新药评价概论课件

新新 药药 评评 价价 概概 论论 袁袁 伯伯 俊俊第二军医大学新药评价中心第二军医大学新药评价中心新 药 评 价 概 论 袁 伯 1概概 论论第一节第一节 新药评价目的和意义新药评价目的和意义第二节第二节 新药评价简史新药评价简史第三节第三节 新药的寻找新药的寻找第四节第四节 新药评价内容新药评价内容第五节第五节 新药评价程序新药评价程序第六节第六节 新药注册新药注册(专题讲专题讲)第七节第七节 现代新药研发的思考现代新药研发的思考(专题讲专题讲)概 论第一节 新药评价目的和意义2第一节第一节 新药评价目的和意义新药评价目的和意义一、新药和新药评价的定义一、新药和新药评价的定义 新新 药药指我国未上市销售的药物指我国未上市销售的药物 新药评价新药评价从发现从发现 评价评价 注册上市注册上市 全程研制全程研制 审批和监督过程审批和监督过程 多人才多人才 多学科多学科 多部门参与的多部门参与的 复杂的系统工程复杂的系统工程第一节 新药评价目的和意义一、新药和新药评价的定义3二、为什么要进行新药评价二、为什么要进行新药评价 1.1.药品是特殊的商品药品是特殊的商品“人命关天人命关天”药品的特殊性专属性药品的特殊性专属性 双重性限时性质控严格性双重性限时性质控严格性 2.影响药品质量因素很多很复杂影响药品质量因素很多很复杂 3.新药评价是一个复杂的系统工程新药评价是一个复杂的系统工程 本学科的纵向深入本学科的纵向深入 不同学科横向交叉不同学科横向交叉 二、为什么要进行新药评价4三、历史教训三、历史教训 切莫忘记切莫忘记 氨基比林退热氨基比林退热 192219223434 二硝基酚减肥二硝基酚减肥 193519353737 二甘醇二甘醇酏剂酏剂 1937 19373838 甘汞肢端疼痛甘汞肢端疼痛 1939 19394949 非那西汀肾非那西汀肾 1953 1953 黄体酮保胎黄体酮保胎 1937 19375959 二碘乙基锡胶囊二碘乙基锡胶囊 1954 19545656三、历史教训 切莫忘记5氯霉素骨骼毒性氯霉素骨骼毒性 50s50s 醋酸铊治头癣醋酸铊治头癣 193019306060反应停惨案反应停惨案 1959 19596262三苯乙醇降脂三苯乙醇降脂 1956 19566262异丙肾治哮喘异丙肾治哮喘 1960 19606666氯碘喹啉事件氯碘喹啉事件 1940 19407070己烯雌酚定时炸弹己烯雌酚定时炸弹 1966 19667272氯霉素骨骼毒性 50s 6历史药害事件历史药害事件 原因种种原因种种有的不做安评就上临床有的不做安评就上临床有的急毒观察有的急毒观察24h24h就结束就结束有的不重视动物试验结果有的不重视动物试验结果有的实验动物选择不当有的实验动物选择不当根本问题是安评理念不对根本问题是安评理念不对仅为申报新药而做安评仅为申报新药而做安评也有医院用药不当也有医院用药不当 药物全面监管不力药物全面监管不力因此临床隐患不能根除因此临床隐患不能根除历史药害事件 原因种种7vv8080年代末，美国人统计年代末，美国人统计3-53-5的病人因药害的病人因药害住院医院中住院医院中3 3死亡病人是药害死亡病人是药害vv19981998年，美国报导在美国因吃药而送命的人年，美国报导在美国因吃药而送命的人比谋杀死亡多比谋杀死亡多3 3倍，比车祸死亡的人多倍，比车祸死亡的人多1 1倍，倍，也有报道因药而死亡的人每年也有报道因药而死亡的人每年2020万人以上万人以上vvWHO专家调查报告指出发展中国家专家调查报告指出发展中国家5 5住院住院病人是药害，住院病人中病人是药害，住院病人中10102020引起药物引起药物中毒中毒80年代末，美国人统计3-5的病人因药害住院医院中3死亡8vv7070S 心得宁心得宁 Vit A酸酸vv8080S 停售停售 替尼酸替尼酸 左美酸左美酸 苯恶洛芬苯恶洛芬 吲哚美辛吲哚美辛vv9090S 替马沙星替马沙星 溶血性贫血溶血性贫血 肾衰肾衰 芬氟拉明芬氟拉明 特非钾定特非钾定 阿司咪唑阿司咪唑 格帕沙星等引起心脏毒性格帕沙星等引起心脏毒性 溴芬酸的肝毒性溴芬酸的肝毒性70S 心得宁 Vit A酸9四、当今现实四、当今现实 依然严重依然严重 21世纪药害事件频频世纪药害事件频频盐酸苯丙醇胺盐酸苯丙醇胺盐酸苯丙醇胺盐酸苯丙醇胺（PPAPPA）中风中风中风中风 罗非西布罗非西布罗非西布罗非西布(万络万络万络万络)心梗心梗心梗心梗 中风中风中风中风西立伐他汀钠西立伐他汀钠西立伐他汀钠西立伐他汀钠 横纹肌溶解横纹肌溶解横纹肌溶解横纹肌溶解 那他株单抗那他株单抗那他株单抗那他株单抗 死人死人死人死人 停售停售停售停售西沙必利西沙必利西沙必利西沙必利 心脏毒性心脏毒性心脏毒性心脏毒性 加替沙星血糖异常加替沙星血糖异常加替沙星血糖异常加替沙星血糖异常(or)曲格列酮曲格列酮曲格列酮曲格列酮 肝脏坏死肝脏坏死肝脏坏死肝脏坏死 利巴韦林利巴韦林利巴韦林利巴韦林 溶血贫血溶血贫血溶血贫血溶血贫血阿洛司琼阿洛司琼阿洛司琼阿洛司琼 缺血性肠炎缺血性肠炎缺血性肠炎缺血性肠炎 