卒中二级预防指南解读-0420

2021年年AHA/ASA卒中二级预防指南血脂管理解读卒中二级预防指南血脂管理解读主要内容主要内容1.卒中流行病学卒中流行病学3.他汀与动脉粥样硬化他汀与动脉粥样硬化2.他汀与缺血性卒中他汀与缺血性卒中4.他汀治疗的平安性他汀治疗的平安性主要内容主要内容1.卒中流行病学卒中流行病学3.他汀与动脉粥样硬化他汀与动脉粥样硬化2.他汀与缺血性卒中他汀与缺血性卒中4.他汀治疗的平安性他汀治疗的平安性中国人血脂水平堪忧中国人血脂水平堪忧Yang W,et al.Circulation 2021;125(18):2212-2221.TCLDL-CHDL-C200-239240130-159160-18919040(mmol/L)(mg/dL)LDL-C水平上升，卒中患病率增加水平上升，卒中患病率增加一项基于分析一项基于分析LDL-C水平升高伴或不伴代谢综合征对中国成人卒中发病影响的研究，将水平升高伴或不伴代谢综合征对中国成人卒中发病影响的研究，将2002年中国居民营养与健年中国居民营养与健康状况调查中康状况调查中42,626例例25-75岁成人根据岁成人根据LDL-C水平分组，评估不同水平分组，评估不同LDL-C水平组患者的卒中患病率。结果显示，水平组患者的卒中患病率。结果显示，与与LDL-C2.00mmol/L组相比，组相比，LDL-C3.32mmol/L组卒中的患病率增加组卒中的患病率增加4.2倍，各组相比倍，各组相比P值均值均0.01中国居民营养与健康状况调查中国居民营养与健康状况调查(n=42,626)邢小燕等.中华内科杂志 2021;48(5):388-391.随着血脂异常病程延长，卒中发生率更高随着血脂异常病程延长，卒中发生率更高一项横截面研究，调查了一项横截面研究，调查了19,216名年龄名年龄18岁并在北京居住岁并在北京居住6个月的居民，其中共有个月的居民，其中共有2,692名居民被诊名居民被诊断为血脂异常，评估在不同血脂异常时期患者的特征断为血脂异常，评估在不同血脂异常时期患者的特征Liu Y,et al.Lipids Health Dis 2021;9:115.0-4年年(n=1816)5-9年年(n=517)10年年(n=359)血脂异常的病程血脂异常的病程(年年)P0.001HUMAN DEVELOPMENT UNIT East Asia and Pacific Region 2021 与兴旺国家相比，中国卒中二级预防差距巨大与兴旺国家相比，中国卒中二级预防差距巨大中国和部分国家主要慢病死亡率中国和部分国家主要慢病死亡率(每十万人每十万人)比较比较心血管疾病心血管疾病卒中卒中慢性阻塞性慢性阻塞性肺病肺病肿瘤肿瘤糖尿病糖尿病传染病及寄传染病及寄生虫病生虫病中国中国日本日本美国美国英国英国法国法国澳大利亚澳大利亚0.050.0100.0150.0200.0250.0300.0主要内容主要内容1.卒中流行病学卒中流行病学3.他汀与动脉粥样硬化他汀与动脉粥样硬化2.他汀与缺血性卒中他汀与缺血性卒中4.他汀治疗的平安性他汀治疗的平安性缺血性卒中二级预防的三大基石缺血性卒中二级预防的三大基石Ovbiagele B,et al.Stroke.2007;38:1110-1112.AHA/ASA二级预防指南之路二级预防指南之路1999(第第1版版)2006(第第2版版)2008(第第2.5版版)2011(第第3版版)1.Wolf PA,et al.Stroke 1999;30(9):1991-1994.2.Sacco RL,et al.Stroke 2006;37(2):577-617.3.Adams RJ,et al.Stroke 2021;39(5):1647-1652.4.Furie KL,et al.Stroke 2021;42:227-276.2021年美国缺血性卒中年美国缺血性卒中/TIA二级预防指南问世二级预防指南问世Furie KL,et al.Stroke 2021;42:227-276.血脂血脂建建议类型型/证据等据等级对于缺血性卒中和于缺血性卒中和TIA患者，如果伴有患者，如果伴有动脉粥脉粥样硬化的硬化的证据、据、LDL100mg/dL、并且无冠心病并且无冠心病证据，推荐据，推荐强化降脂化降脂效效应的他汀治的他汀治疗，以减少卒中和心血管事件的，以减少卒中和心血管事件的风险CHDI类/B级 对于无冠心病的于无冠心病的动脉粥脉粥样硬化性缺血性卒中硬化性缺血性卒中/TIA患者，患者，LDL至少降低至少降低50或者或者LDL1.8mmol/L(70mg/dL)，以以获得最大效果得最大效果IIa类/B级(新推荐新推荐)2021AHA/ASA缺血性卒中缺血性卒中/TIA二级预防指南推荐二级预防指南推荐Furie KL,et al.Stroke 2021;42:227-276.CHD：冠心病：冠心病对于胆固醇升高或伴有冠心病的缺血性卒中于胆固醇升高或伴有冠心病的缺血性卒中/TIA患者，患者，应该按照按照NCEP III的原的原则治治疗，包括改，包括改变生活方式、生活方式、饮食控食控制和制和药物治物治疗I类/A级 LDL-C每降低每降低10%，卒中相对风险下降，卒中相对风险下降15.6%Amarenco P,et al.Stroke 2004;35(12):2902-2909.