兽药注册管理ppt课件

?教学目标 1掌握药品注册的相关概念，熟悉兽药注册办法的主要内容。2熟悉新兽药研制和注册申报的流程和要求。?重难点 1新兽药研制和注册申报的流程和要求。第七章 兽药注册管理 1?教学目标 1掌握药品注册的相关概念，熟悉兽药注册办法本章要点?兽药注册的概念和分类?新兽药上市前研究和临床研究的主要内容?新兽药申报和审批 2 本章要点?兽药注册的概念和分类?新兽药上市前研究和临床研一、药物研究与开发一、药物研究与开发?药物研究与开发是指药物从实验室发现到上市应用的整个过程，是一项综合利用各项科学和高新技术的系统工程。1、药物研究开发过程是一项动态系统工程 3 一、药物研究与开发?药物研究与开发是指药物从实验室发现到上创制全新分子结构类型的“NCE”突破性新药研究开发。创制“METOO”（仿制）新药模仿性新药研究开发。已知药物的进一步研究开发延伸性药物研究开发。应用现代生物技术，开发新的生化药物。现有药物的药剂学研究开发发展制剂新产品。应用现代新技术对老产品的生产工艺进行重大的技术革新和技术改造。天然产物，如动、植物药、矿物药的提取、发酵提取。2、未来药物研究开发的模式、未来药物研究开发的模式 4 创制全新分子结构类型的“NCE”突破性新药研究开发。?多学科协同配合：涉及化学、生物学、医学、药学等多门学科。?药物研发的难度日益增大：我国研发新药的能力远不及欧美发达国家，主要以仿制药为主。?新药带来的巨额利润。?药物研发的商业利益与科研道德之间的博弈。3、药物研究开发的特点、药物研究开发的特点 5?多学科协同配合：涉及化学、生物学、医学、药学等多门学科。?药物研发基地向新兴市场转移。?发展中国家参与国际药物研发的水平和能力不断增强。?发达国家利用技术性贸易壁垒影响全球药物研发的标准和药物。?药物研发的全球化趋势：6?药物研发基地向新兴市场转移。?发展中国家参与国际药物研发4、我国药品注册管理概况、我国药品注册管理概况?2007年7月10日，国家食品药品监督管理局第二次修订颁布了新的药品注册管理办法，于2007年10月1日施行。?核心：保证药品质量，鼓励新药创新。?目的：让药品研发领域的低水平重复现象得到有效遏制，合理调配产业资源，调整产业结构。7 4、我国药品注册管理概况?2007年7月10日，国家食品药5、我国兽药注册管理概况、我国兽药注册管理概况?基本形成了以兽药管理条例为中心的兽药管理法规体系：兽药注册办法、新兽药研制管理办法、农业部442号公告?兽药注册办法中华人民共和国农业部令第 44号，已于2004年11月15日经农业部第 33次常务会议审议通过，现予以发布，自2005年1月1日起施行。?新兽药研制管理办法 中华人民共和国农业部令第 55号，已于2005年7月27日经农业部第17次常务会议审议通过，现予以发布，自2005年11月1日起施行。8 5、我国兽药注册管理概况?基本形成了以兽药管理条例为中?农业部农业部442号公告号公告根据兽药管理条例兽药注册办法的规定，我部制定了兽用生物制品、化学药品、中兽药、天然药物、兽医诊断制品、兽用消毒剂分类及注册资料要求、兽药变更注册事项及申报资料要求和进口兽药再注册申报资料项目，现予以发布，自2005年1月1日起施行。?目的：保证兽药安全、有效和质量可控 9?农业部442号公告根据兽药管理条例兽药注册办法的二、兽药注册的概念和分类二、兽药注册的概念和分类?兽药注册：是指农业部根据兽药注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。?注册申请人：是指提出兽药注册申请并承担相应法律责任的机构。1、兽药注册的概念 10 二、兽药注册的概念和分类?兽药注册：是指农业部根据兽药注册?兽药注册申请：包括新药申请、仿制药申请、进口药品申请及其补充申请和再注册申请。?新药申请：?未曾在中国境内上市销售药品的注册申请。?已上市药品改变剂型、改变给药途径，增加新适应症的，按照新药申请程序申报。?