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凯力康 注射用尤瑞克林开启侧支循环点亮生命之光凯力康 注射用尤瑞克林开启侧支循环 点亮生命之光商品名：凯力康通用名：注射用尤瑞克林化学名：人尿激肽原酶适应症：缺血性脑卒中剂型：粉针剂规格：0.15PNA单位/瓶1PNA单位：在37pH值8.0的条件下，1分钟水解1molVal-Leu-Arg-PNA的尤瑞克林量为1PNA单位。（PNA对硝基苯胺）（激肽原酶3D模拟图）商品名：凯力康1PNA单位：在37pH值8.0的条件下，中国脑血管病防治指南脑梗死是缺血所致，恢复或改善缺血组织的灌注成为治疗的重心，应贯彻于全过程，以保持良好的脑灌注压。ASA/ESO指南均将改善脑血流灌注做为脑梗死治疗的主要策略。改善脑血流灌注的三条途径改善血液流变学开启侧支循环溶解血栓抗血小板药/抗凝药/降纤药凯力康rtPA/尿激酶中国脑血管病防治指南脑梗死是缺血所致，恢复或改善缺血组织试验分期试验分期启止时间启止时间试验目的试验目的 I 期期2 2年年0404月月2 2年年0606月月健康志愿者的人体安全性试验健康志愿者的人体安全性试验a期期20002000年年1010月月20012001年年1212月月 探索最佳临床试验剂量的研究探索最佳临床试验剂量的研究b期期20022002年年0606月月20032003年年1111月月 符合试验方案患者的有效性和安全性研究符合试验方案患者的有效性和安全性研究 期期20032003年年0909月月20042004年年1212月月 在在b期基础上扩大病例数的研究期基础上扩大病例数的研究IV 期期20062006年年0404月月20082008年年0606月月 临床常规使用状况下的安全性和有效性研究临床常规使用状况下的安全性和有效性研究凯力康凯力康 完成的临床研究完成的临床研究试验分期启止时间试验目的 I 期2年04月2年凯力康III期临床试验试验设计：多中心随机双盲安慰剂平行对照试验试验分组：凯力康治疗组 330 例 安慰剂对照组 116 例治疗方法：凯力康（注射用尤瑞克林）（0.15PNAU/日，治疗21天）两组均给予基础治疗（维脑路通200mg/日，治疗21天）临床效果的评价：21天疗效：神经功能缺损评分(ESS)，ADL评分(BI)90天疗效：ADL评分(BI)安全性评价：从三个方面进行分析：血压波动、实验室检查指标、不良事件严重不良事件的发生。中国急性缺血性脑卒中诊治指南中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010急性期脑卒中规范化治疗技术方案（卫生部急性期脑卒中规范化治疗技术方案（卫生部“十年百项计划十年百项计划”）推荐用药推荐用药凯力康III期临床试验中国急性缺血性脑卒中诊治指南201主要研究者主要研究者浙江大学医学院附属第二医院国家药品临床研究基地浙江大学医学院附属第二医院国家药品临床研究基地 丁德云教授丁德云教授临床研究牵头单位和参加单位及负责人临床研究牵头单位和参加单位及负责人牵头单位：牵头单位：浙江大学医学院附属第二医院神经内科浙江大学医学院附属第二医院神经内科 丁美萍教授丁美萍教授 宋水江副教授宋水江副教授参加单位：参加单位：复旦大学附属华山医院神经内科复旦大学附属华山医院神经内科 吕传真教授吕传真教授 董董 强教授强教授北京友谊医院神经内科北京友谊医院神经内科 王得新教授王得新教授 武汉大学人民医院神经内科武汉大学人民医院神经内科 李承晏教授李承晏教授 王国瑾教授王国瑾教授四川大学华西医院神经内科四川大学华西医院神经内科 何俐副教授何俐副教授 苟婴如教授苟婴如教授青岛大学医学院附属医院神经内科青岛大学医学院附属医院神经内科 谭谭 兰教授兰教授上海第二医科大学附属瑞金医院上海第二医科大学附属瑞金医院 陈生弟教授陈生弟教授 刘建荣教授刘建荣教授第二军医大学附属长征医院第二军医大学附属长征医院 赵忠新教授赵忠新教授江苏省人民医院江苏省人民医院 丁新生教授丁新生教授 南京医科大学附属南京第一医院南京医科大学附属南京第一医院 姜建东教授姜建东教授 南京大学医学院附属鼓楼医院南京大学医学院附属鼓楼医院 倪秀石教授倪秀石教授华中科技大学同济医学院附属同济医院华中科技大学同济医学院附属同济医院 张苏明教授张苏明教授中南大学附属湘雅医院中南大学附属湘雅医院 杨期东教授杨期东教授 杨杨 杰教授杰教授浙江省中医院浙江省中医院 陈陈 眉教授眉教授广州医学院附属第二医院广州医学院附属第二医院 徐徐 恩教授恩教授数据管理与统计分析单位及负责人数据管理与统计分析单位及负责人上海第二医科大学生物统计学教研室上海第二医科大学生物统计学教研室 苏炳华教授苏炳华教授南京医科大学卫生统计学系南京医科大学卫生统计学系 