系统性回忆及荟萃分析纳入2003年8月前发表的关于他汀药物的所有随机试验，评估他汀对预防卒中和降低LDL-C的作用LDL-C降低与卒中减少的关系：降低与卒中减少的关系：P=0.002活性治疗组与对照组相比的活性治疗组与对照组相比的LDL-C降幅降幅(%)活性治疗组与对照组卒中的相对风险活性治疗组与对照组卒中的相对风险1.21.00.80.60.40.2-10-15-20-25-30-35-40-45-50-55GISSIALLHAT-LLTPost-CABGPROSPERWOSCOPSLIPIDAFC APS/TexCAPSASCOT-LLAHPSCARESSSSGREACEMIRACL小样本试验小样本试验事件事件(%)RR(CI)LDL-C每降低每降低1 mmol/L他汀他汀强化化组他汀他汀标准准组他汀强化 vs.标准(5项研究：LDL-C降低1mmol/L)缺血性卒中缺血性卒中440(0.5%)526(0.6%)0.69(0.50-0.95)出血性卒中69(0.1%)57(0.1%)1.39(0.57-3.39)无法分型63(0.1%)80(0.1%)0.63(0.24-1.66)所有卒中所有卒中572(0.6%)663(0.7%)0.74(0.59-0.92)P=0.0072021年荟萃分析进一步支持年荟萃分析进一步支持强化他汀治疗显著降低缺血性卒中风险强化他汀治疗显著降低缺血性卒中风险l入选入选5项强化他汀治疗研究，项强化他汀治疗研究，n=39612，平均随访，平均随访5.1年年l主要终点：主要血管事件定义为所有主要冠脉事件、冠脉血管重建或卒中主要终点：主要血管事件定义为所有主要冠脉事件、冠脉血管重建或卒中LDL-C每降低每降低1mmol/L:缺血性卒中风险降低缺血性卒中风险降低31%，总卒中风险降低，总卒中风险降低26%CTT Collaboration,et al.Lancet 2021;376(9753):1670-1681.0.5 0.75 1 1.25 1.531%26%新增的新增的5018目标主要基于目标主要基于SPARCL研究结果：研究结果：LDL-C降低降低50%以上可显著减少缺血性卒中再发以上可显著减少缺血性卒中再发SPARCL在这项随机、双盲、抚慰剂对照的研究中，入组4731例卒中/短暂性脑缺血发作患者，中位随访4.9年，亚组分析自基线LDL-C降幅50%的获益和风险Amarenco P,et al.Stroke 2007;38(12):3198-3204.调整性别、基线年龄的模型*基线LDL-C 3.5mmol/L(135mg/dL)P=0.0063LDL-C降幅50%(n=1645)*LDL-C降幅50%(n=1776)*新增的新增的5018降脂目标主要基于降脂目标主要基于SPARCL研究结果：研究结果：LDL-C1.8mmol/L(70mg/dL)可显著减少缺血性卒中再发可显著减少缺血性卒中再发在这项随机、双盲、抚慰剂对照的研究中，入组4731例卒中/短暂性脑缺血发作患者，中位随访4.9年，亚组分析自基线LDL-C降幅50%的获益和风险Amarenco P,et al.Stroke 2007;38(12):3198-3204.SPARCLLDL-C 1.82.6mmol/L(70100mg/dL)LDL-C1.8mmol/L(70mg/dL)LDL-C2.6mmol/L(100mg/dL)100%100%P=0.0003风险34%结论：结论：LDL-C降低降低50%，获益更多，获益更多lAs compared with having no change or an increase in LDL-C,achieving a 50%lowering was associated with a greater reduction in the risk of stroke and major coronary events with no increase in brain hemorrhages.与与LDL-C无变化或降幅无变化或降幅50%相比，相比，LDL-C降幅降幅50%能更大幅度降低卒中和主要心血管事件风险，能更大幅度降低卒中和主要心血管事件风险，同时不增加出血性卒中风险同时不增加出血性卒中风险Amarenco P,et al.Stroke 2007;38(12):3198-3204.瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀20mg降低降低LDL-C达达50%，降低缺血性卒，降低缺血性卒中风险达中风险达51%在这项随机、双盲、抚慰剂对照的多中心研究中，入组17802例健康受试者，中位随访1.9年，主要终点是主要心血管事件发生率1在这项JUPITER研究的亚组分析中，评估瑞舒伐他汀是否可以减少低LDL-C、高hs-CRP患者的卒中发生率21.Ridker PM,et al.N Engl J Med 2021;359(21):2195-2207.2.Everett BM,et al.Circulation 2021;121(1):143-150.瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀20mg(n=8901)安慰剂安慰剂(n=8901)缺血性卒中累积发生率缺血性卒中累积发生率(%)2风险风险51%252015105001234随访随访(年年)P=0.004*与安慰与安慰剂相比：相比：P0.001LDL-C降幅为降幅为50%*LDL-C降幅降幅50%组可减少缺血性卒中风险达组可减少缺血性卒中风险达91%Everett BM,et al.Circulation 2021;121(1):143-150.在这项JUPITER研究的亚组分析中，评估瑞舒伐他汀是否可以减少低LDL-C、高hs-CRP患者的卒中发生率*调整年龄后的模型P=0.0002LDL-C降幅降幅50%(n=3535)LDL-C降幅降幅50%(n=4181)卒中风险比卒中风险比(瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 vs.