仿制药品申请：?是指生产已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请；?但是生物制品按照新药申请的程序申报。11?兽药注册申请：包括新药申请、仿制药申请、进口药品申请及其补补充药品的申请：新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或取消原批准事项或内容的注册申请。再注册申请：是指批准证明文件有效期满后申请人拟继续生产或者进口该药品的注册申请。进口药品的申请：是指境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请。12 补充药品的申请：新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后2、新兽药注册的分类、新兽药注册的分类 合成或半合成的原料及其制剂；天然药物提取或通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；用拆分或合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；由已上市销售的多组分药物制备为较少组分的原料及其制剂。其他。（1）兽用化学药物分类（五类）第一类 未在国内外上市销售的原料及其制剂。13 2、新兽药注册的分类 合成或半合成的原料及其制剂；天然改变药物的酸根、碱基（或金属元素）；改变药物的成盐、成酯；人用药物转为兽药。第三类 改变国外已上市销售的原料药及其制剂。第二类 国外已上市销售但未在国内上市销售的原料药及其 制剂。第四类 国内外未上市销售的制剂。复方制剂，包括以西药为主的中西复方制剂；单方制剂。14 改变药物的酸根、碱基（或金属元素）；改变药物的成盐、成第五类 国外已上市销售但未在国内上市销售的制剂。复方制剂，包括以西药为主的中西复方制剂；单方制剂。15 第五类 国外已上市销售但未在国内上市销售的制剂。从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂；来源于植物、动物、矿物等药用物质及其制剂；中药材代用品。（2）中兽药、天然药物分类（四类）第一类 未在国内外上市销售的原药及其制剂。第二类 未在国内上市销售的部位及其制剂。中药材新的药用部位制成的制剂；从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。16 从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂；来源于植物、传统中兽药复方制剂；现代中兽药复方制剂，包括以中药为主的中西兽药复方 制剂；兽用天然药物复方制剂；由中药、天然药物制成的注射剂。第三类 未在国内上市销售的制剂。第四类 改变国内已上市销售产品的制剂。改变剂型的制剂；改变工艺的制剂。17 传统中兽药复方制剂；现代中兽药复方制剂，包括以中药为主（3）预防用兽用生物制品分类（三类）第一类 未在国内外上市销售的制品。第二类 已在国外上市销售但未在国内上市销售的制品。第三类 对已在国内上市销售的制品使用的菌（毒、虫）株、抗原、主要原材料或生产工艺等有根本改变的制品。已在国内上市销售但采用新的菌（毒、虫）株生产的制品；已在国内上市销售但保护性抗原谱、DNA、多肽序列等不同的制品；18（3）预防用兽用生物制品分类（三类）第一类 未在国内外上已在国内上市销售但表达体系或细胞基质不同的制品；由已在国内上市销售的非纯化或全细胞（细菌、病毒等）疫苗改为纯化或组份疫苗；采用国内已上市销售的疫苗制备的联苗；已在国内上市销售但改变靶动物、给药途径、剂型、免疫剂量的疫苗；已在国内上市销售但改变佐剂、保护剂或其他重要生产工艺的疫苗。19 已在国内上市销售但表达体系或细胞基质不同的制品；由已在（4）治疗用兽用生物制品分类（三类）第一类 未在国内外上市销售的制品。