标准，其制定的标准一般高企业标准：企业内部标准，其制定的标准一般高 于国家标准，多增加检测项目或提高于国家标准，多增加检测项目或提高 了限度标准了限度标准二、质量标准的分类1.按成熟程度6二、质量标准的分类2.2.按照不同阶段按照不同阶段v临床研究用质量标准临床研究用质量标准:重点在保证临床用药的安全性重点在保证临床用药的安全性,质量质量标准中的质控项目应全面标准中的质控项目应全面,限度要符合安全性和有效性的要求限度要符合安全性和有效性的要求v暂行或试行的药品质量标准暂行或试行的药品质量标准:在保证产品质量的可控性在保证产品质量的可控性,安全性安全性,有效性的同时有效性的同时,要注重质量标准的实用性要注重质量标准的实用性v正式的药品质量标准正式的药品质量标准:注重产品实测数据的积累注重产品实测数据的积累,调整和完调整和完善检测项目善检测项目二、质量标准的分类2.按照不同阶段7三、特性1.权威性：遇有产品处于合格边缘，或需仲权威性：遇有产品处于合格边缘，或需仲 裁时，以国家药品标准为主准裁时，以国家药品标准为主准2.科学性：方法的确定与限度的制定均应有科学性：方法的确定与限度的制定均应有 充分的科学依据。充分的科学依据。3.进展性：由于生产技术水平提高、进展性：由于生产技术水平提高、测试手段测试手段 的改进，需不断修订、完善。的改进，需不断修订、完善。三、特性1.权威性：遇有产品处于合格边缘，或需仲8四、前提1.1.药味组成固定药味组成固定:药味固定药味固定;份量固定份量固定2.原料稳定：原料稳定：中药制剂质量标准制定前，须制定中药制剂质量标准制定前，须制定药材和辅料的质量标准药材和辅料的质量标准3.工艺稳定工艺稳定四、前提1.药味组成固定:药味固定;份量固定9五、质量标准研究程序质量标准研究程序1.依据法规，制定总方案依据法规，制定总方案:要认真学习药品管理法药品要认真学习药品管理法药品注册管理办法和中药新药研究技术要求注册管理办法和中药新药研究技术要求2.查阅文献：查阅文献：查阅方中药味的主要化学成分、理化性质，提供查阅方中药味的主要化学成分、理化性质，提供参考依据；应注意文献来源的原始性和数据的准确性参考依据；应注意文献来源的原始性和数据的准确性 3.实验研究：实验研究：积累原始数据为质量标准的制定提供依据积累原始数据为质量标准的制定提供依据；4.制定质量标准草案制定质量标准草案:选择检测方法要根据选择检测方法要根据”准确准确,灵敏灵敏,简简便便,快速快速”的原则的原则五、质量标准研究程序1.依据法规，制定总方案:要认真学习药10第二节第二节中药制剂质量标准的中药制剂质量标准的 主要内容主要内容包括包括:名称、汉语拼音、处方、制法、性状、名称、汉语拼音、处方、制法、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、功鉴别、检查、浸出物、含量测定、功 能与主治、用法与用量、注意、规格、能与主治、用法与用量、注意、规格、贮藏、有效期贮藏、有效期第二节中药制剂质量标准的11一、名一、名 称称包括包括:中文名、汉语拼音中文名、汉语拼音命名总要求命名总要求:采用明确、简短、科学，不容易采用明确、简短、科学，不容易 混淆、误解、夸大的名称混淆、误解、夸大的名称不宜采用的命名法有：不宜采用的命名法有：l不以主药一味命名不以主药一味命名l不以人名、地名或代号命名不以人名、地名或代号命名l不用不用灵；灵；宝，宝，l还应注意剂型名称与实物相符还应注意剂型名称与实物相符l不宜以中西不同理论功效混杂命名不宜以中西不同理论功效混杂命名一、名称包括:中文名、汉语拼音12二、处 方1.质量标准中处方形式质量标准中处方形式 v以净药材或饮片处方以净药材或饮片处方 v以粗提物处方以粗提物处方 v以有效部位以有效部位(组分组分)如总黄酮、总皂甙、挥如总黄酮、总皂甙、挥发油等处方发油等处方 v 以化学成分单体处方以化学成分单体处方二、处方1.质量标准中处方形式13二、处 方2.