阿昔洛韦阿昔洛韦阿昔洛韦阿昔洛韦 急性肾衰急性肾衰急性肾衰急性肾衰四、当今现实 依然严重 21世纪药害事件频频102007年美国九大药品安全事件年美国九大药品安全事件vv多种抗抑郁药多种抗抑郁药 青少年服用自杀增加青少年服用自杀增加vvEPO引起心梗引起心梗 中风中风vv奥氮平引发代谢障碍奥氮平引发代谢障碍vv罗格列酮产生心脏疾病罗格列酮产生心脏疾病vv莫达菲尼产生皮疹莫达菲尼产生皮疹 超敏超敏vv艾塞那肽引发胰腺炎艾塞那肽引发胰腺炎vv泽马可造成心绞痛停用泽马可造成心绞痛停用vv奥马珠单抗严重过敏奥马珠单抗严重过敏vv芬太尼透皮贴剂过量死亡芬太尼透皮贴剂过量死亡2007年美国九大药品安全事件多种抗抑郁药 青少年服用11全球医药市场假药泛滥全球医药市场假药泛滥(假药等于谋杀假药等于谋杀)vvWHOWHO估计世界名牌药品中估计世界名牌药品中估计世界名牌药品中估计世界名牌药品中1010是假药是假药是假药是假药vv全球医药市场假药占全球医药市场假药占全球医药市场假药占全球医药市场假药占5-105-10(销售额销售额销售额销售额400400亿美元以亿美元以亿美元以亿美元以上，每年以上，每年以上，每年以上，每年以1313速度递增，预计速度递增，预计速度递增，预计速度递增，预计20102010年达年达年达年达750750亿亿亿亿美元美元美元美元)vv发展中国家更突出发展中国家更突出发展中国家更突出发展中国家更突出 黎巴嫩黎巴嫩黎巴嫩黎巴嫩 巴基斯坦占巴基斯坦占巴基斯坦占巴基斯坦占30-5030-50 印度尼西亚达印度尼西亚达印度尼西亚达印度尼西亚达5050 尼日利亚达尼日利亚达尼日利亚达尼日利亚达7070vv发达国家也不例外发达国家也不例外发达国家也不例外发达国家也不例外 法国达法国达法国达法国达5 5 全球医药市场假药泛滥(假药等于谋杀)WHO估计世界名牌药品中12vv假药致人死亡假药致人死亡 儿童首当其冲儿童首当其冲vv尼日利亚尼日利亚(1990)190儿童服假止咳糖浆死亡儿童服假止咳糖浆死亡vv海地海地(1995)80儿童服假咳嗽药死亡儿童服假咳嗽药死亡vv印度印度14名病人服假甘油死亡，巴拿马止咳糖名病人服假甘油死亡，巴拿马止咳糖浆死浆死34人人(过期甘油中有二甘醇过期甘油中有二甘醇)假药致人死亡 儿童首当其冲13vv我国情况有改善我国情况有改善 但未根本扭转但未根本扭转vv当县长办药厂当县长办药厂 要发财倒药材要发财倒药材vv要致富开药铺要致富开药铺 想赚钱办药批想赚钱办药批vv研发新药研发新药 心态浮躁心态浮躁vv只求数量只求数量 不顾数量不顾数量vv低水平低水平 低标准低标准 多重复多重复vv药政管理药政管理 时松时紧时松时紧 办法多变办法多变vv假药不少假药不少 药害不断药害不断 请请 往下看往下看我国情况有改善 但未根本扭转14以往药害事件很少报导以往药害事件很少报导实际每年有近实际每年有近20万人死于万人死于“药害药害”每年抗生素致聋哑儿童近每年抗生素致聋哑儿童近3万万药害死人是传染病死人的药害死人是传染病死人的10倍以上倍以上乙双吗啉治牛皮癣引发肿瘤乙双吗啉治牛皮癣引发肿瘤177人人左旋咪唑引起间质性脑炎左旋咪唑引起间质性脑炎90余人余人感冒通引起肾脏损害感冒通引起肾脏损害40余人余人酮康唑口服引起急性肝坏死酮康唑口服引起急性肝坏死以往药害事件很少报导15现在建立现在建立ADR报告制度报告制度近几年药害事件也不少近几年药害事件也不少“齐二齐二”假药假药 丙二醇丙二醇“欣氟欣氟”劣药劣药 克林霉克林霉素素“伯易伯易”停药停药 球蛋白球蛋白抗肿瘤药中混入长春新碱致百人下肢瘫痪抗肿瘤药中混入长春新碱致百人下肢瘫痪上海营养品致希腊运动员兴奋剂阳性上海营养品致希腊运动员兴奋剂阳性肝素钠不纯致严重过敏反应肝素钠不纯致严重过敏反应现在建立ADR报告制度16中药毒副反应不能忽视中药毒副反应不能忽视中药中药ADR报告中报告中 死亡人数占死亡人数占5中草药注射剂过敏性休克死亡中草药注射剂过敏性休克死亡200例以上例以上小柴胡汤颗粒引起间质性肺炎小柴胡汤颗粒引起间质性肺炎含马兜铃酸的中药引起肾衰含马兜铃酸的中药引起肾衰双黄连注射剂过敏性休克死亡双黄连注射剂过敏性休克死亡鱼腥草注射液半年死亡鱼腥草注射液半年死亡20人人涉及各个系统涉及各个系统 各种制度各种制度 尤其注射剂尤其注射剂中药毒副反应不能忽视17 我国药品三乱现象仍然存在我国药品三乱现象仍然存在vv生产乱生产乱生产乱生产乱 1998-061998-06年，年，年，年，SFDASFDA共核发药品批准文号共核发药品批准文号共核发药品批准文号共核发药品批准文号168740168740个，其中个，其中个，其中个，其中262262个个个个品种每一个超过品种每一个超过品种每一个超过品种每一个超过100100家生产，如家生产，如家生产，如家生产，如板兰根有板兰根有板兰根有板兰根有800800家，复方丹参有家，复方丹参有家，复方丹参有家，复方丹参有600600家生产家生产家生产家生产vv销售乱销售乱销售乱销售乱 批企批企批企批企1.71.7万家万家万家万家 