第二类 已在国外上市销售但未在国内上市销售的制品。第三类 对已在国内上市销售的制品使用的菌（毒、虫）株、抗原、主要原材料或生产工艺等有根本改变的制品。20（4）治疗用兽用生物制品分类（三类）第一类 未在国内外上已在国内上市销售但采用新的菌（毒、虫）株、抗原或工艺生产的血清或抗体；已在国内上市销售但采用新的杂交瘤细胞株生产的单克隆抗体；已在国内上市销售但采用新的方法生产的干扰素；已在国内上市销售但使用新的菌株生产的微生态制剂；已在国内上市销售但改变靶动物、给药途径、剂型的制品。21 已在国内上市销售但采用新的菌（毒、虫）株、抗原或工艺生产的3、新兽药命名、新兽药命名?关于加强兽药名称管理的通知规定：未经审批、自行命名、更改，均为非法兽药名称，予以取缔。?兽药商品名称命名原则，于2006年10月10日以农办医200648号文件发布。（1）存在的问题 命名缺乏科学依据；一药多名；一名多药；名称与疗效不符；命名夸大疗效；误导用户等。（2）整治措施 22 3、新兽药命名?关于加强兽药名称管理的通知规定：未经审（3）兽药命名原则?通用名：即国家兽药标准中收载的法定名称。?应准确、科学、合理、简练；?包括正式品名、化学名、英文（拉丁）名、汉语拼音等；?不使用非主要功效成分的名称；?生物制品依据兽用新生物制品管理办法命名。兽药通用名通用名命名原则：23（3）兽药命名原则?通用名：即国家兽药标准中收载的法定名称A：原料药原料药命名：尽量采用WHO编制的国际非专利药品名称（INN）；中文名尽量与外文名对应（音译、或音译与音义结合）；B：制剂药制剂药命名：?使用法定名称（通用名）+制剂类别名称；药品名列前，剂型名称列后；?单方制剂名与原料药一致；?复方制剂命名：以主药命名，名前加“复方”二字；或将所含有效成分名称减缩字命名。24 A：原料药命名：尽量采用WHO编制的国际非专利药品名称（I 兽药专用商品名称命名原则：?商品名：企业为区别与其他同类产品而制定的名称。?特点：企业可自行制定；应向管理部门提出申请；经审核批准后方可使用；可申请注册；农业部办公厅关于兽药商品名称有关问题的通知农业部办公厅关于兽药商品名称有关问题的通知 25 兽药专用商品名称命名原则：?商品名：企业为区别与其他同类命名原则：命名原则：一、由汉字组成，不得使用图形、字母、数字、符号等标志 二、不得使用同中华人民共和国国家名称相同或者近似的,以及同中央国家机关所在地特定地点名称或者标志性建筑物名称相同的文字。三、不得使用同外国国家名称相同或者近似的文字,但该国政府同意的除外。四、不得使用同政府间国际组织名称相同或者近似的文字,但经该组织同意或者不易误导公众的除外。26 命名原则：一、由汉字组成，不得使用图形、字母、数字、符号五、不得使用带有民族歧视性的文字。六、不得使用夸大宣传或带有欺骗性的文字。七、不得使用有害于社会主义道德风尚或者有其他不良影响的文字。八、不得使用国际非专利药名(INN)中文译名及其主要字词的文字。九、不得使用不科学地表示功效、扩大或者夸大产品疗效的文字。十、不得使用明示或暗示适应所有病症的文字。27 五、不得使用带有民族歧视性的文字。六、不得使用夸大宣传或带十一、不得使用直接表示产品剂型、原料的文字。十二、不得使用与兽药通用名称音似或者形似的文字。十三、不得使用兽药习用名称或者曾用名称。十四、不得使用人名、地名或者其他有特定含义的文字。十五、不同品种兽药不得使用同一商品名称。十六、同一兽药生产企业生产的同一种兽药,成分相同但剂型或规格不同的,应当使用同一商品名称。28 十一、不得使用直接表示产品剂型、原料的文字。十二、不得使用三、三、新兽药的非临床研究新兽药的非临床研究?（1）非临床研究：又称临床前研究，系指为评价兽药安全性，在实验室条件下，用实验系统进行的各种毒性试验（急性毒性试验、亚慢性毒性试验、繁殖毒性试验（含致畸试验）、遗传毒性试验、慢性毒性试验（含致癌试验）、局部毒性试验、免疫原性试验)、安全性药理试验、依赖性试验、毒代动力学试验及放射性或生物危害性药物毒性试验等）等及与评价兽药安全性有关的其它试验。