西洛他唑幻灯片北京课件

研发背景研发背景1988年年,日本大冢制药研发日本大冢制药研发,商品名商品名:培达培达Pletal2019年美国上市，年美国上市，FDA批准适应症：批准适应症：改善慢性动脉闭塞症缺血性症状改善慢性动脉闭塞症缺血性症状近来热点：预防脑中风复发、抗血小板聚集和近来热点：预防脑中风复发、抗血小板聚集和支架再狭窄支架再狭窄2019年年,安泰药业仿制成功上市安泰药业仿制成功上市研发背景1988年,日本大冢制药研发,商品名:培达Pl国产西洛他唑与进口西洛他唑国产西洛他唑与进口西洛他唑人体生物等效性研究人体生物等效性研究多项国内健康人体对比研究表明多项国内健康人体对比研究表明:二者主要药动学参数和生物利用度二者主要药动学参数和生物利用度上具有生物等效性上具有生物等效性结论结论:二者药效是相同的二者药效是相同的参考文献:J中国药学杂志,2019.12(40):926-928 J中国医院药学杂志,2019.12(25):1133-1136 J中国临床药理学杂志,2019.6(20):426-429 J中国临床药理学杂志,2019.5(2O):363-365 .西洛他唑化学结构式国产西洛他唑与进口西洛他唑人体生物等效性研究多项国内健康人药代动力学药代动力学单次口服单次口服100mg，达峰时间，达峰时间:3小时小时口服生物利用度：口服生物利用度：90%消除半衰期（消除半衰期（t1/2）：）：1113H，数日达血药稳态，数日达血药稳态血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率:9598%肝脏代谢与细胞色素肝脏代谢与细胞色素P-450系统有关系统有关Reference:ThePhysiciansDeskReference(PDR)美国药典美国药典药代动力学单次口服100mg，达峰时间:3小时Refer作用机理作用机理:抑制磷酸二酯酶抑制磷酸二酯酶-3，提高，提高cAMPcAMP含量含量G蛋白偶联受体介导的产生蛋白偶联受体介导的产生cAMP的信号转导系统的信号转导系统Reference:JAnnPharmacother，201935(1)：48-56JTsuchikaneE，etal.Circulation，2019；100：21-265-cAMP信号分子信号分子信号分子信号分子 受受体体G G蛋蛋白白腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 ATP ATPcAMP激激酶酶ProProPro-pPro-p生理功能调节生理功能调节磷酸二酯酶磷酸二酯酶-3血小板、血管平滑肌细胞血小板、血管平滑肌细胞西洛他唑西洛他唑作用机理:抑制磷酸二酯酶-3，提高cAMP含量G蛋白西洛他唑药理效应西洛他唑药理效应血小板血小板血管平滑肌血管平滑肌血管平滑肌细胞血管平滑肌细胞抑制抑制血小板聚集血小板聚集cAMP扩张扩张周围动脉血管周围动脉血管抑制抑制血管平滑肌细胞增殖血管平滑肌细胞增殖代谢调节剂：放大激素作用信号功能代谢调节剂：放大激素作用信号功能激素是信使分子，激素是信使分子，cAMP为为“第二信使第二信使”西洛他唑药理效应血小板血管平滑肌血管平滑肌细胞cAMP扩张西洛他唑西洛他唑临床应用进展临床应用进展1、周围动脉闭塞症、周围动脉闭塞症PAD-间歇性跛行间歇性跛行2、抗血小板聚集，预防心脏支架再狭窄、抗血小板聚集，预防心脏支架再狭窄3、预防脑梗死复发、预防脑梗死复发(心源性脑梗死除外心源性脑梗死除外)西洛他唑临床应用进展1、周围动脉闭塞症PAD-间歇性脑血管病脑血管病脑血管病脑血管病冠心病冠心病冠心病冠心病肾动脉硬化肾动脉硬化肾动脉硬化肾动脉硬化内脏动脉血管病内脏动脉血管病内脏动脉血管病内脏动脉血管病周围动脉闭塞症周围动脉闭塞症 PADPAD间歇性跛行间歇性跛行下肢缺血下肢缺血下肢缺血下肢缺血动脉粥样硬化：从头到脚的问题动脉粥样硬化：从头到脚的问题Major manifestations of atherothrombosisMajor manifestations of atherothrombosis动脉粥样硬化：从头到脚的问题MajormanifestaPAD：死亡率高：死亡率高1.CriquiMH.VascMed2019;6(suppl1):37.2.McKennaMetal.Atherosclerosis1991;87:11928.3.RiesLAGetal.