处方应符合以下要求：处方应符合以下要求：(1)成方制剂成方制剂 复方制剂应列处方复方制剂应列处方 单味制剂：不列处方，但在制法中说明单味制剂：不列处方，但在制法中说明 药味及分量药味及分量 药引、辅料、附加剂不列入处方中药引、辅料、附加剂不列入处方中二、处方2.处方应符合以下要求：14二、处 方(2)药材名称药材名称 药典收载：用药典上的名字药典收载：用药典上的名字 地方标准与药典标准名称相同而来源不同：地方标准与药典标准名称相同而来源不同：地方标准更改名称地方标准更改名称地方标准收载，药典未收载：地方标准收载，药典未收载：用地标名称，须注明为地方药用地标名称，须注明为地方药二、处方(2)药材名称15二、处 方(3)药味排列：君、臣、佐、使。左药味排列：君、臣、佐、使。左 右右 上上 下下 不注明炮制要求：干品不注明炮制要求：干品(4)炮制品炮制品 剧毒药材生用：冠以生字，如生乌头剧毒药材生用：冠以生字，如生乌头 炮制品：如甘草（炙）炮制品：如甘草（炙）(5)处方量：重量处方量：重量 g 容量容量 ml 全方量以制成全方量以制成1000 个制剂单位的成品量为准。个制剂单位的成品量为准。二、处方(3)药味排列：君、臣、佐、使。左右16二、处 方(6)处方原料均应附标准，药材标准：包括其基源名称处方原料均应附标准，药材标准：包括其基源名称及科、属、种拉丁学名；确实的主要产地；药用部及科、属、种拉丁学名；确实的主要产地；药用部位等，并说明属何级法定标准位等，并说明属何级法定标准(药典、部颁、地方标药典、部颁、地方标准准)收载者收载者(7)如处方原料为药材，而制剂由粗提物如处方原料为药材，而制剂由粗提物(浸膏浸膏)等制成，等制成，则浸膏制法及要求做为半成品规定记述于制备工艺则浸膏制法及要求做为半成品规定记述于制备工艺中，不作为原料要求另附标准。中，不作为原料要求另附标准。二、处方(6)处方原料均应附标准，药材标准：包括其基源名称17三、制 法1.主要叙述：药味、药引、辅料、简单工艺、主要叙述：药味、药引、辅料、简单工艺、关键工艺条件；关键工艺条件；2.常规炮制品：不须注明，常规炮制品：不须注明，特殊炮制品：在附注中说明；特殊炮制品：在附注中说明；3.粉碎度：粉碎度：“粗粉粗粉”、“中粉中粉”、“细粉细粉”、“极细极细粉粉”（不列筛号）；（不列筛号）；4.一个品名收载一个剂型的制法；一个品名收载一个剂型的制法；5.单味制剂：可不列制法。单味制剂：可不列制法。在质量标准中制法项可简要概括记述工艺全过程，对质量在质量标准中制法项可简要概括记述工艺全过程，对质量有影响的关键工艺的技术条件，可参考药典收载同剂型制剂制有影响的关键工艺的技术条件，可参考药典收载同剂型制剂制法记述法记述.三、制法1.主要叙述：药味、药引、辅料、简单工艺、18四、性 状1.指除去外观以后的直接情况指除去外观以后的直接情况：（1）丸、片：除去包衣后的颜色、气味）丸、片：除去包衣后的颜色、气味 （2）硬胶囊：内容物）硬胶囊：内容物 （3）朱砂、滑石粉、水煎液包衣：）朱砂、滑石粉、水煎液包衣：除药物性状，还要描写包衣情况。除药物性状，还要描写包衣情况。2.顺序：颜色、外形、气味。顺序：颜色、外形、气味。3.色泽以二种色调组合的，以后者为主色泽以二种色调组合的，以后者为主 （应避免用地方术语：土黄色，肉黄色）（应避免用地方术语：土黄色，肉黄色）4.外用药及毒剧药不描述味。外用药及毒剧药不描述味。四、性状1.指除去外观以后的直接情况：19五、鉴 别l显微鉴别显微鉴别l一般理化鉴别一般理化鉴别l光谱鉴别光谱鉴别l色谱鉴别色谱鉴别五、鉴别显微鉴别20五、鉴 别1.显微鉴别：含药材原粉制剂的鉴别显微鉴别：含药材原粉制剂的鉴别 需根据处方中药味逐一分析比较，选取各药需根据处方中药味逐一分析比较，选取各药味在该成药中具有专属性的显微特征作为鉴别依味在该成药中具有专属性的显微特征作为鉴别依据，每味药材的鉴别特征用句号分开据，每味药材的鉴别特征用句号分开,不用注明不用注明是哪味药材的特征是哪味药材的特征.