零售零售零售零售1414万家万家万家万家vv使用乱使用乱使用乱使用乱 一药多名一药多名一药多名一药多名 一名多药一名多药一名多药一名多药 我国药品三乱现象仍然存在18表表 历年假药案件数量历年假药案件数量年份年份年份年份 案件数案件数案件数案件数年份年份年份年份 案件数案件数案件数案件数1985 6,300(1985 6,300(晋江晋江晋江晋江)1986 11,000(81986 11,000(8大案件大案件大案件大案件)1989 13,3581989 13,3581991 15,0001991 15,0001992 16,0001992 16,0001993 24,5001993 24,5001994 11,3091994 11,3092000 48,6002000 48,6002001 51,7002001 51,7002002 140,0002002 140,0002003 283,0002003 283,0002006-2007 330,0002006-2007 330,000表 历年假药案件数量年份 案件数年份 19专项整治有效果专项整治有效果(2006.7-2007.8)vv加强督促检查加强督促检查 落实监管责任落实监管责任vv查处药品查处药品 器械违法案件器械违法案件33万件万件vv捣毁制假窝点捣毁制假窝点780个个vv移交司法移交司法320件，刑事处罚件，刑事处罚240人人vv核查药品品种核查药品品种2.9万多个万多个vv监督企业撤回注册申请监督企业撤回注册申请4972个个vv检查药品生产企业检查药品生产企业1.2万多家次万多家次vv收回收回GMP证书证书144张张专项整治有效果(2006.7-2007.8)加强督促检查 20vv责令责令203家企业停产整顿家企业停产整顿vv吊销药品生产许可证吊销药品生产许可证8张张vv检查经营药品器械企业检查经营药品器械企业40.7万多家次万多家次vv责令整改责令整改8.7万多家，收回万多家，收回GSP证书证书922张张vv吊销经营许可证吊销经营许可证772件，取缔无证经营件，取缔无证经营4626家家vv取缔挂靠经营取缔挂靠经营1082家，发布违法广告公告家，发布违法广告公告6800多期多期责令203家企业停产整顿21五五、学学 科科 发发 展展 意意 义义 深深 远远 新新 药药 评评 价价 促促 进进 学学 科科 发发 展展新新 药药 评评 价价 促促 进进 学学 科科 发发 展展 传传 统统 学学 科科 不不 断断 完完 善善 发发 展展传传 统统 学学 科科 不不 断断 完完 善善 发发 展展 以以 药药 物物 毒毒 理理 学学 发发 展展 为为 例例以以 药药 物物 毒毒 理理 学学 发发 展展 为为 例例 古古 代代 药药 物物 毒毒 理理 研研 究究 靠靠 尝尝 试试古古 代代 药药 物物 毒毒 理理 研研 究究 靠靠 尝尝 试试 经经 验验 积积 累累 流流 传传 记记 录录 成成 文文 章章经经 验验 积积 累累 流流 传传 记记 录录 成成 文文 章章 近近代代药药物物毒毒理理研研究究靠靠动动物物实实验验近近代代药药物物毒毒理理研研究究靠靠动动物物实实验验 行行为为观观察察解解剖剖检检查查记记录录成成专专著著行行为为观观察察解解剖剖检检查查记记录录成成专专著著 现现代代药药物物毒毒理理研研究究讲讲科科学学质质量量现现代代药药物物毒毒理理研研究究讲讲科科学学质质量量 新新技技术术新新方方法法新新模模型型新新要要求求新新技技术术新新方方法法新新模模型型新新要要求求 现现 代代 药药 物物 毒毒 理理 学学 迅迅 猛猛 发发 展展现现 代代 药药 物物 毒毒 理理 学学 迅迅 猛猛 发发 展展五、学科发展 意义深远22vv按研究层次分按研究层次分 一般毒理学一般毒理学 组织器官毒理学组织器官毒理学 遗传毒理学遗传毒理学 生殖毒理学生殖毒理学 细胞毒理学细胞毒理学 受体毒理学受体毒理学 基因毒理学基因毒理学 分子毒理学分子毒理学vv按研究对象分按研究对象分 药物毒理学药物毒理学 工业毒理学工业毒理学 环境毒理学环境毒理学 卫生毒理学卫生毒理学 食品毒理学食品毒理学 农药毒理学农药毒理学 化妆品毒理学化妆品毒理学vv还有现代毒理学还有现代毒理学 发现毒理学等发现毒理学等按研究层次分23vv新型交叉学科似雨后春笋新型交叉学科似雨后春笋vv药物化学及相关学科药物化学及相关学科vv分析测试有关学科分析测试有关学科vv药剂学及相关学科药剂学及相关学科vv药理学及分支学科药理学及分支学科vv药物经济管理相关学科药物经济管理相关学科vv临床和基础医学相关学科临床和基础医学相关学科vv分子生物学及相关学科分子生物学及相关学科vv结构生物学结构生物学 计算机和信息学等计算机和信息学等新型交叉学科似雨后春笋24vv学科发展全面提高新药评价水平学科发展全面提高新药评价水平vv合成新技术合成新技术 制剂新工艺制剂新工艺vv分析新方法分析新方法 筛选新模式筛选新模式vv生命科学前沿技术应用生命科学前沿技术应用 功能基因组学功能基因组学 蛋白质组学蛋白质组学 