陈陈 峰教授峰教授 期期临临床床试试验验研研究究单单位位与与负负责责人人期临床试验研究单位与负责人III期临床试验：总体有效性期临床试验：总体有效性FAS：全分析集；全分析集；PPS：符合方案集符合方案集 组组 别别FAS(446)PPS(421)有效有效无效无效有效率有效率有效有效无效无效有效率有效率试验组试验组2359571.21%2347775.24%对照组对照组615552.59%614955.45%组间比较的组间比较的Fisher确切概率确切概率P=0.000376P=0.000158III期临床试验：总体有效性FAS：全分析集；PPS：符10%15%16%P0.01,P0.005治疗后各时点治疗后各时点治疗后各时点治疗后各时点ESSESS疗效等级的比较疗效等级的比较疗效等级的比较疗效等级的比较近期疗效明显，快速改善神经功能缺损近期疗效明显，快速改善神经功能缺损10%15%16%11%20%19%P0.01,P0.005治疗后各时点治疗后各时点治疗后各时点治疗后各时点ADLADL疗效等级的比较疗效等级的比较疗效等级的比较疗效等级的比较近期疗效明显，促进日常生活能力恢复近期疗效明显，促进日常生活能力恢复11%20%19%13.2%13.2%18.4%18.4%远期疗效显著，促进日常生活能力恢复远期疗效显著，促进日常生活能力恢复获得远期临床良好预后患者获得远期临床良好预后患者获得远期临床良好预后患者获得远期临床良好预后患者（ADL95ADL95分）的比例分）的比例分）的比例分）的比例13.2%18.4%远期疗效显著，促进日常生活能力恢复获得远凯力康凯力康 上市后上市后IV期临床试验期临床试验试验设计：多中心开放性临床试验试验病例数：计划2400例，共入组2875例，其中237人不符合入选标准，19人无法进行疗效评价。进入FASPPS和SAS的受试者分别为28722620和2874例。治疗方法：凯力康（注射用尤瑞克林）（0.15PNAU/日，治疗721天）临床效果的评价：主要疗效指标：NIHSS评分（给药结束当日）次要疗效指标：mRS评分（给药结束当日和治疗后3个月）安全性评价：从三个方面进行分析：血压波动、实验室检查指标、其它不良事件严重不良事件的发生。凯力康上市后IV期临床试验试验设计：多中心开放性临床试验IV期临床试验扩大了患者人群和合并用药范围期临床试验扩大了患者人群和合并用药范围II、III期IV期实施时间药品上市前药品上市后试验目的观察在限定患者人群和限制用药条件下药物有效性和安全性观察在扩大患者人群和合并用药条件下药物安全性和有效性试验设计多中心随机双盲安慰剂平行对照多中心，开放试验脑梗类型轻度和中度，颈动脉系统 不限定颈动脉系统患者年龄1875岁18岁发病时间48小时不限定用药疗程21天721天合并用药严格限定，排除已知的对脑梗治疗有效的药物不限定合并用药（除禁忌用药）IV期临床试验扩大了患者人群和合并用药范围II、III期IV临床疗效评价：总体有效性临床疗效评价：总体有效性FAS：全分析集；全分析集；PPS：符合方案集符合方案集 组组 别别FASPPS有效有效无效无效有效率有效率有效有效无效无效有效率有效率试验组试验组243939486.09%229432687.56%临床疗效评价：总体有效性FAS：全分析集；PPS：符合方不同开始给药时间的临床疗效比较不同开始给药时间的临床疗效比较87.51%85.53%67.24%治治疗疗有有效效率率组间比较组间比较P0.01临床疗效评价：尽早给予凯力康临床疗效评价：尽早给予凯力康治疗，疗效更明显治疗，疗效更明显不同开始给药时间的临床疗效比较87.51%85.53%67.1.530.90.57mRS下下降降分分数数末次随访末次随访mRS下降的情况下降的情况组间比较组间比较P0.01临床疗效评价：尽早给予凯力康临床疗效评价：尽早给予凯力康治疗，疗效更明显治疗，疗效更明显1.530.90.57mRS下降分数末次随访mRS下降的情况69.76%73.37%83.85%组间比较组间比较P0.01%治治疗疗有有效效率率临床疗效评价：连续使用临床疗效评价：连续使用2周以上，疗效更明显周以上，疗效更明显不同治疗疗程的临床疗效比较不同治疗疗程的临床疗效比较69.76%73.37%83.85%组间比较P0.01%治临床疗效评价临床疗效评价：对中：对中重度患者的疗效更明显重度患者的疗效更明显1.131.581.41治疗前治疗前NIHSS评分评分mRS下下降降分分数数末次随访末次随访mRS下降的情况下降的情况组间比较组间比较P0.01临床疗效评价：对中重度患者的疗效更明显1.131.581.