正文开头写：正文开头写：“取本品，置显微镜下观察取本品，置显微镜下观察”。五、鉴别1.显微鉴别：含药材原粉制剂的鉴别21五、鉴 别2.一般理化鉴别：一般理化鉴别：v建立方法的原则建立方法的原则:专属、灵敏、简便、快专属、灵敏、简便、快 速，并强调重现性好为。速，并强调重现性好为。v方法种类方法种类:荧光法、显色法、沉淀法、升华法、荧光法、显色法、沉淀法、升华法、结晶法等。结晶法等。v应做阴性对照试验。应做阴性对照试验。v干扰多、药材用，制剂一般不用干扰多、药材用，制剂一般不用五、鉴别2.一般理化鉴别：22五、鉴 别3.光谱鉴别光谱鉴别v红外光谱鉴别树脂类药材血竭、乳香，动物药红外光谱鉴别树脂类药材血竭、乳香，动物药牛黄、矿物药石膏、胆矾等。牛黄、矿物药石膏、胆矾等。v紫外光谱鉴别西红花等。紫外光谱鉴别西红花等。v但由于复方制剂多味药多组分吸收峰叠加或抵但由于复方制剂多味药多组分吸收峰叠加或抵消，难以作归属分析，专属性及重现性差消，难以作归属分析，专属性及重现性差.五、鉴别3.光谱鉴别23五、鉴 别4.色谱鉴别色谱鉴别 TLC 药典有：用药典方法药典有：用药典方法 如不采用药典方法，起草说明中说明如不采用药典方法，起草说明中说明 HPLC 少用少用 GC 挥发性成分挥发性成分五、鉴别4.色谱鉴别24五、鉴 别薄层色谱法应注意问题薄层色谱法应注意问题:v新药欲检成分的鉴别药典已有收载，则应先采用新药欲检成分的鉴别药典已有收载，则应先采用与其相同层析条件，如不能适用，再研究选用另与其相同层析条件，如不能适用，再研究选用另外方法，一般要求展开剂至少选两种极性相差较外方法，一般要求展开剂至少选两种极性相差较大的溶剂系统，择优收入质量标准正文中大的溶剂系统，择优收入质量标准正文中 v对显色剂的选择应灵敏并具专属性对显色剂的选择应灵敏并具专属性 v色谱鉴别必须采用阴性对照色谱鉴别必须采用阴性对照 五、鉴别薄层色谱法应注意问题:25五、鉴 别薄层色谱法试验对照品的选定薄层色谱法试验对照品的选定:v以化学成分单体对照以化学成分单体对照 v用提取物对照用提取物对照 v用药材对照用药材对照 五、鉴别薄层色谱法试验对照品的选定:26六、检 查1.制剂通则检查：参照中国药典（现行版）附录制剂通则检查：参照中国药典（现行版）附录各有关制剂通则项下规定的检查项目各有关制剂通则项下规定的检查项目2.一般杂质检查：重金属、砷盐；一般杂质检查：重金属、砷盐；3.特殊杂志检查：大黄特殊杂志检查：大黄土大黄苷土大黄苷 西洋参西洋参人参人参 乌头乌头双酯类双酯类B4.描述次序描述次序:相对密度、相对密度、PH值、乙醇量、总固体、干值、乙醇量、总固体、干燥失重、水中不溶物、酸不溶物、重金属、砷盐燥失重、水中不溶物、酸不溶物、重金属、砷盐六、检查1.制剂通则检查：参照中国药典（现行版）附录27七、浸出物测定可做水、醇、醚的浸出物测定可做水、醇、醚的浸出物测定 常用正常用正丁醇浸出物丁醇浸出物.七、浸出物测定28八、含量测定 先写含量测定方法，再另起一行写含量限度规定先写含量测定方法，再另起一行写含量限度规定。例如例如:人参五味子糖浆人参五味子糖浆【含量测定】【含量测定】照高效液相色谱法（中国药典照高效液相色谱法（中国药典2000年版一部附年版一部附录录 D）测定。）测定。v色谱条件及系统适用性试验色谱条件及系统适用性试验 v对照品溶液的制备对照品溶液的制备 v供试品溶液的制备供试品溶液的制备 v测定法测定法 分别精密吸取上述两种对照品溶液各分别精密吸取上述两种对照品溶液各10l与供试品溶与供试品溶液液10l20l，注入液相色谱仪，测定，即得。，注入液相色谱仪，测定，即得。v本品每本品每1ml含人参以人参皂苷含人参以人参皂苷Rg1（C42H72O14）和人参皂苷）和人参皂苷Re（C48H82O18）的总量计，不得少于）的总量计，不得少于40g。八、含量测定先写含量测定方法，再另起一行写含量限度规定。29九、功能主治1.采用简明扼要的中医术语、先写功能，后写主治，采用简明扼要的中医术语、先写功能，后写主治，用用“用于用于”二字连接。