生物信息学生物信息学发现或者验证新的作用靶点发现或者验证新的作用靶点vv新化合物新化合物 新药源新药源 新制剂新制剂学科发展全面提高新药评价水平25vv药学研究基础更扎实药学研究基础更扎实vv药效研究前提更把握药效研究前提更把握vv毒性研究核心更全面毒性研究核心更全面vv临床研究关键更可靠临床研究关键更可靠vv治病不断有新武器治病不断有新武器vv人类健康更有保障人类健康更有保障药学研究基础更扎实26第二节第二节 新药评价简史新药评价简史一、古代的新药评价一、古代的新药评价一、古代的新药评价一、古代的新药评价(萌芽期萌芽期萌芽期萌芽期)经验尝试为主经验尝试为主经验尝试为主经验尝试为主 19 19 19 19世纪以前世纪以前世纪以前世纪以前 我国古代新药评价成就辉煌我国古代新药评价成就辉煌我国古代新药评价成就辉煌我国古代新药评价成就辉煌神农尝百草日遇七十毒神农尝百草日遇七十毒神农尝百草日遇七十毒神农尝百草日遇七十毒周代周代周代周代“山海经山海经山海经山海经”120”120”120”120种种种种(动物为多动物为多动物为多动物为多)“周礼周礼周礼周礼”记载周武王设医师管医药诸事记载周武王设医师管医药诸事记载周武王设医师管医药诸事记载周武王设医师管医药诸事东汉专置药丞东汉专置药丞东汉专置药丞东汉专置药丞后汉后汉后汉后汉“神农本草经神农本草经神农本草经神农本草经”365”365”365”365种药种药种药种药第二节 新药评价简史一、古代的新药评价(萌芽期)经验尝试为27梁代陶弘景梁代陶弘景“神农本草经集注神农本草经集注”730”730种种唐代设置尚药局采药师唐代设置尚药局采药师唐代孙思邈唐代孙思邈“千金要方千金要方”5300”5300种种唐高宗令李绩编著唐高宗令李绩编著“新修本草新修本草”884”884种种宋代专设宋代专设“掌药局掌药局”“”“御药院御药院”宋代宋代“太平惠民和剂局方太平惠民和剂局方”载方载方788788个个宋代法医专著宋代法医专著“洗冤案洗冤案”毒药及解毒药毒药及解毒药明代一代名医药师李时珍明代一代名医药师李时珍“本草纲目本草纲目”药物药物18921892种药方种药方1100011000余余东方药典东方药典 日本药学研究生必读日本药学研究生必读梁代陶弘景“神农本草经集注”730种28二、近代的新药评价二、近代的新药评价(发展期发展期)讲科学有依据讲科学有依据 1919世纪世纪2020世纪世纪5050年代年代基础医药学的发展基础医药学的发展德国药师德国药师18031803年提取吗啡年提取吗啡法国药师法国药师18201820年提取纯奎宁年提取纯奎宁1919世纪后期德国染料工业合成新药世纪后期德国染料工业合成新药实验药理学开始应用实验药理学开始应用二、近代的新药评价(发展期)讲科学有依据292020世纪上半叶尤其是二次大战前后世纪上半叶尤其是二次大战前后30305050年各类新药大量发现年各类新药大量发现新药研究的黄金期新药研究的黄金期原因科学技术发展战争造成需要原因科学技术发展战争造成需要药政管理不严临床使用方便药政管理不严临床使用方便研究周期短成功率大研究周期短成功率大积极性高成绩喜人积极性高成绩喜人药害事件隐患形成药害事件隐患形成20世纪上半叶尤其是二次大战前后30三、现代新药评价三、现代新药评价(成熟期成熟期)讲质量保健康讲质量保健康2020世纪世纪6060年代以来年代以来1.1.新药管理不断加强新药管理不断加强新药管理不断加强新药管理不断加强一系药政法规出台一系药政法规出台一系药政法规出台一系药政法规出台1906190619061906年美国第一个食品药品法年美国第一个食品药品法年美国第一个食品药品法年美国第一个食品药品法1938193819381938年美国修订食品药品法年美国修订食品药品法年美国修订食品药品法年美国修订食品药品法1962196219621962年美国再次修订食品药品法年美国再次修订食品药品法年美国再次修订食品药品法年美国再次修订食品药品法1980198019801980年美国第三次修订食品药品法年美国第三次修订食品药品法年美国第三次修订食品药品法年美国第三次修订食品药品法 各国药政管理更加规范严格各国药政管理更加规范严格各国药政管理更加规范严格各国药政管理更加规范严格三、现代新药评价(成熟期)讲质量保健康312.新药评价技术不断提高新药评价技术不断提高学科发展不断完善学科发展不断完善化学合成计算机辅助组合化学化学合成计算机辅助组合化学植化提取开辟天然药物新来源植化提取开辟天然药物新来源药物分析技术先进灵敏药物分析技术先进灵敏新剂型研制生物利用度大大提高新剂型研制生物利用度大大提高2.新药评价技术不断提高32药理高通量和高内涵筛选瓶颈消除药理高通量和高内涵筛选瓶颈消除各种实验动物模型成功应用各种实验动物模型成功应用毒性评价执行毒性评价执行GLP更加可靠更加可靠药代动力学广泛应用更有价值药代动力学广泛应用更有价值临床研究实施临床研究实施GCP更有保障更有保障制剂生产制剂生产GMP保证药剂质量保证药剂质量药品流通实施药品流通实施GSP 有序进行有序进行药理高通量和高内涵筛选瓶颈消除333.