临床疗效评价：对伴高血压患者的疗效更明显临床疗效评价：对伴高血压患者的疗效更明显治治疗疗有有效效率率%87.06%82.79%不同基础病情患者的临床疗效比较不同基础病情患者的临床疗效比较组间比较组间比较P=0.0078临床疗效评价：对伴高血压患者的疗效更明显治疗有效率%87.0临床疗效评价：对伴高血糖患者的疗效同样显著临床疗效评价：对伴高血糖患者的疗效同样显著不同基础病情患者的临床疗效比较不同基础病情患者的临床疗效比较治治疗疗有有效效率率%86.26%86.87%组间比较组间比较P=0.6975临床疗效评价：对伴高血糖患者的疗效同样显著不同基础病情患者的凯力康III期与IV期临床研究不良反应发生率比较III期临床IV期临床02468107.741.22%临床研究者及医生在用药过程中积累了使用经验，发现了凯力康与ACEI的合并禁忌，并认识到控制静脉滴注速度的重要性凯力康III期与IV期临床研究不良反应发生率比较7.741.尤瑞克林治疗急性缺血性脑卒中随机对照试验的系统评价中国循征医学中心（中国Cochrane中心）四川大学华西医院神经内科Effects and safety of human urinary kallidinogenase injection for acute ischemic stroke:A systematic Review.Journal of Evidence-Based Medicine,2011,4.数据来源：共纳入25个试验（2477例患者），2个安慰剂随机对照试验和23个非安慰剂随机对照试验；发病时间：2个试验纳入发病7天内患者，其余试验纳入发病72小时内患者；结局指标：主要指标随访至少三个月的死亡或依赖（日常生活能力状态）；次要指标1.治疗末的神经功能缺损的改善情况 2.不良反应 3.任何原因引起的死亡 4.生存质量评价统计分析：采用Cochrane协作网提供的Revman5.0.2软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（RR）作为疗效分析统计量；计量资料采用均数差（MD）或标准化均数差（SMD）作为疗效分析统计量尤瑞克林治疗急性缺血性脑卒中随机对照试验的系统评价数据来源：主要结果：2个试验（418例）报告了随访3个月的死亡情况，Meta分析显示凯力康组与对照组之间无统计学差异RR=0.20,(95%CI 0.02-1.75)；4个试验（601例）报告了随访3个月的依赖情况，Meta分析显示凯力康组与对照组比较有显著改善MD=18.95,(95%CI 11.65-26.26)；24个试验对治疗末的神经功能缺损进行了评价，其中21个试验（2220例）采用有效率作为判效指标，22个试验（2093例）采用神经功能评分的改善情况，不论采用何种神经功能缺损评分量表（NIHSS/ESS/MESSS），Meta分析显示凯力康组神经功能改善均明显优于对照组；主要结果：2个试验（418例）报告了随访3个月的死亡情况，M纳入的25个研究中，有16个研究发现有不良反应，一过性血压下降是主要的轻微不良反应，与联合使用了ACEI类降压药物有关。此外还包括面部潮红、心慌、心悸、恶心、呕吐等，但一般症状轻微，停药后可自行恢复；4个研究报告了梗死后脑出血，Meta分析显示凯力康与梗死后脑出血无关RR=1.10,(95%CI 0.28-4.3)；3个研究报告了6例死亡事件。其中2个研究的对照组在用药结束后3个月随访时有3例死亡，未说明原因；1个研究的对照组在治疗期间有1例死亡，未说明原因；1个研究的治疗组在治疗期间有2例死亡，其中1例因用药第2天发生脑疝而退出试验后死亡，另一例临床诊断为心脏猝死。临床判断以上死亡事件均与凯力康无关。纳入的25个研究中，有16个研究发现有不良反应，一过性血压下系统评价结论：基于目前的随机对照试验研究证据，凯力康（注射用尤瑞克林）能有效的改善急性缺血性脑卒中患者的神经功能缺损，以及随访3个月的日常生活活动能力，并且无严重的不良反应发生。凯力康对患者远期预后的疗效研究，已有一些报告认为有改善作用，需更多更高质量的研究进一步证实。系统评价结论：基于目前的随机对照试验研究证据，凯力康在治疗缺血性脑卒中的临床应用治疗不同类型脑梗:凯力康注射用尤瑞克林联合用药治疗脑梗:TIA前循环梗死急性脑干梗死后循环梗死进展性脑梗死大面积脑梗死基底动脉尖综合征合并糖尿病脑梗死 溶栓治疗后使用 与抗血小板药联用 与降纤药物联用 与抗凝药物联用 与依达拉奉联用 与丁苯酞联用 与他汀类药物联用 与中药制剂联用 TEXTTEXT有效有效安全安全凯力康在治疗缺血性脑卒中的临床应用治疗不同类型脑梗:凯力康联期期 待待 与与 您您 的的 真真 诚诚 合合 作作期 待 与 您 的 真 诚 合 作
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