二字连接。如：板蓝根颗粒：清热解毒，如：板蓝根颗粒：清热解毒，用于病毒性感冒，咽喉肿痛。用于病毒性感冒，咽喉肿痛。2.如有明确的西医病名，一般可写在中医病名之后。如有明确的西医病名，一般可写在中医病名之后。九、功能主治1.采用简明扼要的中医术语、先写功能，后写主治，30十、用法用量v顺序：先写用法，后写一次量及一日使用次数。顺序：先写用法，后写一次量及一日使用次数。v用法：口服，特殊需要的要注明，一般不写饭前用法：口服，特殊需要的要注明，一般不写饭前或饭后服用或饭后服用v用量：一般为成人有效剂量，儿童用药要注明不用量：一般为成人有效剂量，儿童用药要注明不同年龄段的儿童剂量。同年龄段的儿童剂量。十、用法用量顺序：先写用法，后写一次量及一日使用次数。31十一、注意事项包括妊娠禁忌、用药禁忌、其它疾患、包括妊娠禁忌、用药禁忌、其它疾患、饮食禁忌。饮食禁忌。乙肝宁颗粒乙肝宁颗粒:【注意注意】服药期间忌食油腻、辛辣食物。服药期间忌食油腻、辛辣食物。有毒性成分时应注明。有毒性成分时应注明。十一、注意事项包括妊娠禁忌、用药禁忌、其它疾患、饮食禁忌。32十二、规 格重量计：以重量计：以“g”计，计，x0.1g 时以时以“mg”计；计；如如丸剂、片剂等，注明每丸、每片重多少克；六味地黄丸丸剂、片剂等，注明每丸、每片重多少克；六味地黄丸:大蜜丸每丸重大蜜丸每丸重9克克装量计：装量计：如颗粒剂、胶囊剂注明每包（瓶）多少袋（粒）如颗粒剂、胶囊剂注明每包（瓶）多少袋（粒）,口服液注明每支口服液注明每支(瓶瓶)多少多少ml；通心络胶囊每粒装；通心络胶囊每粒装0.38克克 标示计量：如片剂注明每片的含量标示计量：如片剂注明每片的含量 银杏叶片银杏叶片:每片含每片含(1)总黄酮醇苷总黄酮醇苷9.6mg,萜类内酯萜类内酯2.4 mg.(2)总黄酮醇苷总黄酮醇苷19.2mg,萜类内酯萜类内酯4.8mg 十二、规格重量计：以“g”计，x0.1g时以“mg33十三、贮 藏注明保存条件和要求。注明保存条件和要求。如如“密封密封”、“置阴凉干燥处置阴凉干燥处”、“避光避光”十三、贮藏注明保存条件和要求。34第三节第三节中药制剂质量标准中药制剂质量标准起草说明起草说明第三节35一、名 称1.单味制剂：单味制剂：药名药名+剂型（如板蓝根颗粒、柴胡口服液）剂型（如板蓝根颗粒、柴胡口服液）2.复方制剂：复方制剂：药味缩写药味缩写+剂型（双黄连口服液）剂型（双黄连口服液）药味数药味数+主药主药+剂型（六味地黄丸）剂型（六味地黄丸）主药前加复方主药前加复方+剂型（复方丹参滴丸）剂型（复方丹参滴丸）比喻（玉屏风散）比喻（玉屏风散）一、名称1.单味制剂：36二、处 方1.处方来源和方解处方来源和方解(君、臣、佐、使君、臣、佐、使)2.如果系保密品种如果系保密品种,其处方需完整地列其处方需完整地列在起草说明中。在起草说明中。3.有药典未收载的炮制品，应说明炮有药典未收载的炮制品，应说明炮制方法及质量要求。制方法及质量要求。二、处方1.处方来源和方解(君、臣、佐、使37三、制 法1.说明每一步骤的意义；说明每一步骤的意义；2.解释关键工艺的技术要求、相关半成品的质量标准；解释关键工艺的技术要求、相关半成品的质量标准；3.列出各种条件和方法的对比数据，确定最终工艺及列出各种条件和方法的对比数据，确定最终工艺及技术条件的理由。技术条件的理由。4.生产用质量标准制法应与已批准临床用质量标准的生产用质量标准制法应与已批准临床用质量标准的制法保持一致，如有更改，应详细说明或提供试验制法保持一致，如有更改，应详细说明或提供试验依据。依据。三、制法1.说明每一步骤的意义；38四、性 状1.描述中试或大生产样品的性状，观描述中试或大生产样品的性状，观察察35批样品；室温放置观察三个批样品；室温放置观察三个月以上。月以上。2.色泽的描写应明确，允许描述在一色泽的描写应明确，允许描述在一个范围，如：黄棕色至棕褐色等。个范围，如：黄棕色至棕褐色等。四、性状1.描述中试或大生产样品的性状，观察35批样品；39五、鉴 别1.