再论β阻滞剂在冠心病治疗中的地位课件

再论再论阻滞剂在冠心病阻滞剂在冠心病治疗中的地位治疗中的地位再论阻滞剂在冠心病治疗中的地位目目录录n n冠心病的流行病学冠心病的流行病学冠心病的流行病学冠心病的流行病学n n 阻滞剂在冠心病治疗指南中的地位阻滞剂在冠心病治疗指南中的地位阻滞剂在冠心病治疗指南中的地位阻滞剂在冠心病治疗指南中的地位n n 阻滞剂的循证医学证据阻滞剂的循证医学证据阻滞剂的循证医学证据阻滞剂的循证医学证据n n 阻滞剂在临床应用中的问题阻滞剂在临床应用中的问题阻滞剂在临床应用中的问题阻滞剂在临床应用中的问题n n 阻滞剂的选择与临床实践阻滞剂的选择与临床实践阻滞剂的选择与临床实践阻滞剂的选择与临床实践目 录冠心病的流行病学冠心病是心脏性猝死的最主要原因冠心病是心脏性猝死的最主要原因n n在美国，冠心病占心脏性猝死的潜在病因的比例高达在美国，冠心病占心脏性猝死的潜在病因的比例高达在美国，冠心病占心脏性猝死的潜在病因的比例高达在美国，冠心病占心脏性猝死的潜在病因的比例高达6262n n我国每年有近我国每年有近我国每年有近我国每年有近5050余万人死于心脏性猝死，而在心脏性猝死余万人死于心脏性猝死，而在心脏性猝死余万人死于心脏性猝死，而在心脏性猝死余万人死于心脏性猝死，而在心脏性猝死患者中，患者中，患者中，患者中，80%80%的原因是冠心病的原因是冠心病的原因是冠心病的原因是冠心病1.Zheng ZJ,Croft JB,Giles WH,Circulation 2001;104:2158-63.2.我国每年5O余万人死于心脏性猝死。综述与进展.2007;36(1):98.冠心病是心脏性猝死的最主要原因在美国，冠心病占心脏性猝死的潜我国人群冠心病发病率和死亡率显著增加我国人群冠心病发病率和死亡率显著增加 Critchley J,et al.Circulation.2004 Sep 7;110(10):1236-44.1111111111114949494923232323161616160 0 0 04040404020202020202020200 0 0 02020202040404040606060608080808010010010010012012012012035-4435-4435-4435-44岁岁岁岁45-5445-5445-5445-54岁岁岁岁55-6455-6455-6455-64岁岁岁岁65-7465-7465-7465-74岁岁岁岁死亡率增加比例（死亡率增加比例（死亡率增加比例（死亡率增加比例（%）男性男性男性男性女性女性女性女性1984-19991984-19991984-19991984-1999年间，北京地区年间，北京地区年间，北京地区年间，北京地区35-7435-7435-7435-74岁人群冠心病死亡率岁人群冠心病死亡率岁人群冠心病死亡率岁人群冠心病死亡率的增加的增加的增加的增加我国人群冠心病发病率和死亡率显著增加 Critchley J冠心病以及高血压合并冠心病治疗中，冠心病以及高血压合并冠心病治疗中，阻滞剂的处方率仅为阻滞剂的处方率仅为49.5%数据来源:2006年协和数据库门诊数据 北京地区 冠心病以及高血压合并冠心病治疗中，阻滞剂的处方率仅为49阻滞剂阻滞剂在冠心病治疗指南中的地位在冠心病治疗指南中的地位阻滞剂在冠心病治疗指南中的地位内内容容n n欧美冠心病指南欧美冠心病指南欧美冠心病指南欧美冠心病指南n n慢性稳定性心绞痛慢性稳定性心绞痛慢性稳定性心绞痛慢性稳定性心绞痛n nSTEMI STEMI 治疗治疗治疗治疗n nNSTEMINSTEMI治疗治疗治疗治疗n n二级预防指南二级预防指南二级预防指南二级预防指南n nESC 2004 ESC 2004 阻滞剂专家共识阻滞剂专家共识阻滞剂专家共识阻滞剂专家共识n n中国冠心病指南中国冠心病指南中国冠心病指南中国冠心病指南内 容欧美冠心病指南最新权威指南推荐：最新权威指南推荐：阻滞剂阻滞剂治疗冠心病的基石治疗冠心病的基石n n慢性稳定性心绞痛：慢性稳定性心绞痛：慢性稳定性心绞痛：慢性稳定性心绞痛：n