1、概述 29 三、新兽药的非临床研究?（1）非临床研究：又称临床前研究，（2）不同兽药临床前研究项目：生物制品生物制品（疫苗、血清制品、诊断制品、微生态制品）：菌毒种、细胞株、生物组织等起始材料的系统鉴定、保存条件、遗传稳定性、实验室安全和效力试验及免疫学研究等。30（2）不同兽药临床前研究项目：生物制品（疫苗、血清制品、其他兽药（化药、抗生素、消毒剂、生化药品、放射性药品、外用杀虫剂等）：生产工艺、结构确证、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、检验方法、质量指标、稳定性、药理学、毒理学研究等。中药制剂中药制剂（中药材、中成药）：除具备其他兽药的研究项目外，还应包括原药材来源、加工及炮制等。31 其他兽药（化药、抗生素、消毒剂、生化药品、放射性药品、外用?（1）文献研究：包括药品名称和命名依据，立题目的与依据。2、临床前研究的内容 兽药的安全性评价研究必须执行 兽药非临床研究质量管理规范（GLP）?（2）药学研究:包括原料药工艺研究，制剂处方及工艺研究，确证化学结构或组份的试验，药品质量试验，药品标准起草及说明，样品检验，辅料，稳定性试验、包装材料和容器有关试验等。32?（1）文献研究：包括药品名称和命名依据，立题目的与?（3）药理学研究:包括药物效应动力学和药物代谢动力学研究。药物效应动力学研究：包括主要药效学研究和一般药理学研究。?目的：为了证实新兽药有无药效、药效大小及量效关系（ED50）。?要求：评价方法及判定标准应与已知同类药相同；各项试验均应有空白对照和已知药品对照；两种以上剂量和给药方法；一般药理研究还要包括对神经系统、心血管系统及呼吸系统的药理研究。33?（3）药理学研究:包括药物效应动力学和药物代药物代谢动力学研究：?研究体内药物及其代谢物的浓度与在体液、组织与排泄物中随时间变化的函数关系，从而阐明药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程的动态变化规律。?目的：为制定合理的给药方案提供理论依据，以确定给药剂量、间隔时间、给药次数与给药方法；充分发挥药物疗效；避免或减少不良反应的发生。34 药物代谢动力学研究：?研究体内药物及其代谢物的浓度与在体?（4）毒理学研究:?研究外源性化学物质对生物体的损害作用及其两者之间相互作用的一门科学。?包括一般毒性试验和特殊毒性试验。?研究目的：毒性试验；作用机理；体内吸收、分布、转化、排泄过程；机体中毒临床症状；鉴别方法；检测方法；预防及救治措施等。35?（4）毒理学研究:?研究外源性化学物质对生物体的损害作用一般毒性试验：?又称一般毒性作用或基础毒性，指外源化学物在一定剂量、接触时间和接触方式下，对试验动物机体产生总体毒效应的能力。?分为急性毒性、蓄积毒性、亚慢性毒性和慢性毒性急性毒性、蓄积毒性、亚慢性毒性和慢性毒性等。36 一般毒性试验：?又称一般毒性作用或基础毒性，指外源化学物?急性毒性试验：?主要参数：半数致死量；?目的：确定新药毒性级别确定新药毒性级别（极毒、剧毒、中等毒、低毒和无毒）?用途：初步评价药物对机体急性毒性大小和急性毒性作用强度，为其他毒性试验提供资料。37?急性毒性试验：?主要参数：半数致死量；?目的：确定新药 化合物经口急性毒性分级标准 38 化合物经口急性毒性39 39?蓄积毒性试验：试验动物反复多次小剂量给药，使药物吸收速度数量大于代谢排泄造成体内贮留蓄积。?主要参数：蓄积系数?目的：了解药物在机体内蓄积情况及动物对受试药物是否产生耐受现象。40?蓄积毒性试验：试验动物反复多次小剂量给药，使药物吸收速度数?长期毒性试验（亚慢性、慢性毒性试验）：?主要参数：一般综合指标、血液及生化指标、脏器重量及病理组织学检查等；?