首选君药、贵重药、毒性药；首选君药、贵重药、毒性药；2.方法：理化鉴别、色谱鉴别。方法：理化鉴别、色谱鉴别。阴性对照阴性对照 三批以上样品三批以上样品3.附有相关图谱附有相关图谱4.对照品、对照药材对照品、对照药材 五、鉴别1.首选君药、贵重药、毒性药；40六、检 查1.1.制剂通则检查制剂通则检查 2.2.杂质或有毒物质限量检查杂质或有毒物质限量检查 3.3.有害污染物和残留物的检查有害污染物和残留物的检查 4.4.特殊杂质检查特殊杂质检查六、检查1.制剂通则检查41七、浸出物测定无法建立含量测定无法建立含量测定 以浸出物测定以浸出物测定含量测定限度低于万分之一含量测定限度低于万分之一 七、浸出物测定无法建立含量测定42八、含量测定（一）药味的选定（一）药味的选定 君药君药起主要作用起主要作用 贵重药材贵重药材防止少投料或不投料防止少投料或不投料 毒性药材毒性药材八、含量测定（一）药味的选定43八、含量测定(二二)测定成分的选定测定成分的选定1.测定有效成分：测定有效成分：2.测有毒成分测有毒成分3.测总成分测总成分八、含量测定(二)测定成分的选定44八、含量测定4.有效成分不明确的中药制剂：有效成分不明确的中药制剂：（1）测定指标性成分：指标性成分专属性要强）测定指标性成分：指标性成分专属性要强（2）测定浸出物：所选溶剂应具有针对性；）测定浸出物：所选溶剂应具有针对性；（3）测定某一物理常数：如柴胡口服液在）测定某一物理常数：如柴胡口服液在 276nm波长处有最大吸收波长处有最大吸收。八、含量测定4.有效成分不明确的中药制剂：45八、含量测定5.测定易损失成分测定易损失成分 6.测定专属性成分测定专属性成分 7.测定与中医理论相一致的成分测定与中医理论相一致的成分八、含量测定5.测定易损失成分46八、含量测定（三）含量测定方法的确定（三）含量测定方法的确定含量测定方法可参考有关质量标准或有含量测定方法可参考有关质量标准或有关文献，自行研究后建立，应作方法学考关文献，自行研究后建立，应作方法学考察试验。察试验。测定方法应根据测定方法应根据“准确、灵敏、简便、准确、灵敏、简便、快捷快捷”的原则进行选定的原则进行选定八、含量测定（三）含量测定方法的确定47八、含量测定（四）方法学考察（四）方法学考察1.提取条件的选定提取条件的选定 原则原则多提有效成分，少提干扰成分多提有效成分，少提干扰成分,样品含样品含量高、测定结果稳定。量高、测定结果稳定。v正交试验设计正交试验设计v单因素考察单因素考察2.净化条件的选择净化条件的选择:结合结合回收率试验回收率试验进行验证。进行验证。八、含量测定（四）方法学考察48八、含量测定3.测定条件的选择测定条件的选择对于不同的方法，测定条件的选择也有不同。对于不同的方法，测定条件的选择也有不同。如如 TLCS：吸附剂、展开剂、展开条件、显：吸附剂、展开剂、展开条件、显 色剂、扫描方式、色剂、扫描方式、max的选择的选择 HPLC：流动相、固定相、检测器、：流动相、固定相、检测器、max（UV）、柱效、分离度等）、柱效、分离度等 GC：固定相、检测器、内标物、柱温等：固定相、检测器、内标物、柱温等 八、含量测定3.测定条件的选择49专属性（SpecificitySpecificity）常用的试验方法常用的试验方法:v 空白阴性对照试验空白阴性对照试验v 比较同一分析系统对照品与供试品相应比较同一分析系统对照品与供试品相应 色谱峰的吸收光谱色谱峰的吸收光谱v 色谱色谱-质谱联用验证待测成分质谱联用验证待测成分专属性（Specificity）常用的试验方法:50线性（Linearity）线性系指在设计的范围内，测试线性系指在设计的范围内，测试结果与供试品中被测物浓度直接呈正结果与供试品中被测物浓度直接呈正比关系的程度。比关系的程度。