安慰剂安慰剂)(%)*在这项JUPITER研究的亚组分析中，评估瑞舒伐他汀是否可以减少低LDL-C、高hs-CRP患者的卒中发生率P=0.0006LDL1.8mmol/L(n=5606)(70mg/dL)LDL1.8mmol/L(n=2110)(70mg/dL)卒中风险比卒中风险比(瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 vs.安慰剂安慰剂)(%)*LDL-C1.8mmol/L(70mg/dL)组可减少缺血性卒中组可减少缺血性卒中风险达风险达71%Everett BM,et al.Circulation 2021;121(1):143-150.*调整年龄后的模型 2021 AHA/ASA卒中二级预防指南推荐：卒中二级预防指南推荐：有动脉粥样硬化证据的缺血性卒中有动脉粥样硬化证据的缺血性卒中/TIA管理目标：管理目标：5018Furie KL,et al.Stroke 2021;42:227-276.二级预防二级预防抗动脉粥样硬化抗动脉粥样硬化降脂药物降脂药物对于缺血性卒中于缺血性卒中和和TIA患者，如果患者，如果伴有伴有动脉粥脉粥样硬硬化的化的证据、据、LDL100mg/dL、并且无冠心病并且无冠心病证据据对于胆固醇升高于胆固醇升高或伴有冠心病的或伴有冠心病的缺血性卒中缺血性卒中/TIA患者患者推荐强化降脂效应的他汀推荐强化降脂效应的他汀治疗，以减少卒中和心血治疗，以减少卒中和心血管事件的风险管事件的风险CHDLDL至少降低至少降低50%或者或者LDL1.8mmol/L(70mg/dL)，以获以获得最大效果得最大效果应该按照应该按照NCEP III的原则的原则治疗，包括改变生活方式、治疗，包括改变生活方式、饮食控制和药物治疗饮食控制和药物治疗瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀20mg可到达可到达LDL-C降幅降幅50%的目标，的目标，与阿托伐他汀与阿托伐他汀80mg相当相当因瑞舒伐他汀因瑞舒伐他汀40mg在中国未注册，故原文中在中国未注册，故原文中40mg相关数据在该图表中被删去相关数据在该图表中被删去FDA(2021年6月8日)药物平安通告中所列出的不同他汀降低LDL-C的疗效10mg20mg40mg80mg20mg10mg5mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀在合并动脉粥样硬化患者中，瑞舒伐他汀在合并动脉粥样硬化患者中，瑞舒伐他汀20mg强效强效降低降低LDL-C达达50%，与阿托伐他汀，与阿托伐他汀80mg相当相当Nicholls S et al.Atheroscler Suppl 2021;10(2):964(abstract)因瑞舒伐他汀40mg在中国未注册故原文中40mg瑞舒伐他汀相关数据在该图表中被删去*P0.001 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10mg与阿托伐他汀与阿托伐他汀10mg和和20mg；辛伐他汀；辛伐他汀10mg，20mg和和40mg相比相比P0.001 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀20mg与阿托伐他汀与阿托伐他汀20mg和和40mg；辛伐他汀；辛伐他汀20mg和和40mg相比相比P0.05 阿托伐他汀阿托伐他汀20mg，40mg和辛伐他汀和辛伐他汀80mg与瑞舒伐他汀与瑞舒伐他汀5mg相比相比#P0.05 阿托伐他汀阿托伐他汀80mg与瑞舒伐他汀与瑞舒伐他汀5mg和和10mg相比相比VOYAGER动脉粥样硬化疾病亚组分析动脉粥样硬化疾病亚组分析(N=15,498)辛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀-35-25-38-33-60-50-40-30-20-10LDL-C自基线的变化自基线的变化(%)n=3595n=2174n=850n=1482n=1860n=5183n=224n=30n=1564n=287n1125101020401020剂量剂量(mg)802040800*#-41-44-46-39-50-50-46SAMMPRIS研究设计研究设计-多中心、随机、开放、多中心、随机、开放、III期临床研究期临床研究1.Chimowitz MI,et al.N Engl J Med 2021;365(11):993-1003.2.Al Hasan M,Murugan R.Crit Care 2021;16(3):310.PTAS：经皮腔内血管成形术：经皮腔内血管成形术颅内动脉颅内动脉70-99%狭狭窄的窄的TIA/卒中患者卒中患者(N=451)强化药物治疗强化药物治疗+PTAS(n=224)主要终点：主要终点：入组后入组后30天内或在随访期天内或在随访期间因限定损伤行血运重建间因限定损伤行血运重建后的的卒中或死亡，或第后的的卒中或死亡，或第31天至随访结束期间限定天至随访结束期间限定动脉区出现的缺血性卒中动脉区出现的缺血性卒中中位随访中位随访11.9个月个月药物治疗组：瑞舒伐他汀药物治疗组：瑞舒伐他汀+阿司匹林阿司匹林+氯吡格雷氯吡格雷+抗高血压药抗高血压药强化药物治疗强化药物治疗(n=227)该研究采用研究采用瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀20mg为起始起始剂量量，以，以LDL-C 