新药评价技术和要求国际统一新药评价技术和要求国际统一ICHICH会议召开统一测试标准会议召开统一测试标准 药品质量评价药品质量评价 有效性评价有效性评价 安全性评价安全性评价生物技术药物的安全性评价生物技术药物的安全性评价 临床评价临床评价3.新药评价技术和要求国际统一34四、我国的新药评价四、我国的新药评价古代辉煌近代落后现代紧赶古代辉煌近代落后现代紧赶19631963年卫生部年卫生部“关于药政管理的若干规定关于药政管理的若干规定”19651965年卫生部年卫生部“药品新产品管理暂行办法药品新产品管理暂行办法”19781978年卫生部年卫生部“药政管理条例药政管理条例(试行试行)”)”19791979年卫生部年卫生部“新药管理办法新药管理办法(试行试行)”)”19801980年卫生部修改年卫生部修改“新药管理办法新药管理办法”四、我国的新药评价351984198419841984年人大常委会年人大常委会年人大常委会年人大常委会“药品管理法药品管理法药品管理法药品管理法”1985198519851985年卫生部年卫生部年卫生部年卫生部“新药审批办法新药审批办法新药审批办法新药审批办法”1998199819981998年年年年SDASDASDASDA修订修订修订修订“新药审批办法新药审批办法新药审批办法新药审批办法”2001200120012001年人大常委会批准新修的年人大常委会批准新修的年人大常委会批准新修的年人大常委会批准新修的“药品管理法药品管理法药品管理法药品管理法”2002200220022002年国务院令年国务院令年国务院令年国务院令“药品管理法实施条例药品管理法实施条例药品管理法实施条例药品管理法实施条例”2002200220022002年年年年SDA“SDA“SDA“SDA“药品注册管理办法药品注册管理办法药品注册管理办法药品注册管理办法”试行试行试行试行考虑国际接轨结合国内实际还要不断完善考虑国际接轨结合国内实际还要不断完善考虑国际接轨结合国内实际还要不断完善考虑国际接轨结合国内实际还要不断完善2003.3 2003.3 2003.3 2003.3 成立食品药品化妆品监督管理局成立食品药品化妆品监督管理局成立食品药品化妆品监督管理局成立食品药品化妆品监督管理局2005200520052005年年年年“药品注册管理办法药品注册管理办法药品注册管理办法药品注册管理办法”2007200720072007年年年年“药品注册管理办法药品注册管理办法药品注册管理办法药品注册管理办法”修订修订修订修订 药学药学药学药学 毒理毒理毒理毒理 临床各种指导原则临床各种指导原则临床各种指导原则临床各种指导原则1984年人大常委会“药品管理法”36第三节第三节 新药的寻找新药的寻找一、经验积累一、经验积累 原始有限有用原始有限有用“神农尝百草神农尝百草”尝试经验尝试经验中药中药 单方单方 验方验方 “百万锦方百万锦方”二、偶然发现认真细心惊人二、偶然发现认真细心惊人青霉素青霉素(1928年年)弗莱明弗莱明Vit B1(1936年年)埃杰克曼埃杰克曼双香豆素双香豆素 牛吃黄零陵草大出血牛吃黄零陵草大出血第三节 新药的寻找一、经验积累 原始有限有用37Vit c 航海中发现航海中发现乙乙 醚炉边聊天醚炉边聊天氯氯 乙乙 烷拿破仑莫斯科冬战烷拿破仑莫斯科冬战异异 丙丙 嗪作为抗组胺药弃去嗪作为抗组胺药弃去 后在动物上有延长麻醉作用后在动物上有延长麻醉作用利多卡因骆驼不吃芦苇利多卡因骆驼不吃芦苇利利 眠眠 宁拾遗而得宁拾遗而得氯氯 丙丙 嗪作为冬眠用嗪作为冬眠用六六 神神 丸丸 带状疱疹带状疱疹Vit c 航海中发现38三、化学合成重要手段组合化学三、化学合成重要手段组合化学定向合成定向合成 先导或目标化合物先导或目标化合物增强活性增强活性 增加选择性增加选择性降低毒性降低毒性 转变体内转化转变体内转化改变理化性质改变理化性质 降低成本降低成本光学异构体拆分光学异构体拆分三、化学合成重要手段组合化学39手性药物研究成热点手性药物研究成热点vv一种有效一种有效一种有效一种有效 一种有害一种有害一种有害一种有害 代表反应停代表反应停代表反应停代表反应停 (R)-(R)-构型有效构型有效构型有效构型有效 (S)-(S)-构型致畸构型致畸构型致畸构型致畸vv作用不同作用不同作用不同作用不同 代表氟西汀代表氟西汀代表氟西汀代表氟西汀 (R)-(R)-构型抗抑郁构型抗抑郁构型抗抑郁构型抗抑郁 (S)-(S)-构型减肥构型减肥构型减肥构型减肥vv一种有效一种有效一种有效一种有效 一种无效或低效一种无效或低效一种无效或低效一种无效或低效 氧氟沙星和多巴为代表氧氟沙星和多巴为代表氧氟沙星和多巴为代表氧氟沙星和多巴为代表 (S)-(S)-构型有效构型有效构型有效构型有效 (R)-(R)-构型无效或低效构型无效或低效构型无效或低效构型无效或低效vv已成功开发的单一对映体药物已成功开发的单一对映体药物已成功开发的单一对映体药物已成功开发的单一对映体药物 奥司他韦奥司他韦奥司他韦奥司他韦 扎那米韦扎那米韦扎那米韦扎那米韦 奥马曲拉奥马曲拉奥马曲拉奥马曲拉 