目的：进一步了解药物在动物体内有无蓄积作用；是否产生耐药性；探索受试动物靶器官或靶组织；估计最大耐受量和最小中毒量，为制定每日允许摄入量及最终评定药物能否应用提供依据。?给药期：根据临床或生产实际用药时间而定，如13天、7天、30天，对应的试验给药期分别为14天、28天和90天。41?长期毒性试验（亚慢性、慢性毒性试验）：?主要参数：一般综特殊毒性试验（专门毒性试验）：繁殖试验、三致试验、溶血性试验、局部刺激试验等。?试验依据：新兽药特殊毒性试验技术要求；?试验项目和试验要求：试验动物的选择、给药剂量、动物分组、给药方式、试验周期、观测指标、数据分析及结果处理、试验阶段的评价等。42 特殊毒性试验（专门毒性试验）：繁殖试验、三致试验、溶血性临床前研究机构的条件及要求 委托研究 研究用原料药要求 境外药物试验研究资料的处理 重复试验的要求 技术指导原则要求 3、药物临床前研究的其他要求 43 临床前研究机构的条件及要求 委托研究 研究用原料药要求四、新兽药的临床试验研究四、新兽药的临床试验研究 临床试验：临床试验：是指在靶动物体进行的兽药系统性研究，以证实或揭示试验兽药的作用、不良反应和/或试验兽药的吸收、分布、代谢和排泄，确定试验兽药的有效性与安全性。兽药的临床试验研究必须执行 兽药临床研究质量管理规范（GCP）44 四、新兽药的临床试验研究 临床试验：是指在靶动物体进行的兽1、分类 根据研制的不同阶段，分为实验临床试验实验临床试验和扩大区域试验扩大区域试验。?实验临床试验是用中间试制生产的3-5批产品，在小规模条件下研究新兽药对使用对象动物的药效和安全性做出试验结果和评价，必要时应进行人工感染模拟试验。?扩大区域试验是在自然生产条件下，较大范围内考察新兽药对使用对象动物的临床药效和安全性。45 1、分类 根据研制的不同阶段，分为实验临床试验和扩大区域试验2、试验要求（1）实验临床试验的动物数目应不少于下列规定：大家畜 中家畜 小家畜及家禽 鱼类 蜜蜂 蚕 治疗药物 40头 60头 100只 100尾 10标准箱 10张 驱虫药物 60头 100头 300只 300尾 20张 饲料药物添加剂 100头 200头 500只 500尾 20标准箱 40张 外用驱虫药物外用驱虫药物的试验动物数目应加倍。46 2、试验要求（1）实验临床试验的动物数目应不少于下列规定：（2）研究机构的条件及要求?第一、二、三类新兽药的实验临床试验应由农业部认可的省属或部属科研单位、高等院校、医疗单位承担；?兽药新制剂应由省、自治区、直辖市畜牧（农牧）厅（局）认可的单位承担。?实验临床试验药品应由研制单位免费提供。在临床试验中因药品质量造成的不良后果，应由研制单位承担责任。47（2）研究机构的条件及要求?第一、二、三类新兽药的实验临床（3）实验临床试验结束后，在经农业部批准试生产期内，须进行扩大区域试验。?扩大区域试验的动物数目应不少于实验临床试验规定的动物数目的三倍至五倍三倍至五倍。48 （3）实验临床试验结束后，在经农业部批准试生产期内，须进3、临床试验的审批 新兽药临床试验申请表 临床试验方案的撰写原则 新兽药临床试验事项审批 49 3、临床试验的审批 新兽药临床试验申请表 临床试验方案的生物制品临床试验的审批 1、兽用新生物制品临床试验审批注意事项 50 生物制品临床试验的审批 1、兽用新生物制品临床试验审批注意兽用生物制品临床试验申报程序 申请 接收 审查 发函 通知 相应资料 农业部行政审批综合办公室 初初审审 受理通知书 农业部兽药评审中心 技术审查 批准意见 农业部兽医局 51 兽用生物制品临床试验申报程序 申请 接收 审查 发函 通知 存档存档 被批准的临床试验申报资料 1 份由中心存档，1 份兽医局保存;不予批准的资料 1 份由中心存档，另 1 份由大厅退回申报单位 52 存档 被批准的临床试验申报资料 1 份由中心存档，1 份五、新兽药的申报注册 兽药注册办法 中华人民共和国农业部令 第44号 53 五、新兽药的申报注册 兽药注册办法 中华人民1、申报资料要求?