1.8mmol/L(70mg/dL)及收及收缩压140mmHg(糖尿病患者糖尿病患者130mmHg)为主要治主要治疗目目标在在70-99%颅内动脉狭窄的颅内动脉狭窄的TIA/卒中患者中，仅采用卒中患者中，仅采用强化药物治疗患者的主要终点强化药物治疗患者的主要终点(卒中卒中/死亡死亡)发生率低发生率低36912150.200.150.100.050.00369121531.000.900.800.700.600.500.400.300.200.100.00主要主要终点的累点的累积发生率生率随机化后的随机化后的时间(年年)强强化化药药物治物治疗疗(n=227)强强化化药药物治物治疗疗+PTAS(n=224)P=0.0091.Chimowitz MI,et al.N Engl J Med 2021;365(11):993-1003.2.Al Hasan M,Murugan R.Crit Care 2021;16(3):310.药物治疗组：瑞舒伐他汀药物治疗组：瑞舒伐他汀+阿司匹林阿司匹林+氯吡格雷氯吡格雷+抗高血压药抗高血压药PTAS：经皮腔内血管成形术：经皮腔内血管成形术多中心、随机、开放、III期临床研究入组451例颅内动脉70-99%狭窄的TIA/卒中患者，中位随访11.9个月，主要终点是入组后30天内或在随访期间因限定损伤行血运重建后的的卒中或死亡，或第31天至随访结束期间限定动脉区出现的缺血性卒中在仅采用强化药物治疗的患者中，无论在仅采用强化药物治疗的患者中，无论30天还是天还是1年的主要终点年的主要终点(卒中卒中/死亡死亡)发生率均较低发生率均较低多中心、随机、开放、III期临床研究入组451例颅内动脉70-99%狭窄的TIA/卒中患者，中位随访11.9个月，主要终点是入组后30天内或在随访期间因限定损伤行血运重建后的的卒中或死亡，或第31天至随访结束期间限定动脉区出现的缺血性卒中PTAS组组 vs 强化药物治疗组：强化药物治疗组：P=0.0091.Chimowitz MI,et al.N Engl J Med 2021;365(11):993-1003.2.Al Hasan M,Murugan R.Crit Care 2021;16(3):310.药物治疗组：瑞舒伐他汀药物治疗组：瑞舒伐他汀+阿司匹林阿司匹林+氯吡格雷氯吡格雷+抗高血压药抗高血压药PTAS：经皮腔内血管成形术：经皮腔内血管成形术缺血性卒中缺血性卒中依照指南的诊治标准和流程依照指南的诊治标准和流程Furie KL,et al.Stroke 2021;42:227-276.首先进行分型首先进行分型大动脉大动脉粥样硬化粥样硬化小动脉小动脉闭塞闭塞心源性心源性栓塞栓塞其他原因或其他原因或原因不明原因不明是否有其是否有其他他AS证据证据寻找其他寻找其他AS证据证据LDL-C下降下降50%或或LDL-C 100mg/dL者使用者使用具有强化降脂效果的他汀具有强化降脂效果的他汀1无无参照参照ATP III主要内容主要内容1.卒中流行病学卒中流行病学3.他汀与动脉粥样硬化他汀与动脉粥样硬化2.他汀与缺血性卒中他汀与缺血性卒中4.他汀治疗的平安性他汀治疗的平安性赵性泉，2021中国ICAS报告动脉粥样硬化：缺血性卒中的重要发病机制动脉粥样硬化：缺血性卒中的重要发病机制动脉粥脉粥样硬化斑硬化斑块血栓形成血栓形成栓子脱落栓子脱落堵塞堵塞远端端原位原位血栓栓塞血栓栓塞在中国，缺血性卒中患者在中国，缺血性卒中患者65%存在颅内外动脉粥样硬化存在颅内外动脉粥样硬化2021年动脉粥样硬化管理新理念：年动脉粥样硬化管理新理念：“Treating Arteries Instead of Risk FactorsJ.David Spence,神经病学及临神经病学及临床药理学教授，卒中预防床药理学教授，卒中预防&动脉动脉粥样硬化研究中心粥样硬化研究中心(SPARC)主任主任Spence JD,Hackam DG.Stroke 2021;41(6):1193-1199.研究背景研究背景l卒中预防卒中预防&动脉粥样硬化研究中心动脉粥样硬化研究中心(SPARC)从从1990年开始使用颈动脉年开始使用颈动脉超声测量就诊患者的颈动脉总斑块面积超声测量就诊患者的颈动脉总斑块面积(TPA)l1992年对数据分析发现，尽管严格按照指南治疗危险因素，仍有年对数据分析发现，尽管严格按照指南治疗危险因素，仍有59%的患者在随访第一年颈动脉斑块出现了进展。的患者在随访第一年颈动脉斑块出现了进展。Framingham评分为高评分为高危的患者中仅危的患者中仅30%发生了事件，而发生了事件，而70%的事件发生在高的事件发生在高TPA患者中患者中l干预危险因素致半数以上患者治疗失败，使作者转变思路，从治疗危干预危险因素致半数以上患者治疗失败，使作者转变思路，从治疗危险因素转而治疗动脉粥样硬化。不管危险因素是否达标，对高险因素转而治疗动脉粥样硬化。不管危险因素是否达标，对高TPA和和斑块进展患者强化治疗，直至斑块稳定或逆转斑块进展患者强化治疗，直至斑块稳定或逆转Spence JD,Hackam DG.Stroke 2021;41(6):1193-1199.