(eds).SEERCancerStatisticsReview,19732019.US:NationalCancerInstitute;2000.4.AmericanDiabetesAssociationsScientificSessionsJune201980%60%40%20%0%100%肺癌肺癌严重严重PAD 结肠直肠癌结肠直肠癌霍奇金霍奇金淋巴瘤淋巴瘤乳腺癌乳腺癌86%44%38%18%15%各各种种疾疾病病的的 5年年死死亡亡率率（%）严重者，严重者，5年死亡率：高于乳腺癌、直肠结肠癌年死亡率：高于乳腺癌、直肠结肠癌PAD：死亡率高1.CriquiMH.VascMed跟着指南走跟着指南走GetWiththeGuideline 1 1、跨大西洋外周动脉疾病（跨大西洋外周动脉疾病（PADPAD）诊疗的多学会专家共识）诊疗的多学会专家共识 2000 2000年年TASC TASC 第一版第一版 、20192019年年TASC IITASC II 第二版第二版 2 2、外周动脉疾病外周动脉疾病PADPAD诊疗指南诊疗指南 2019 2019年美国心脏病学会年美国心脏病学会AHA/AHA/美国心脏学会美国心脏学会ACC ACC 3 3 3 3、2019201920192019年年下肢动脉粥样硬化疾病诊治中国专家建议下肢动脉粥样硬化疾病诊治中国专家建议下肢动脉粥样硬化疾病诊治中国专家建议下肢动脉粥样硬化疾病诊治中国专家建议 4 4、2019 2019年美国胸科医师学会循证临床实践指南年美国胸科医师学会循证临床实践指南 PAD PAD病人抗血栓治疗原则病人抗血栓治疗原则跟着指南走GetWiththeGuideline跨大西洋外周动脉疾病（跨大西洋外周动脉疾病（PAD）诊疗的多学会专家共识）诊疗的多学会专家共识TransAtlanticInter-SocietyConsensus(TASC)TASC第一版第一版2000年年西洛它唑西洛它唑间歇性跛行：一线治疗药物间歇性跛行：一线治疗药物欧洲、美洲欧洲、美洲血管外科、血管内科、血管外科、血管内科、心内科、心内科、放射放射科等相关科等相关14个个学会学会共同推出共同推出跨大西洋外周动脉疾病（PAD）诊疗的多学会专家共识建议建议15：间歇性跛行药物治疗：间歇性跛行药物治疗西洛它唑是治疗间歇性跛行的一线药物西洛它唑是治疗间歇性跛行的一线药物证据表明：服用证据表明：服用3-6个月西洛它唑，改善病人个月西洛它唑，改善病人跑步机运动的能力和生活质量跑步机运动的能力和生活质量跨大西洋外周动脉疾病（跨大西洋外周动脉疾病（PAD）诊疗的多学会专家共识）诊疗的多学会专家共识TransAtlanticInter-SocietyConsensus(TASC)TASCII 第二版第二版2019年年Journal of Vascular Surgery2019;45:1S-67S,European Journal Vascular&Endovascular Surgery2019;33:S1-S75建议15：间歇性跛行美国心脏病学会美国心脏病学会AHA/美国心脏学会美国心脏学会ACC2019年年外周动脉疾病外周动脉疾病PAD诊疗指南诊疗指南有效改善有效改善PAD间歇性跛行间歇性跛行,增加步行距离增加步行距离试验性治疗所有影响日常活动、严重间歇性跛行试验性治疗所有影响日常活动、严重间歇性跛行伴心衰，不能使用伴心衰，不能使用Circulation，2019,113(11):e463强烈推荐强烈推荐:PAD间歇性跛行首选药物间歇性跛行首选药物西洛他唑西洛他唑100mgbid美国心脏病学会AHA/美国心脏学会ACC2019年外西洛他唑西洛他唑临床应用进展临床应用进展1、周围动脉闭塞性病、周围动脉闭塞性病PAD-间歇性跛行间歇性跛行2、抗血小板聚集，预防心脏支架再狭窄、抗血小板聚集，预防心脏支架再狭窄3、预防脑梗死复发、预防脑梗死复发(心源性脑梗死除外心源性脑梗死除外)西洛他唑临床应用进展1、周围动脉闭塞性病PAD-间歇抗血小板作用抗血小板作用 