线性（Linearity）线性系指在设计的范围内51线性线性试验方法试验方法l制备至少包含制备至少包含5 5个浓度（梯度浓度）的对照个浓度（梯度浓度）的对照品溶液，分别进样测定品溶液，分别进样测定l以测得的响应信号作为被测物浓度的函数作以测得的响应信号作为被测物浓度的函数作图，观察是否呈线性图，观察是否呈线性l最小二乘法进行线性回归最小二乘法进行线性回归线性试验方法制备至少包含5个浓度（梯度浓度）的对照品溶液，分52范围（Range）范范围围系系指指能能达达到到一一定定精精密密度度、准准确确度度和和线线性性，测测试试方方法法适适用用的的高高低低限限浓浓度度或或量量的的区区间。间。确确认认方方法法是是通通过过把把含含有有被被测测物物的的样样品品在在范范围围的的两两个个极极端端和和范范围围内内进进行行测测试试，考考察察是是否可达到精密度、准确度的线性的要求。否可达到精密度、准确度的线性的要求。范围（Range）范围系指能达到一定精密度、准确度53范围（中药和复方制剂中药和复方制剂）建议考察值：建议考察值：含含量量标标示示为为1-10%1-10%，考考察察的的范范围围为为30%30%；含含量量标示小于标示小于1%1%，考察的范围为，考察的范围为50%50%；例：例：生马钱子生马钱子 含士的宁应为含士的宁应为1.20-2.20%1.20-2.20%建议考察范围建议考察范围0.84-2.86%0.84-2.86%马钱子粉马钱子粉 含士的宁应为含士的宁应为0.78-0.80%0.78-0.80%建议考察范围建议考察范围0.39-1.23%0.39-1.23%范围（中药和复方制剂）建议考察值：54稳定性试验稳定性试验目的：选定最佳的测定时间，至少目的：选定最佳的测定时间，至少3小小时以内稳定。时以内稳定。考察方法考察方法:每间隔一定时间测定一次每间隔一定时间测定一次,稳定性试验目的：选定最佳的测定时间，至少3小时以内稳定。55 精密度（Precision）精密度系指在规定的测试条件下，同精密度系指在规定的测试条件下，同一个均匀供试品，经多次取样测定一个均匀供试品，经多次取样测定 所得结果之间的接近程度所得结果之间的接近程度。l重复性重复性(Repeatability)(Repeatability)l中间精密度中间精密度(Intermediate precision)(Intermediate precision)l重现性重现性(Reproducibility(Reproducibility)精密度（Precision）精密度系指在规定56准确度(Accuracy)系指用该方法测定的结果与真实值或参考值接系指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般用近的程度，一般用回收率回收率(%)(%)表示。表示。v以经典方法的测定值作为真值，建立方法的测定数以经典方法的测定值作为真值，建立方法的测定数据与之比较（该法适用于化学单体药物）据与之比较（该法适用于化学单体药物）v以以加加入入对对照照品品测测定定的的回回收收率率表表示示，一一般般有有空空白白回回收收（制制剂剂空空白白）和和加加样样回回收收测测定定的的方方法法（中中药药材材、复复方制剂等）方制剂等）准确度(Accuracy)系指用该方法测定的结果57准确度(Accuracy)报告的数据：报告的数据：v样品取样量样品取样量v样品中待测成分含量样品中待测成分含量v对照品加入量对照品加入量v测定量测定量v回收率计算值（回收率计算值（%）v相对标准偏差（相对标准偏差（RSD%RSD%）准确度(Accuracy)报告的数据：58检测限（Limit of Detection，LOD)检测限系指供试品中被测物能被检测出的最低量检测限系指供试品中被测物能被检测出的最低量用于用于“检查检查”项中须项中须“限量限量”检查的方法学验证检查的方法学验证 试验方法：试验方法：l目测法目测法l仪器法（信噪比法）仪器法（信噪比法）检测限（LimitofDetection，LOD)检测限59定量限（Limit of Quantitative,LOQ）定定量量限限系系指指供供试试品品中中被被测测成成分分能能被被定定量量测测定定的的最最低低量量，其其测测定定结结果果应应具具一一定定准准确确度度和和精精密密度。