研究方法研究方法Spence JD,Hackam DG.Stroke 2021;41(6):1193-1199.1997.1.12007.12.30，在卒中，在卒中预防防&动脉粥脉粥样硬化研究硬化研究中心中心(SPARC)就就诊的患者的患者(包括卒中、包括卒中、TIA或症状性或症状性颈动脉狭窄等脉狭窄等)，N=4378入入选患者患者控制危险因素达标控制危险因素达标强化治疗稳定强化治疗稳定/逆转斑块逆转斑块1997年年2003年年2007年年干干预方法方法所有患者每年进行颈动脉斑块总面积所有患者每年进行颈动脉斑块总面积(TPA)测量测量强化治疗方案强化治疗方案Spence JD,Hackam DG.Stroke 2021;41(6):1193-1199.n不管不管LDL-C是否达是否达标，直接增加他汀，直接增加他汀剂量至最大可耐受量至最大可耐受剂量量(如瑞舒伐如瑞舒伐他汀他汀40mg或阿托伐他汀或阿托伐他汀80mg)n如斑如斑块依然依然进展，加用依折麦布展，加用依折麦布10mgn如斑如斑块继续进展，加用烟酸或非展，加用烟酸或非诺贝特特针对斑斑块依然依然进展的患者展的患者进行行强化：化：n有血管性疾病的患者确保使用有血管性疾病的患者确保使用ACEI或或ARB(除非有禁忌症除非有禁忌症)n血血压不能达不能达标者，依据其者，依据其肾素素/醛固固酮特点特点给予个体化治予个体化治疗降降压n有胰有胰岛素抵抗但未形成糖尿病者，加用二甲双胍或吡格列素抵抗但未形成糖尿病者，加用二甲双胍或吡格列酮降糖降糖n所有患者都用抗血小板治所有患者都用抗血小板治疗，未根据斑，未根据斑块情况情况调整用量整用量抗血小板抗血小板以动脉粥样硬化斑块为靶目标进行强化他汀治疗，以动脉粥样硬化斑块为靶目标进行强化他汀治疗，斑块进展率迅速降低甚至逆转斑块进展率迅速降低甚至逆转控制危控制危险因素因素为目的目的治治疗斑斑块为目的目的斑块进展率迅速降低斑块进展率迅速降低颈动脉斑块进展颈动脉斑块进展(cm2)+-SE-0.2-0.10.00.10.20.31997-81998-91999-002000-12001-22002-32003-42004-52005-62006-7Spence JD,Hackam DG.Stroke 2021;41(6):1193-1199.以治疗危险因素达标为靶目标，以治疗危险因素达标为靶目标，斑块进展患者在增加斑块进展患者在增加Spence JD,Hackam DG.Stroke 2021;41(6):1193-1199.强化治疗：斑块进展患者中，增加他汀剂量至最大耐受剂量(如阿托伐他汀80mg或瑞舒伐他汀40mg)；如斑块依然进展，加用依折麦布10mg；如斑块继续进展，加用烟酸或非诺贝特随访年随访年年份年份61.7%以斑块为靶目标强化治疗后，以斑块为靶目标强化治疗后，斑块进展患者大幅减少，而斑块逆转患者在增加斑块进展患者大幅减少，而斑块逆转患者在增加Spence JD,Hackam DG.Stroke 2021;41(6):1193-1199.随访年随访年年份年份28.4%强化治疗：斑块进展患者中，增加他汀剂量至最大耐受剂量(如阿托伐他汀80mg或瑞舒伐他汀40mg)；如斑块依然进展，加用依折麦布10mg；如斑块继续进展，加用烟酸或非诺贝特J.David Spence教授的另一项研究：以治疗动脉教授的另一项研究：以治疗动脉粥样为目标强化治疗对颈动脉微栓子的影响粥样为目标强化治疗对颈动脉微栓子的影响n2000-2007年，年，SPARC中心共入选中心共入选468名无症状颈动脉狭窄患者名无症状颈动脉狭窄患者n2003年前以干预危险因素达标为治疗目标，年前以干预危险因素达标为治疗目标，2003年后以治疗动脉粥年后以治疗动脉粥样硬化为目标样硬化为目标(强化治疗方案同前强化治疗方案同前)n评估不同治疗方案对评估不同治疗方案对TCD观测到的微栓子、心血管事件及颈动脉斑观测到的微栓子、心血管事件及颈动脉斑块进展率的影响块进展率的影响Spence JD,et al.Arch Neurol 2021;67(2):180-186.治治疗斑斑块为目的目的2003年年控制危控制危险因素因素为目的目的TCD检测到微栓子的患者比例检测到微栓子的患者比例P0.00112.6%3.7%2000年年2007年年以治疗动脉粥样为目标强化治疗后以治疗动脉粥样为目标强化治疗后TCD检测到微栓检测到微栓子的患者比例显著减少子的患者比例显著减少Spence JD,et al.Arch Neurol 2021;67(2):180-186.与存在微栓子的患者相比，无微栓子的患者无事件与存在微栓子的患者相比，无微栓子的患者无事件存活概率更高存活概率更高*事件包括：卒中、死亡、心肌梗死、颈动脉内膜切除术事件包括：卒中、死亡、心肌梗死、颈动脉内膜切除术1.000.950.900.850.800.750.700200400600800时间时间(天天)基线无微栓子基线无微栓子(n=431)基线有微栓子基线有微栓子(n=37)P0.001无事件生存率无事件生存率*Spence JD,et al.Arch Neurol 2021;67(2):180-186.03年后以治疗斑块为目的显著提高无事件存活概率年后以治疗斑块为目的显著提高无事件存活概率0200400600800P0.0012003年后年后(n=269)2003年前年前(n=199)时间时间(天天)1.000.950.900.850.800.750.70无事件生存率无事件生存率*事件包括：卒中、死亡、心肌梗死、颈动脉内膜切除术事件包括：卒中、死亡、心肌梗死、颈动脉内膜切除术Spence JD,et al.Arch Neurol 2021;67(2):180-186.J.David Spence研究的结论和启示研究的结论和启示l临床中应关注动脉粥样硬化，积极进行血管检查寻临床中应关注动脉粥样硬化，积极进行血管检查寻找斑块证据找斑块证据l以治疗动脉粥样硬化为目标，给予患者足够的治疗以治疗动脉粥样硬化为目标，给予患者足够的治疗启启示示n卒中治卒中治疗从干从干预危危险因素达因素达标到直接治到直接治疗斑斑块可可显著逆著逆转斑斑块、减少、减少颈动脉微栓子脉微栓子显著改善著改善预后后n积极极检测斑斑块对诊治治动脉粥脉粥样硬化疾病意硬化疾病意义重大重大1.Spence JD,Hackam DG.Stroke 2021;41(6):1193-1199.2.Spence JD,et al.Arch Neurol 2021;67(2):180-186.