抑制由抑制由ADP，胶原蛋白，肾上腺素、花生四烯，胶原蛋白，肾上腺素、花生四烯酸和凝血酶引起血小板聚集酸和凝血酶引起血小板聚集比阿司匹林或噻氯匹啶抑制血小板聚集更有力比阿司匹林或噻氯匹啶抑制血小板聚集更有力InhibitsplateletaggregationinducedbyADP,collagen,adrenaline,arachidonicacidandthrombinMorepotentinsuppressingplateletaggregationthanaspirinorticlopidineAnn Pharmacother 2019;35:48-56Drugs&Aging 2019;14:63-71Arzneim Forschung 1987;37:563-566抗血小板作用抑制由ADP，胶原蛋白，肾上腺素、花生四烯酸和抗血小板聚集抗血小板聚集几几个特点个特点100mg/天，对血小板聚集率的影响即可维持天，对血小板聚集率的影响即可维持24小时小时可逆性抑制血小板可逆性抑制血小板,停药停药48小时活性恢复小时活性恢复对出血时间影响最小，联合用药不增加出血对出血时间影响最小，联合用药不增加出血替代阿司匹林和氯吡格雷不能耐受替代阿司匹林和氯吡格雷不能耐受联合阿司匹林、氯吡格雷可强化抗血小板聚集联合阿司匹林、氯吡格雷可强化抗血小板聚集 Reference:J.中华医学杂志.2019，85（40）：2850-2851 JCirculation.2019 Nov 1;112(18):2826-32.J中国介入心脏病学杂志.2019.14(3).170-172抗血小板聚集几个特点100mg/天，对血小板聚集率的影响即可西洛他唑对不稳定心绞痛血小板功能的影响西洛他唑对不稳定心绞痛血小板功能的影响青岛大学医学院附属医院青岛大学医学院附属医院张雪娟张雪娟王王桢桢骆梅骆梅中国老年病学杂志中国老年病学杂志.2019,25(!):27-28CSCS仍有较强抑制，仍有较强抑制，ASAS基本消失基本消失 P0.05 P0.05CS组组=26,100mgd口服；口服；AS组组=22,给予给予AS300mgd口服口服ADP诱导血小板聚集率诱导血小板聚集率%西洛他唑对不稳定心绞痛血小板功能的影响青岛大学医学院附属西洛他唑：合并西洛他唑：合并DM患者防治患者防治RS显著好于氯比格雷，包括三联用药显著好于氯比格雷，包括三联用药2000年年Park等发现：对合并等发现：对合并DM患者患者RS率显著低于氯比格雷。率显著低于氯比格雷。2019年年AhnY与与LeeSW等报道：对等报道：对DM患者患者DES后后RS的防治的防治疗效疗效2019年年AhnY等发现：阿司匹林等发现：阿司匹林+西洛他唑西洛他唑+氯比格雷更显著氯比格雷更显著降低降低DM患者患者DES后后RS发生率发生率LeeSW等发现，较阿司匹林等发现，较阿司匹林+氯比格雷，阿司匹林氯比格雷，阿司匹林+氯比格氯比格雷雷+西洛他唑治疗西洛他唑治疗6个月后，更好降低个月后，更好降低RS发生率、管腔丢失程发生率、管腔丢失程度。度。JAm JCardiol，2000，86：499503lJCirculation，2019，112：28262832JCirc J，2019 Jan，72(1)：3539 JJ Am Coll Cardiol，2019 Mar，51(12)：1181-1187西洛他唑：合并DM患者防治RS显著好于氯比格雷，包括三联用CREST研究：背景情况研究：背景情况美国佐治亚州美国佐治亚州Emory大学的大学的JohnS.Douglas博士等参与博士等参与2019-10美国心脏病学会季会报告结果美国心脏病学会季会报告结果Dougals说道：说道：“这意味着使用这意味着使用cilostazol治疗治疗能够将再狭窄危险降低能够将再狭窄危险降低39.5%评论为评论为“奇迹般的变化奇迹般的变化”JohnS.DouglasJr,MDEmoryUniversityHospitalAtlanta,GACREST研究：背景情况美国佐治亚州Emory大学的Joh循证医学：循证医学：CREST研究研究西洛他唑三联组西洛他唑三联组,降低再狭窄降低再狭窄SR39.5%JCirculation.2019 Nov 1;112(18):2826-32.