左氧氟沙星左氧氟沙星左氧氟沙星左氧氟沙星(即即即即S-S-型型型型)氟西汀（氟西汀（氟西汀（氟西汀（S-S-型）奥美拉唑型）奥美拉唑型）奥美拉唑型）奥美拉唑（S-S-型）型）型）型）手性药物研究成热点一种有效 一种有害 代表反应停40四、中药天然药物提取潜力新型四、中药天然药物提取潜力新型vv昨天已发现不少昨天已发现不少昨天已发现不少昨天已发现不少 吗啡吗啡吗啡吗啡 奎宁奎宁奎宁奎宁 麻黄碱麻黄碱麻黄碱麻黄碱 利血平利血平利血平利血平 水飞蓟等水飞蓟等水飞蓟等水飞蓟等vv临床用药一半来自天然药物临床用药一半来自天然药物临床用药一半来自天然药物临床用药一半来自天然药物vv今天又成为焦点今天又成为焦点今天又成为焦点今天又成为焦点 紫杉醇紫杉醇紫杉醇紫杉醇 青蒿素青蒿素青蒿素青蒿素 人参甙人参甙人参甙人参甙R Rf f 喜树碱喜树碱喜树碱喜树碱 靛玉红靛玉红靛玉红靛玉红 三羟基异黄酮等三羟基异黄酮等三羟基异黄酮等三羟基异黄酮等vv明天更风光无限明天更风光无限明天更风光无限明天更风光无限 常用中药有常用中药有常用中药有常用中药有500500500500多种化学成份多种化学成份多种化学成份多种化学成份 ，深入研究只有，深入研究只有，深入研究只有，深入研究只有1/51/51/51/5，11146111461114611146种药用植物中只有种药用植物中只有种药用植物中只有种药用植物中只有1/101/101/101/10经过化学药理研究经过化学药理研究经过化学药理研究经过化学药理研究四、中药天然药物提取潜力新型41vv海洋药物资源丰富海洋药物资源丰富海洋药物资源丰富海洋药物资源丰富vv发现发现发现发现1600016000多种天然产物多种天然产物多种天然产物多种天然产物vv重要活性化合物重要活性化合物重要活性化合物重要活性化合物200200多种申请专利多种申请专利多种申请专利多种申请专利vv欧美日每年投入欧美日每年投入欧美日每年投入欧美日每年投入1 1亿多美元研究亿多美元研究亿多美元研究亿多美元研究vv我国已进入临床的药物有：藻酸双酯钠我国已进入临床的药物有：藻酸双酯钠我国已进入临床的药物有：藻酸双酯钠我国已进入临床的药物有：藻酸双酯钠 甘糖酯甘糖酯甘糖酯甘糖酯 多烯康多烯康多烯康多烯康 河豚毒素河豚毒素河豚毒素河豚毒素 烟草甘露醇和胃海康等烟草甘露醇和胃海康等烟草甘露醇和胃海康等烟草甘露醇和胃海康等vv正在开发的有：正在开发的有：正在开发的有：正在开发的有：6-6-硫酸软骨素硫酸软骨素硫酸软骨素硫酸软骨素 海鞘素海鞘素海鞘素海鞘素A B CA B C 扭曲肉芝酯扭曲肉芝酯扭曲肉芝酯扭曲肉芝酯 刺参多糖钾等刺参多糖钾等刺参多糖钾等刺参多糖钾等海洋药物资源丰富42五、药理筛选五、药理筛选 关键瓶颈突破关键瓶颈突破定向筛选定向筛选HTPSHTPS综合筛选一药多筛普筛综合筛选一药多筛普筛 高通量筛选高通量筛选 高内涵筛选高内涵筛选六、代谢启迪六、代谢启迪合成有效代谢物合成有效代谢物模拟有效代谢物模拟有效代谢物修饰有效代谢物修饰有效代谢物五、药理筛选 关键瓶颈突破43七、剂型改进七、剂型改进 高新技术高新技术长效缓释制剂长效缓释制剂透皮吸收制剂透皮吸收制剂脉冲式给药靶向给药脉冲式给药靶向给药粘膜吸收制剂粘膜吸收制剂 PEG化化 脂质体脂质体 微球微球 微乳微乳 纳米纳米七、剂型改进 高新技术44八、利用毒性八、利用毒性磺胺药：降血糖磺胺药：降血糖-氯磺丙脲氯磺丙脲 D860 D860利尿利尿-醋唑磺胺醋唑磺胺 氯噻嗪氯噻嗪抗甲状腺作用抗甲状腺作用-甲硫咪唑甲硫咪唑丙基硫氧嘧啶丙基硫氧嘧啶 长春花碱致长春花碱致WBCWBC 治白血病治白血病 红霉素红霉素im刺激性强刺激性强 治血管瘤治血管瘤八、利用毒性45九、机理研究九、机理研究降血压药降血压药镇静剂镇静剂扩血管药扩血管药(血管平滑肌血管平滑肌)-受体拮抗剂受体拮抗剂利尿降压氟哌嗪利尿降压氟哌嗪-受体拮抗剂受体拮抗剂神经节阻断美加明神经节阻断美加明九、机理研究46中枢部位中枢部位中枢部位中枢部位钙拮抗剂钙拮抗剂钙拮抗剂钙拮抗剂 尼莫地平尼莫地平尼莫地平尼莫地平 硝苯地平硝苯地平硝苯地平硝苯地平血管紧张素血管紧张素血管紧张素血管紧张素I I I I转化酶抑制剂转化酶抑制剂转化酶抑制剂转化酶抑制剂 卡托普利卡托普利卡托普利卡托普利冠心病治疗药冠心病治疗药冠心病治疗药冠心病治疗药扩张冠脉扩张冠脉扩张冠脉扩张冠脉减轻心肌负担减轻心肌负担减轻心肌负担减轻心肌负担(前后负荷前后负荷前后负荷前后负荷)减低心肌耗氧量心得安等减低心肌耗氧量心得安等减低心肌耗氧量心得安等减低心肌耗氧量心得安等广谱抗流感病毒药广谱抗流感病毒药广谱抗流感病毒药广谱抗流感病毒药 神经氨酸酶（唾液酸酶）抑制剂神经氨酸酶（唾液酸酶）抑制剂神经氨酸酶（唾液酸酶）抑制剂神经氨酸酶（唾液酸酶）抑制剂 达菲达菲达菲达菲中枢部位47十十、临床发现、临床发现大夫发现氯丙嗪治好了狂燥型精神病人大夫发现氯丙嗪治好了狂燥型精神病人大夫发现氯丙嗪治好了狂燥型精神病人大夫发现氯丙嗪治好了狂燥型精神病人孕妇用茶苯海明治疗寻麻疹孕妇用茶苯海明治疗寻麻疹孕妇用茶苯海明治疗寻麻疹孕妇用茶苯海明治疗寻麻疹结果终身晕车症也治好了结果终身晕车症也治好了结果终身晕车症也治好了结果终身晕车症也治好了歪打正着发现新用途把乙酰苯胺误认为是萘抗伤歪打正着发现新用途把乙酰苯胺误认为是萘抗伤歪打正着发现新用途把乙酰苯胺误认为是萘抗伤歪打正着发现新用途把乙酰苯胺误认为是萘抗伤寒结果病人体温下降了后来乙酰苯胺就用作退寒结果病人体温下降了后来乙酰苯胺就用作退寒结果病人体温下降了后来乙酰苯胺就用作退寒结果病人体温下降了后来乙酰苯胺就用作退烧药。