危险因素危险因素控制达标控制达标治疗卒中新观念：治疗卒中新观念：从危险因素控制达标到靶向治疗动脉粥样硬化从危险因素控制达标到靶向治疗动脉粥样硬化靶向治疗动脉粥样硬化靶向治疗动脉粥样硬化易损斑块易损斑块易损斑块易损斑块易损斑块易损斑块1.Spence JD,Hackam DG.Stroke 2021;41(6):1193-1199.2.Spence JD,et al.Arch Neurol 2021;67(2):180-186.LDL-C水平水平1.8mmol/L(70mg/dL)可减小斑块体积可减小斑块体积l对对4项随机试验的数据合并进行事后分析，结果发现，项随机试验的数据合并进行事后分析，结果发现，LDL-C自自124mg/dL降至降至87.5mg/dL(降低降低23.5%，P0.001)与总体粥样体积降低与总体粥样体积降低2.4mm3相关相关(P50%P0.001130.4mg/dL60.8mg/dL53%在这项前瞻性、开放、双盲临床研究中，入组349例具可评价IVUS检查结果的CAD患者，随访2年，主要终点是PAV和TAV变化Nissen SE,et al.JAMA 2006;295(13):1556-1565.瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀40mg显著减少斑块体积百分比及总斑块显著减少斑块体积百分比及总斑块体积体积在这项前瞻性、开放、双盲临床研究中，入组349例具可评价IVUS检查结果的CAD患者，随访2年，主要终点是PAV和TAV变化斑块体积的百分比变化斑块体积的百分比变化(%)总斑块体积变化总斑块体积变化(mm3)*与基线相比：与基线相比：P0.001Nissen SE,et al.JAMA 2006;295(13):1556-1565.美国美国FDA于于2007年年11月月9日批准了瑞舒伐他汀的新日批准了瑞舒伐他汀的新适应症：延缓动脉粥样硬化进展适应症：延缓动脉粥样硬化进展美国美国FDA于于2007年年11月月9日日批准批准了瑞舒伐他汀新适应症：了瑞舒伐他汀新适应症：延缓动脉粥样硬化进展延缓动脉粥样硬化进展是目前获此适应症的唯一他汀是目前获此适应症的唯一他汀 :/salesandmarketingnetwork /news_release.php?ID=2021746SATURN研究研究-研究设计研究设计l前瞻性、随机、多中心、双盲研究，前瞻性、随机、多中心、双盲研究，1385例患者随机接受阿托伐他汀例患者随机接受阿托伐他汀(n=694)或瑞舒伐他汀或瑞舒伐他汀(n=691)治疗；治疗；104周后，周后，1039例例(75%)患者接受随访患者接受随访在这项前瞻性、随机、多中心、双盲临床研究中，入组1039例冠心病患者，随访104周，主要终点是动脉粥样硬化斑块体积的变化阿托伐他汀阿托伐他汀40mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀20mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀40mg(n=694)阿托伐他汀阿托伐他汀80mg(n=691)IVUS脂质脂质脂质脂质安全性安全性 安全性安全性脂质脂质安全性安全性安全性安全性脂质脂质安全性安全性安全性安全性脂质脂质安全性安全性安全性安全性IVUS脂质脂质安全性安全性筛选阶段筛选阶段随机化阶段随机化阶段访视访视周周1-42-230413526639752865978109111104随机随机再随机再随机Nicholls SJ,et al.N Engl J Med 2021;365(22):2078-2087.瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀40mg降低降低LDL-C显著优于阿托伐他汀显著优于阿托伐他汀80mg，LDL-C水平可降低到水平可降低到1.8mmol/L(70mg/dL)以下以下在这项前瞻性、随机、多中心、双盲临床研究中，入组1039例冠心病患者，随访104周，主要终点是动脉粥样硬化斑块体积的变化P0.001治疗期间治疗期间70.2mg/dL治疗期间治疗期间62.6mg/dL基线基线119.9mg/dL基线基线120.0mg/dL41%48%Nicholls SJ,et al.N Engl J Med 2021;365(22):2078-2087.瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀40mg显著减少斑块体积百分比及总斑块显著减少斑块体积百分比及总斑块体积体积*与基线相比：与基线相比：P2.1mmol/L(80mg/dL)瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀2.5mg/d瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀20mg/d(n=214)日本人群中，瑞舒伐他汀平均日本人群中，瑞舒伐他汀平均16.9mg可逆转斑块可逆转斑块瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化性斑块的适应症斑块体积斑块体积管腔体积管腔体积血管体积血管体积*#*P0.0001；#P=0.4673瑞舒伐他汀的瑞舒伐他汀的平均日治疗剂量平均日治疗剂量=16.9mg*Takayama T,et al.Circ J 2021;73(11):2110-2117.