申请新药注册所报送的资料应当完整、规范、数据必须真实、可靠；引用文献资料应当注明著作名称、刊物名称及卷、期、页等；未公开发表的文献资料应当提供资料所有者许可使用的证明文件。外文资料应当按照要求提供中文译本。?分为综述资料、药学研究资料、药理毒理研究资料、临床试验资料四大部分。54 1、申报资料要求?申请新药注册所报送的资料应当完整、规范、（1）立题目的与依据的撰写立题目的与依据的撰写 55（1）立题目的与依据的撰写 55（2）对主要研究结果的总结及评价对主要研究结果的总结及评价 56（2）对主要研究结果的总结及评价 56（3）药学研究资料综述 化学药物药学研究资料综述的撰写格式和内容的 技术指导原则 中兽药、天然药物药学研究资料综述的撰写格式和内容的技术指导原则 57（3）药学研究资料综述 化学药物药学研究资料综述的撰写格式（4）药理毒理研究资料综述 58（4）药理毒理研究资料综述 58（5）临床研究资料综述）临床研究资料综述 临床试验报告的结构和内容临床试验报告的结构和内容 59（5）临床研究资料综述 临床试验报告的结构和内容 59 2、新药注册审批的相关流程 新兽药注册流程 60 2、新药注册审批的相关流程 新兽药注册流程 60（1）形式审查程序）形式审查程序 注册资料2份 承办人审查 农业部442号公告 承办处 处长签发 评审意见 评审内部网 监印 登记 行政大厅 61（1）形式审查程序 注册资料2份 承办人审查 农业部442号（2）技术评审程序）技术评审程序 受理材料 25份 登记 承办人 拟定评审计划 主审、副审 时限 专家库管理员 审核310位 承办处处长 主管所长 或所长审批 初复审会 组长主持 62（2）技术评审程序 受理材料 25份 登记 承办人 拟定评审（3）初复审意见流程）初复审意见流程 63 初 复 审 会 议 主、副审 意见 评审报告 签字认可 承办人 评审意见 承办处 处长 质量复核 通知 注册 申请人 兽医局 行政大厅 分管所长、所长审批 办公室 核稿（3）初复审意见流程 63 初 复 审 会 议 主、副审 意六、兽药复核检验六、兽药复核检验?兽药复核检验包括样品检验和兽药质量标准复核。?兽药质量标准复核指药品检验所对申报的药品标准中检验方法的可行性、科学性、设定的项目和指标能否控制药品质量等进行的实验室检验和审核工作。?从事兽药复核检验的兽药检验机构，应当符合兽药检验质量管理规范。64 六、兽药复核检验?兽药复核检验包括样品检验和兽药质量标准复?复核检验需要提供有关资料、样品（3批）、检验用标准物质和必需材料。3批样品应当在取得兽药GMP证书的车间生产。每批的样品应为拟上市销售的3个最小包装，并为检验用量的35倍。?除进行样品检验复核外，还应当根据该兽药的研究数据、国内外同类产品的兽药质量标准和国家有关要求，对该兽药的兽药质量标准、检验项目和方法等提出复核意见。65?复核检验需要提供有关资料、样品（3批）、检验用标准物质和66 66 七、罚则七、罚则 1.申请人提供虚假的资料、样品或者采取其他欺骗手段申请注册的，农业部对该申请不予批准，对申请人给予警告，申请人在一年内不得再次申请该兽药的注册。2.申请人提供虚假的资料、样品或者采取其他欺骗手段取取得兽药注册证明文件的，按兽药管理条例第五十七条的规定给予处罚，申请人在三年内不得再次申请该兽药的注册。67 七、罚则 1.申请人提供虚假的资料、样品或者采取其他欺八、附则八、附则?属于兽用麻醉药品、兽用精神药品、兽医医疗用毒性药品、放射性药品的新兽药和进口兽药注册申请，除按照本办法办理外，还应当符合国家其他有关规定。?根据动物防疫需要，农业部对国家兽医参考实验室推荐的强制免疫用疫苗生产所用菌（毒）种的变更实行备案制，不需进行变更注册。68 八、附则?属于兽用麻醉药品、兽用精神药品、兽医医疗用毒性药?作业 1.我国新兽药注册申报的基本流程有哪些？2.简述新兽药研制的步骤和要求。69?作业 1.我国新兽药注册申报的基本流程有哪些？2.简述新