度。试验方法试验方法,以信噪比以信噪比10:110:1时的浓度时的浓度(或量或量)进样进样测定测定,重复测定的响应值应满足精密度要求。重复测定的响应值应满足精密度要求。用于用于“检查检查”项中须项中须“定量定量”检查的方法学检查的方法学验证。验证。定量限（LimitofQuantitative,LOQ60耐用性-考察的典型变动因素考察的典型变动因素 耐用性系指在测定条件有小的耐用性系指在测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受变动时，测定结果不受影响的承受程度，为把方法用于常规检验提供程度，为把方法用于常规检验提供依据：依据：v被测溶液的稳定性被测溶液的稳定性v样品提取次数样品提取次数v时间时间 耐用性-考察的典型变动因素耐用性系指在测定61耐用性高效液相色谱法高效液相色谱法不同品牌或不同批号的同类型色谱柱不同品牌或不同批号的同类型色谱柱流动相的组成比例的变化流动相的组成比例的变化流动相流动相pHpH值的变化值的变化柱温柱温流速流速检测波长检测波长耐用性高效液相色谱法不同品牌或不同批号的同类型色谱柱62耐用性气相色谱法气相色谱法不同品牌或批号的色谱柱不同品牌或批号的色谱柱固定相固定相不同类型的担体不同类型的担体柱温，进样口和检测器温度等柱温，进样口和检测器温度等耐用性气相色谱法不同品牌或批号的色谱柱63耐用性薄层色谱法薄层色谱法不同品牌的薄层板不同品牌的薄层板点样方式点样方式薄层展开时温度及相对湿度的变化薄层展开时温度及相对湿度的变化耐用性薄层色谱法不同品牌的薄层板64含量限度根据实测数据（临床用样品至少有三批、根据实测数据（临床用样品至少有三批、6个数个数据，生产用样品至少有据，生产用样品至少有10批、批、20个数据）制订。个数据）制订。含量限度一般规定：含量限度一般规定：v低限低限v按照其标示量制订含量测定用的百分限（幅）度。按照其标示量制订含量测定用的百分限（幅）度。v毒性成分的含量必须规定幅度。毒性成分的含量必须规定幅度。含量限度根据实测数据（临床用样品至少有三批65含量限度1.规定一定幅度用于毒性成分：如保赤散规定一定幅度用于毒性成分：如保赤散 方式方式 每每g含朱砂以含朱砂以HgS计，应为计，应为0.210.25g 2.规定标示量用于含量高的纯物质规定标示量用于含量高的纯物质 3.规定下限多数制剂使用：如：规定下限多数制剂使用：如：“以以 计，含量不低于计，含量不低于”含量限度1.规定一定幅度用于毒性成66含量测定用对照品含量测定用对照品 1.国家药品标准收载者可直接采用，必须国家药品标准收载者可直接采用，必须是中国药品生物制品检定所统一下的。是中国药品生物制品检定所统一下的。2.未收载者按下列要求制备和提供资料一同未收载者按下列要求制备和提供资料一同 上报。上报。含量测定用对照品1.国家药品标准收载者可直接采用，必须67九、功能与主治九、功能与主治 说明理由说明理由十、用法、用量十、用法、用量十一、注意十一、注意十二、规格十二、规格：应与常规服用习惯相吻合：应与常规服用习惯相吻合十三、贮藏：说明理由十三、贮藏：说明理由九、功能与主治68中药制剂质量标准的主要内容中药制剂质量标准的主要内容l名称名称l处方处方l制法制法l性状性状 l鉴别鉴别l检查检查l浸出物浸出物l含量测定含量测定l功能与主治功能与主治l用法与用量用法与用量l注意注意l规格规格l贮藏贮藏l有效期有效期中药制剂质量标准的主要内容名称含量测定69第四节第四节中药制剂的稳定性研究中药制剂的稳定性研究第四节70一、影响中药制剂质量稳定性因素内在因素：本身存在的活性酶，使某内在因素：本身存在的活性酶，使某 些成分酶解。些成分酶解。生物因素生物因素 外在因素：微生物污染引起的霉变、外在因素：微生物污染引起的霉变、腐变等。腐变等。物理因素：物理性能的改变。如片剂碎裂、口服物理因素：物理性能的改变。如片剂碎裂、口服 液的沉淀等。