在这项开放、多中心研究中，入组214例CAD稳定的日本患者，随访76周，主要终点是TAV变化瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀20mg可使大局部日本人群斑块逆转可使大局部日本人群斑块逆转l在完成研究治疗的在完成研究治疗的126例患者中，例患者中，72.2%使用最大剂量瑞舒伐他汀使用最大剂量瑞舒伐他汀(20mg/d)治疗治疗在这项开放、多中心研究中，入组214例CAD稳定的日本患者，随访76周，主要终点是TAV变化斑块逆转斑块逆转60%Takayama T,et al.Circ J 2021;73(11):2110-2117.主要内容主要内容1.卒中流行病学卒中流行病学3.他汀与动脉粥样硬化他汀与动脉粥样硬化2.他汀与缺血性卒中他汀与缺血性卒中4.他汀治疗的平安性他汀治疗的平安性他汀治疗的平安性他汀治疗的平安性他汀治疗的肝脏安全性他汀治疗的肾脏安全性他汀治疗与出血性卒中最新荟萃分析显示他汀不增加脑出血风险最新荟萃分析显示他汀不增加脑出血风险McKinney JS,et al.Stroke 2021;43(8):2149-2156.一项纳入31项随机对照研究的荟萃分析评估他汀治疗与脑出血风险之间的关联OR和95%CI他汀治疗组更好对照组更好0.010.1110100研究4SAF-TEXCAPSALLHAT-LLTASCOT-LLAATOZAURORACARECORONAGISSI-PGREACEHPSJUPITERLIPIDMEGAPROSPERPROVE-ITTNTSEARCHSPARCLASPENGISSI-HF4DIDEALMIRACLPATEACAPSALERTBONECLAPTSHARP对照组安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂低剂量安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂低剂量低剂量低剂量安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂低剂量安慰剂低剂量安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂总体OR0.203.003.420.5512.841.190.331.662.991.000.960.671.891.170.813.940.940.961.681.983.690.641.000.140.600.140.590.740.341.211.08P值0.29890.50140.01580.10710.08200.56080.17740.23080.50191.00000.84340.44150.12360.66320.64900.22050.86660.88710.01910.42960.04540.42990.99690.19920.19630.19650.18170.85400.50600.39160.4687回忆性队列研究显示他汀不增加脑出血风险回忆性队列研究显示他汀不增加脑出血风险Hackam DG,et al.Arch Neurol 2021;69(1):39-45.一项回忆性队列研究入组17872例急性缺血性卒中患者，评估他汀治疗与脑出血间的关联风险13%瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀20mg与抚慰剂的出血性卒中无显著差异与抚慰剂的出血性卒中无显著差异Everett BM,et al.Circulation 2021;121(1):143-150.在这项JUPITER研究的亚组分析中，评估瑞舒伐他汀是否可以减少低LDL-C、高hs-CRP患者的卒中发生率JUPITERP=0.44瑞舒伐他汀20mg(n=8901)安慰剂(n=8901)风险33%他汀治疗与出血性卒中他汀治疗的肝脏安全性他汀治疗的肾脏安全性他汀治疗的平安性荟萃分析显示，瑞舒伐他汀肝脏平安性良好荟萃分析显示，瑞舒伐他汀肝脏平安性良好ALT水平提高水平提高合并合并风险率率 P值(vs.对照照组)阿托伐他汀阿托伐他汀1.7357720.3877 普伐他汀普伐他汀1.0872640.506 氟伐他汀氟伐他汀1.3758990.4356 洛伐他汀洛伐他汀1.5412690.0039 辛伐他汀辛伐他汀1.4212040.031 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀1.1663380.4345荟萃分析分析(72项RCT/159,458例患者)Alberton M,et al.QJM 2021;105(2):145-157.