烧药。烧药。烧药。病人发现新药病人发现新药病人发现新药病人发现新药 金刚胺治感冒结果治好了老太金刚胺治感冒结果治好了老太金刚胺治感冒结果治好了老太金刚胺治感冒结果治好了老太太的帕金森氏病太的帕金森氏病太的帕金森氏病太的帕金森氏病SDASDASDASDA发现酚酞在临床作为泻药应用发现酚酞在临床作为泻药应用发现酚酞在临床作为泻药应用发现酚酞在临床作为泻药应用十、临床发现48十一、发现新药新途径十一、发现新药新途径 内源性物质内源性物质内源性物质内源性物质(细胞因子蛋白质酶基因等细胞因子蛋白质酶基因等细胞因子蛋白质酶基因等细胞因子蛋白质酶基因等)生物技术药物的大部分是内源性物质生物技术药物的大部分是内源性物质生物技术药物的大部分是内源性物质生物技术药物的大部分是内源性物质 海洋药物海洋药物海洋药物海洋药物 太空环境太空环境太空环境太空环境十二、老药新用十二、老药新用 不断涌现不断涌现专著有：陈冠容老药新用专著有：陈冠容老药新用专著有：陈冠容老药新用专著有：陈冠容老药新用 35 35 35 35种种种种府军常用药物新用途手册府军常用药物新用途手册府军常用药物新用途手册府军常用药物新用途手册168168168168种种种种 李世文李世文李世文李世文 老药新用途老药新用途老药新用途老药新用途 225 225 225 225种种种种阿托品阿斯匹林利多卡因阿托品阿斯匹林利多卡因阿托品阿斯匹林利多卡因阿托品阿斯匹林利多卡因甲硝唑黄连素利特灵甲硝唑黄连素利特灵甲硝唑黄连素利特灵甲硝唑黄连素利特灵十一、发现新药新途径49第四节第四节 新药评价内容新药评价内容一、按评价学科分一、按评价学科分(一一一一)药学评价药学评价药学评价药学评价 名称名称名称名称 结构或组份结构或组份结构或组份结构或组份 理化性质理化性质理化性质理化性质 原料药生产工艺原料药生产工艺原料药生产工艺原料药生产工艺 制剂处方及工艺制剂处方及工艺制剂处方及工艺制剂处方及工艺 定性鉴别定性鉴别定性鉴别定性鉴别 含量测定杂质检查含量测定杂质检查含量测定杂质检查含量测定杂质检查 原料药和制剂的稳定性原料药和制剂的稳定性原料药和制剂的稳定性原料药和制剂的稳定性 质量标准草案和起草说明质量标准草案和起草说明质量标准草案和起草说明质量标准草案和起草说明包装材料和容器的选择依据及质量标准包装材料和容器的选择依据及质量标准包装材料和容器的选择依据及质量标准包装材料和容器的选择依据及质量标准第四节 新药评价内容一、按评价学科分50中药提供中药提供药材来源及检定依据药材来源及检定依据生态特征生态特征 栽培及加工技术栽培及加工技术药材性状药材性状 组织组织 理化鉴别理化鉴别 标本标本生物制品提供生物制品提供生产用原材料研究资料生产用原材料研究资料 (组织组织 细胞细胞 菌株等菌株等)收集构建传代保存收集构建传代保存种子库的建立检定种子库的建立检定其它原材料的来源及质量标准其它原材料的来源及质量标准临床用药物制造检定规程记录临床用药物制造检定规程记录中药提供药材来源及检定依据51(二二)临床前药理临床前药理主要药效学主要药效学二种模型二种模型 量效关系量效关系 指标客观指标客观阳性对照阳性对照 空白对照空白对照 时效关系时效关系 临床给药途径临床给药途径 二种动物二种动物 体外试验至少重复体外试验至少重复3 3次次作用机理作用机理 (全新药全新药)(二)临床前药理52一般药理（安全药理）一般药理（安全药理）一般药理（安全药理）一般药理（安全药理）三个剂量三个剂量三个剂量三个剂量 临床途径临床途径临床途径临床途径 时效变化时效变化时效变化时效变化神经系统神经系统神经系统神经系统 心血管系统心血管系统心血管系统心血管系统 呼吸系统呼吸系统呼吸系统呼吸系统 追加或补充安全药理追加或补充安全药理追加或补充安全药理追加或补充安全药理药代动力学药代动力学药代动力学药代动力学三个剂量三个剂量三个剂量三个剂量 二种动物二种动物二种动物二种动物 临床途径临床途径临床途径临床途径 8 8 8 812121212个采样点个采样点个采样点个采样点药动学基本参数药动学基本参数药动学基本参数药动学基本参数 方法学考证方法学考证方法学考证方法学考证吸收吸收吸收吸收 分布分布分布分布 代谢代谢代谢代谢 排泄排泄排泄排泄一般药理（安全药理）53(三三)临床前毒理学临床前毒理学急性毒性急性毒性 毒性症状毒性症状 LD LD5050二种动物二种动物 二种途径二种途径长期毒性长期毒性 三个剂量三个剂量 临床途径临床途径 空白对照空白对照动态观察动态观察 