美国美国1919家医院的家医院的705705例病人例病人随机、对照随机、对照西洛他唑西洛他唑200mg/6m+氯氯吡吡格雷格雷75mg/3m+阿司匹林阿司匹林100mg/6m安慰剂安慰剂/6m+氯氯吡吡格雷格雷75mg/3m+阿司匹林阿司匹林100mg/6m三联组三联组二联组二联组n=507,6个月个月,再次血管造影再次血管造影p=0.0038p=0.0006p=0.0035p=0.0188循证医学：CREST研究西洛他唑三联组,降低再狭窄SJCirculation.2019Nov1;112(18):2826-32.三联三联6个月治疗方案：安全有效个月治疗方案：安全有效西洛他唑西洛他唑+阿司匹林阿司匹林+氯吡格雷氯吡格雷糖尿病糖尿病降低降低再狭窄更好，再狭窄更好，17%&37%小血管病变（小血管病变（3mm），），22%&34%心梗和中风等主要不良事件无显著差异心梗和中风等主要不良事件无显著差异出血与再住院率基本相同出血与再住院率基本相同循证医学：循证医学：CREST研究研究JCirculation.2019Nov1;112(西洛他唑西洛他唑临床应用进展临床应用进展1、周围动脉闭塞性病、周围动脉闭塞性病PAD-间歇性跛行间歇性跛行2、抗血小板聚集，预防心脏支架再狭窄、抗血小板聚集，预防心脏支架再狭窄3、预防脑梗死复发、预防脑梗死复发(心源性脑梗死除外心源性脑梗死除外)西洛他唑临床应用进展1、周围动脉闭塞性病PAD-间歇西洛他唑西洛他唑cilostazol在卒中二级预防中减轻颅内出血的作用在卒中二级预防中减轻颅内出血的作用2019年年6月月ESC（欧洲卒中大会）（欧洲卒中大会）北大医院神经内科黄一宁教授报告了一项多中心北大医院神经内科黄一宁教授报告了一项多中心随机双盲对照研究随机双盲对照研究研究显示研究显示,西洛他唑西洛他唑-减少缺血性卒中与阿司匹林作用相当减少缺血性卒中与阿司匹林作用相当-能显著降低严重颅内出血发生率能显著降低严重颅内出血发生率西洛他唑cilostazol在卒中二级预防中减轻颅内出血的西洛他唑与阿司匹林对缺血性卒中二级预防的联西洛他唑与阿司匹林对缺血性卒中二级预防的联合调查。西洛他唑替代阿司匹林缺血性中风后，：合调查。西洛他唑替代阿司匹林缺血性中风后，：一项随机，双盲，试点研究一项随机，双盲，试点研究Cilostazol versus Aspirin for Secondary Ischaemic Stroke Prevention cooperation investigators.Cilostazol as an alternative to aspirin after ischaemic stroke:a randomised,double-blind,pilot study.HuangY,etal.Lancet Neurol2019;7:494-9.西洛他唑与阿司匹林对缺血性卒中二级预防的联合调查。西洛他唑替平均随访平均随访12-1812-18月月ASA100mgqd.n=720R西洛他唑西洛他唑100mg2d主要终点事件：主要终点事件：卒中的复发卒中的复发(缺血性卒中、出血性卒中或蛛网膜下腔出血缺血性卒中、出血性卒中或蛛网膜下腔出血)6个月内缺血性卒中n=360n=360入组和研究结束时头颅入组和研究结束时头颅MBI检查检查除常规除常规T1、T2、弥散加权成像、弥散加权成像(DWI)和和T2液体衰减反转恢液体衰减反转恢复序列复序列(FLAIa)外，增加梯度成像外，增加梯度成像(町町)。CASISP研究研究平均随访12-18月ASA100mgqd.n=CASISP研究研究结果显示结果显示:阿司匹林组脑出血事件显著多于西洛他唑组阿司匹林组脑出血事件显著多于西洛他唑组 (P=0.034)(P=0.034)中华内科杂志.2019,47(11):918两组的危险比为两组的危险比为0.62(P=0.185)CA CASISP CASISP研究研究结果显示结果显示:预防卒中复发：西洛他唑疗效优于阿司匹林预防卒中复发：西洛他唑疗效优于阿司匹林5%2.67%,3.62%,2.33%;6.41%01%2%3%4%治疗治疗180天时天时治疗治疗540天时天时CAASA卒中复发率卒中复发率(%)38.1%使相对危险下降6%中华内科杂志.2019,47(11):918CASISP研究结果显示:CASISP研究研究结果显示结果显示与阿司匹林相比与阿司匹林相比,西洛他唑可能更为安全有效西洛他唑可能更为安全有效,有多个有多个微出血点微出血点的患者应慎重选择阿司匹林治疗的患者应慎重选择阿司匹林治疗,这部分患者这部分患者,可选用可选用西洛他唑西洛他唑为阿司匹林补充或替代药物。