在这项纳入72项研究，159458例患者的荟萃分析中，评估各种他汀用于心血管疾病预防时出现的不良事件阿托伐他汀阿托伐他汀40mg/80mg的肝损发生率明显升高的肝损发生率明显升高1.Hey-Hadavi JH,et al.Am J Geriatr Pharmacother 2006;4(2):112-122.2.Newman C,et al.Am J Cardiol 2006;97(1):61-67.50项RCTs合并分析49项研究合并分析10mg(n=2004)20mg(n=664)40mg(n=520)80mg(n=1555)80mg(n=4798)在这项纳入50项随机临床试验的回忆性分析研究中，入组5924例年龄65岁的老年患者，评估阿托伐他汀4种剂量与抚慰剂比照的平安性1在这项纳入49项临床研究的回忆性分析研究中，入组14236例CHD患者，评估阿托伐他汀10/80mg的平安性2阿托伐他汀阿托伐他汀80mg和瑞舒伐他汀和瑞舒伐他汀20mg的肝脏平安性的肝脏平安性1.Amarenco P,et al.N Engl J Med 2006;355(6):549-559.2.Ridker PM,et al.N Engl J Med 2021;359(21):2195-2207.在这项前瞻性、多中心、双盲、随机、抚慰剂对照研究中，入组4731例卒中/短暂性脑缺血发作患者，中位随访4.9年，主要终点是自随机化至致死性/非致死性卒中首次发生的时间1P0.001阿托伐他汀80mg(n=2365)安慰剂(n=2366)P=0.34瑞舒伐他汀20mg(n=8901)安慰剂(n=8901)JUPITER在这项随机、双盲、抚慰剂对照的多中心研究中，入组17802例健康受试者，中位随访1.9年，主要终点是主要心血管事件的降低率2SPARCL他汀治疗与缺血性卒中他汀治疗的肝脏安全性他汀治疗的肾脏安全性他汀治疗的平安性Savarese G,et al.Int J Cardiol 2021 May 25.在高心血管风险患者中-常用剂量的瑞舒伐他汀与阿托伐他汀具有相似的肾脏保护作用-经瑞舒伐他汀治疗后的新发蛋白尿风险与阿托伐他汀相似2021最新最新荟荟萃分析：萃分析：常用常用剂剂量瑞舒伐他汀量瑞舒伐他汀对肾脏对肾脏的影响与阿托伐他汀相似的影响与阿托伐他汀相似Savarese G,et al.Int J Cardiol 2021 May 25.一项荟萃分析纳入23项关于阿托伐他汀或瑞舒伐他汀的随机试验，共入组29,147例患者，平均随访52.56周，评估其对GFR和新发蛋白尿的影响ARIES(2006)DISCOVERY(2004)IRIS(2007)MERCURY(2005)R20mgvs.A10mgR20mgvs.A20mgPATROL(2011)SOLAR(2007)总体(P=0.473).0066611501.60(0.74,3.47)6.10(0.25,150.19)5.06(0.24,105.64)0.33(0.01,8.00)4.02(0.45,36.13)0.33(0.01,8.28)0.20(0.01,4.14)1.51(0.83,2.74)58.711.662.798.555.598.3814.12100.00标准平均差(95%CI)权重%研究阿托伐他汀更好瑞舒伐他汀更好荟萃分析同萃分析同时显示：示：经瑞舒伐他汀治瑞舒伐他汀治疗后的新后的新发蛋蛋白尿与阿托伐他汀相似白尿与阿托伐他汀相似URANUS研究(n=469)URANUS是一项随机、双盲、平行对照的多中心研究，入组469例伴血脂异常的T2DM患者，随访16周，主要终点是分析尿微量白蛋白的排泄率(UAE)。结果显示接受瑞舒伐他汀或阿托伐他汀治疗16周后，患者的UAE与基线相比或组间比较，均无显著差异；患者的eGFR与基线相比或组间相比，也均无显著性差异Sorof J,et al.Diabetes Res Clin Pract 2006;72(1):81-87.瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀对eGFR的影响与阿托伐他汀相似的影响与阿托伐他汀相似2021年年AHA/ASA卒中二级预防指南血脂管理解读卒中二级预防指南血脂管理解读他汀与缺血性卒中：他汀与缺血性卒中：指南推荐：有动脉粥样硬化证据的缺血性卒中或指南推荐：有动脉粥样硬化证据的缺血性卒中或TIA患者患者LDL-C应控制在应控制在5018瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀20mg可强效降低可强效降低LDL-C达达50%，能到达指南推荐的目标，能到达指南推荐的目标SAMMPRIS研究证实，使用瑞舒伐他汀将研究证实，使用瑞舒伐他汀将LDL-C降低至降低至1.8mmol/L，再联合强，再联合强化降压和抗血小板药物治疗，能够降低卒中再发化降压和抗血小板药物治疗，能够降低卒中再发在卒中一级预防中，瑞舒伐他汀在卒中一级预防中，瑞舒伐他汀20mg可使缺血性卒中降低可使缺血性卒中降低51%他汀与动脉粥样硬化：他汀与动脉粥样硬化：瑞舒伐他汀是唯一获得延缓动脉粥样硬化适应症的他汀瑞舒伐他汀是唯一获得延缓动脉粥样硬化适应症的他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀20mg可逆转大局部亚裔人群斑块可逆转大局部亚裔人群斑块他汀治疗的平安性：他汀治疗的平安性：瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀20mg与抚慰剂相比未增加出血性卒中风险与抚慰剂相比未增加出血性卒中风险瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀20mg肝损发生率与抚慰剂相似肝损发生率与抚慰剂相似瑞舒伐他汀与阿托伐他汀的肾脏平安性相似瑞舒伐他汀与阿托伐他汀的肾脏平安性相似谢谢！