中毒症状中毒症状 中毒剂量中毒剂量 动物选择指标测定二种动物动物选择指标测定二种动物 靶靶 器器 官官 安全剂量毒性性质安全剂量毒性性质 病理描述病理描述 病理照片病理照片 统计处理统计处理(三)临床前毒理学54毒代动力学毒代动力学 三个剂量三个剂量 6-8 6-8点点 主要毒代参数主要毒代参数 Auc Cmax Tmax Auc Cmax Tmax特殊毒性特殊毒性 遗传遗传 生殖生殖 致癌性致癌性局部毒性局部毒性 过敏过敏 刺激刺激 光毒光毒 溶血溶血免疫毒性免疫毒性 (生物制品生物制品)依依 赖赖 性性 作用于作用于CNSCNS药物药物毒代动力学 三个剂量 6-8点55(四四)临床药理学临床药理学I I期临床期临床 耐受性耐受性 药代药代IIII期临床期临床 双盲随机对照双盲随机对照 判断疗效判断疗效IIIIII期临床期临床 开放试验疗效安全性开放试验疗效安全性IVIV期临床期临床 上市后监督上市后监督 扩大病种扩大病种 安全性安全性(四)临床药理学56二、按药品注册管理办法分二、按药品注册管理办法分 化学药化学药化学药化学药 中药中药中药中药 生物制品生物制品生物制品生物制品 (29/13 (29/13 (29/13 (29/13项项项项)(29/24)(29/24)(29/24)(29/24项项项项)(31/27)(31/27)(31/27)(31/27项项项项)综述资料综述资料综述资料综述资料16161616项项项项(6)16(6)16(6)16(6)16项项项项(6)16(6)16(6)16(6)16项项项项(6)(6)(6)(6)药学研究药学研究药学研究药学研究715715715715项项项项(9)718(9)718(9)718(9)718项项项项(12)715(12)715(12)715(12)715项项项项(9)(9)(9)(9)药理毒理药理毒理药理毒理药理毒理1627162716271627项项项项(12)1928(12)1928(12)1928(12)1928项项项项(10)1628(10)1628(10)1628(10)1628项项项项(13)(13)(13)(13)临床研究临床研究临床研究临床研究2832283228322832项项项项(5)2933(5)2933(5)2933(5)2933项项项项(5)2933(5)2933(5)2933(5)2933项项项项(5)(5)(5)(5)其其其其 他他他他 3438 3438 3438 3438项项项项(5)(5)(5)(5)二、按药品注册管理办法分57申申 报报 临临 床床中药中药 1 14 4，7 731 31 共共2929项项化药化药 1 13030（资料项目（资料项目6 6除外）除外）生药生药 1 13131（资料项目（资料项目6 6除外）除外）申 报 临 床中药 14，731 共2958申申 报报 生生 产产中药中药 1 16 6，5 51717，29293333 其它变更或补充资料其它变更或补充资料 共共2424项项化药化药 1 16 6，1212，1414，28283232 其它变更或补充资料其它变更或补充资料 共共1313项项生药生药 1 16 6，1515，292938 38 共共2727项项申请新药证书申请新药证书 1 16 6，29293737申 报 生 产中药 16，517，293359第五节第五节 新药评价程序新药评价程序一、基本程序一、基本程序发现新药十二种可能途径发现新药十二种可能途径评选新药分临床前和临床评选新药分临床前和临床IND NDAIND NDA药理药理 药学药学 毒理毒理 制剂制剂药代分析临床药代分析临床第五节 新药评价程序一、基本程序60新新 药药 评评 价价 程程 序序新 药 评 价 程 序61新新 药药 评评 价价 程程 序序新 药 评 价 程 序62二、临床前评价与临床评价的关系二、临床前评价与临床评价的关系临床前是保证临床前是保证临床是关键临床是关键临床前完善临床前完善 临床安全有效可控临床安全有效可控临床前未做临床前未做 临床成功也有临床成功也有临床前未做或未完善临床前未做或未完善 药害事件药害事件临床前否定临床前否定 临床免药害临床免药害临床出事临床出事 进而发现新药进而发现新药临床前要求太严临床前要求太严 影响新药研发影响新药研发临床出事临床出事 立即停止立即停止 免更大药害免更大药害二、临床前评价与临床评价的关系63新新 药药 评评 价价 目目 的的 明明 确确 意意 义义 重重 大大了了 解解 历历 史史 认认 清清 现现 实实 展展 望望 将将 来来新新 药药 寻寻 找找 多多 种种 途途 径径 贵贵 在在 创创 新新评评 价价 内内 容容 指指 导导 原原 则则 强强 调调 实实 用用评评 价价 程程 序序 遵遵 循循 规规 律律 灵灵 活活 机机 动动具具 体体 实实 施施 熟熟 韵韵 法法 规规 质质 量量 第第 一一研研 发发 新新 药药 道道 路路 坎坎 坷坷 前前 程程 似似 锦锦结结 语语新药评价 目的明确 意义重大结 语64Thank You!65