为阿司匹林补充或替代药物。2019年年2月中国药监局批准培达增加新适应症月中国药监局批准培达增加新适应症:-预防脑梗死复发预防脑梗死复发(心源性脑梗死除外心源性脑梗死除外)Lancet Neurol.PublishedonlineMay5,2019JournalWatchCardiologyMay28,2019LancetNeurol2019Jun;7:494CASISP研究结果显示与阿司匹林相比,西洛他唑可能更为安全不良反应不良反应大范围临床研究显示发生率较少大范围临床研究显示发生率较少最常见不良事件由血管扩张引起最常见不良事件由血管扩张引起-头痛头痛-心悸、心率加快心悸、心率加快偶有皮疹等过敏反应偶有皮疹等过敏反应少数患者有消化道出血、血尿等症状少数患者有消化道出血、血尿等症状不良反应大范围临床研究显示发生率较少最常见不良事件由血管扩不不良反应良反应应用西洛他唑应用西洛他唑1647例患者例患者董智慧 符伟国 王玉琦复旦大学附属中山医院血管外科中国临床医学.2009,16(4):514-515不良反应应用西洛他唑1647例患者董智慧符伟国王玉首先采用小剂量给药法：首先采用小剂量给药法：50mga服药，每隔服药，每隔2d加量加量50mg，1wk内即可达到内即可达到200mga的目标量的目标量增加西洛他唑用药量同时，适当增加增加西洛他唑用药量同时，适当增加受体阻滞剂用量，以拮抗西洛他唑增加受体阻滞剂用量，以拮抗西洛他唑增加心率的副作用心率的副作用该方法：该方法：80有副作用患者坚持服用了有副作用患者坚持服用了6mo西洛他唑西洛他唑经验经验西洛他唑头痛、心悸等症状处理经验西洛他唑头痛、心悸等症状处理经验首先采用小剂量给药法：50mga服药，每隔2d加量5西洛他唑西洛他唑适应症适应症1.1.本品具有血管扩张作用及抗血小板功能作用，可本品具有血管扩张作用及抗血小板功能作用，可用于治疗由动脉粥样硬化、大动脉炎、血栓闭塞性用于治疗由动脉粥样硬化、大动脉炎、血栓闭塞性脉管炎、糖尿病所致的脉管炎、糖尿病所致的慢性动脉闭塞症。慢性动脉闭塞症。2 2.预防脑梗死复发预防脑梗死复发(心源性脑梗死除外心源性脑梗死除外)西洛他唑适应症1.本品具有血管扩张作用及抗血小板功能作用，可禁忌症禁忌症出血性疾病患者，如血友病出血性疾病患者，如血友病活动性消化性溃疡、血尿、咯血等出血倾向者活动性消化性溃疡、血尿、咯血等出血倾向者严重心衰严重心衰（心功能（心功能3 3级以下）级以下）病人病人重症肝、肾功能障碍患者重症肝、肾功能障碍患者(肌酐清除率肌酐清除率 25ml25mlmjnmjn和透析患者中慎用和透析患者中慎用)心血管病学进展.2009，30（3）：430-434禁忌症出血性疾病患者，如血友病心血管病学进展.2009，30用法与用量用法与用量常规剂量：常规剂量：50-100mg，一日两次，一日两次餐前半小时和餐后餐前半小时和餐后2小时后服用小时后服用适合时间（适合时间（910Am910Pm）PDA病人：长期或终生用药病人：长期或终生用药PCI后血管再狭窄治疗后血管再狭窄治疗CAC三联方案：三联方案：西洛他唑西洛他唑+ASA+氯吡格雷氯吡格雷连续服用连续服用6-9个月以上个月以上50mg/片片用法与用量常规剂量：50-100mg，一日两次50mg/总结总结磷酸二酯酶磷酸二酯酶(PDE-)抑制剂抑制剂三大药理作用：抗血小板聚集三大药理作用：抗血小板聚集扩张周围血管扩张周围血管抑制血管平滑肌细胞增殖抑制血管平滑肌细胞增殖PAD、间歇性跛行，首选用药、间歇性跛行，首选用药三联抗血小板聚集方案：预防三联抗血小板聚集方案：预防PCI再狭窄再狭窄替代替代ASA、氯吡格雷不能耐受、氯吡格雷不能耐受安全性高，不良反应少，方便有效安全性高，不良反应少，方便有效总结磷酸二酯酶(PDE-)抑制剂PAD首选首选西洛它唑西洛它唑100mgBidYou are as good as Your Arteries谢谢谢谢各位老师聆听各位老师聆听请批评指正请批评指正PAD首选西洛它唑100mgBidYoua谢谢谢谢西洛他唑幻灯片北京课件