液的沉淀等。化学因素：成分之间或成分本身的化学变化。化学因素：成分之间或成分本身的化学变化。一、影响中药制剂质量稳定性因素71二、中药制剂稳定性考察内容（一）考察项目（一）考察项目 根据该药品的质量标准根据该药品的质量标准(草案草案)，结合，结合“中中药新药质量稳定性研究的技术要求药新药质量稳定性研究的技术要求”中各对应中各对应剂型的稳定性考核项目拟定。剂型的稳定性考核项目拟定。二、中药制剂稳定性考察内容（一）考察项目72二、中药制剂稳定性考察内容（二）考察时间（二）考察时间 具体时间按各种剂型要求的不同进行选择具体时间按各种剂型要求的不同进行选择 初步稳定性试验：初步稳定性试验：0 0、1 1、2 2、3 3、6 6每月各一次每月各一次 稳定性试验稳定性试验 ：三个月考核一次，然后每半年一次：三个月考核一次，然后每半年一次 二、中药制剂稳定性考察内容（二）考察时间73二、中药制剂稳定性考察内容（三）考察方法（三）考察方法 1.留样观察法：样品在正常室温留样观察法：样品在正常室温条件下贮存、观察、测定与实际条件条件下贮存、观察、测定与实际条件一致，结果真实，是常用方法，但比一致，结果真实，是常用方法，但比较费时。较费时。二、中药制剂稳定性考察内容（三）考察方法74二、中药制剂稳定性考察内容低温法低温法 2.加速试验方法加速试验方法 恒温法恒温法 升温法升温法二、中药制剂稳定性考察内容75二、中药制剂稳定性考察内容（四）结论（四）结论1.稳定性试验报送的资料，应包括试验方稳定性试验报送的资料，应包括试验方法、条件、内容、结果、结论、文献法、条件、内容、结果、结论、文献资料及相应的图表。资料及相应的图表。2.试验结果应有文字描述，不能仅用简单试验结果应有文字描述，不能仅用简单的的“”“”号或号或“符合规定符合规定”表表示。示。二、中药制剂稳定性考察内容（四）结论76二、中药制剂稳定性考察内容（五）注意事项（五）注意事项1.含量测定方法中，有些化学成分测定的是分解后含量测定方法中，有些化学成分测定的是分解后的产物，如大黄中蒽醌类化合物的测定，在稳定的产物，如大黄中蒽醌类化合物的测定，在稳定性考察研究中就无法说明制剂在贮存期间是否分性考察研究中就无法说明制剂在贮存期间是否分解及分解的程度。解及分解的程度。2中药制剂中性状的改变程度目前还没有一个明中药制剂中性状的改变程度目前还没有一个明确的判断标准确的判断标准.要综合其它指标的检测进行判断要综合其它指标的检测进行判断.二、中药制剂稳定性考察内容（五）注意事项77质量分析方案设计乐脉颗粒的质量分析方案设计处方组成处方组成:丹参、川芎、赤芍、红花、香附丹参、川芎、赤芍、红花、香附 木香、山楂木香、山楂制法：以上七味，经煎煮、滤过、浓缩至稠膏，与制法：以上七味，经煎煮、滤过、浓缩至稠膏，与 乳糖流化干燥，制成颗粒。乳糖流化干燥，制成颗粒。要求：请设计本品的定性鉴别、检查及含量测定分要求：请设计本品的定性鉴别、检查及含量测定分 析方法析方法质量分析方案设计乐脉颗粒的质量分析方案设计78质量分析方案设计四物合剂的质量分析方案设计处方组成处方组成:当归、川芎、白芍、熟地黄当归、川芎、白芍、熟地黄制法：以上四味，经适宜提取、浓缩、加水混匀，制法：以上四味，经适宜提取、浓缩、加水混匀，制成合剂。制成合剂。要求：请设计本品的定性鉴别、检查及含量测定分要求：请设计本品的定性鉴别、检查及含量测定分 析方法析方法质量分析方案设计四物合剂的质量分析方案设计79质量分析方案设计护肝片的质量分析方案设计处方组成处方组成:柴胡、茵陈、板蓝根、五味子、猪胆粉、柴胡、茵陈、板蓝根、五味子、猪胆粉、绿豆绿豆制法：以上六味，经适宜煎煮、滤过、浓缩、干燥、粉碎、制法：以上六味，经适宜煎煮、滤过、浓缩、干燥、粉碎、混匀，混匀，制颗粒、压制成片，包糖衣，即得。制颗粒、压制成片，包糖衣，即得。要求：请设计本品的定性鉴别、检查及含量测定分要求：请设计本品的定性鉴别、检查及含量测定分 析方法析方法质量分析方案设计护肝片的质量分析方案设计80