nACC/AHA 2002ACC/AHA 2002年慢性稳定性心绞痛治疗指南年慢性稳定性心绞痛治疗指南年慢性稳定性心绞痛治疗指南年慢性稳定性心绞痛治疗指南n n2006 ESC2006 ESC稳定型心绞痛治疗指南稳定型心绞痛治疗指南稳定型心绞痛治疗指南稳定型心绞痛治疗指南n nSTEMI STEMI 治疗治疗治疗治疗n nACC/AHA 2004ACC/AHA 2004年年年年 STEMI STEMI 治疗指南治疗指南治疗指南治疗指南n nNSTEMINSTEMI治疗：治疗：治疗：治疗：n nACC/AHA 2007ACC/AHA 2007年年年年 UA/NSTEMI UA/NSTEMI 治疗指南治疗指南治疗指南治疗指南n nESC 2007ESC 2007年年年年 NSTEMI NSTEMI 治疗指南治疗指南治疗指南治疗指南n nAHA/ACC 2006AHA/ACC 2006年冠心病和其它动脉粥样硬化血管病患年冠心病和其它动脉粥样硬化血管病患年冠心病和其它动脉粥样硬化血管病患年冠心病和其它动脉粥样硬化血管病患者二级预防指南者二级预防指南者二级预防指南者二级预防指南n nESC 2004 ESC 2004 阻滞剂专家共识阻滞剂专家共识阻滞剂专家共识阻滞剂专家共识n n中国中国中国中国 20012001AMIAMI诊断和治疗指南诊断和治疗指南诊断和治疗指南诊断和治疗指南n n中国中国中国中国 2000 2000 不稳定心绞痛诊断和治疗建议不稳定心绞痛诊断和治疗建议不稳定心绞痛诊断和治疗建议不稳定心绞痛诊断和治疗建议最新权威指南推荐：阻滞剂治疗冠心病的基石慢性稳定性心绞痛2002年年ACC/AHA慢性稳定性心绞痛治疗指慢性稳定性心绞痛治疗指南南n n药物治疗：药物治疗：药物治疗：药物治疗：n n阿斯匹林（无禁忌证者）阿斯匹林（无禁忌证者）阿斯匹林（无禁忌证者）阿斯匹林（无禁忌证者）n n 阻滞剂：作为首选抗心绞痛药（无禁忌证者）阻滞剂：作为首选抗心绞痛药（无禁忌证者）阻滞剂：作为首选抗心绞痛药（无禁忌证者）阻滞剂：作为首选抗心绞痛药（无禁忌证者）n nACEACE抑制剂：用于合并糖尿病和（或）左室收缩功能异常的确诊抑制剂：用于合并糖尿病和（或）左室收缩功能异常的确诊抑制剂：用于合并糖尿病和（或）左室收缩功能异常的确诊抑制剂：用于合并糖尿病和（或）左室收缩功能异常的确诊冠心病患者冠心病患者冠心病患者冠心病患者n n降胆固醇药：降胆固醇药：降胆固醇药：降胆固醇药：LDL-C 130mg/dlLDL-C 130mg/dl的冠心病患者（目标的冠心病患者（目标的冠心病患者（目标的冠心病患者（目标 100mg/dl3030年年年年(Lancet 1962)(Lancet 1962)n n是劳力性心绞痛、心肌缺血的一线基本治疗药物是劳力性心绞痛、心肌缺血的一线基本治疗药物是劳力性心绞痛、心肌缺血的一线基本治疗药物是劳力性心绞痛、心肌缺血的一线基本治疗药物n n美托洛尔、心得安、氨酰心胺美托洛尔、心得安、氨酰心胺美托洛尔、心得安、氨酰心胺美托洛尔、心得安、氨酰心胺(AHA/ACC)(AHA/ACC)冠状动脉缺血性心脏病心绞痛、心肌缺血治疗阻滞剂有效改善心肌缺血阻滞剂有效改善心肌缺血阻滞剂阻滞剂心肌收缩心肌收缩血压血压心率心率舒张期舒张期非缺血区血管非缺血区血管阻力而逆转阻力而逆转“冠脉窃血冠脉窃血”心肌需氧量心肌需氧量缺血区灌注缺血区灌注改善心肌缺血改善心肌缺血Fox K,et al.Eur Heart J.2006;27(11):1341-81.阻滞剂有效改善心肌缺血阻滞剂心肌收缩舒张期心肌需氧量缺血美托洛尔治疗显著减少心绞痛发作美托洛尔治疗显著减少心绞痛发作1.Gilfrich,1984:Open,multicentre trial in 13966 patients.One Durules of metoprolol(200 mg)daily.2.Howe,1982:Open,multicentre trial in 618 patients.One Durules of metoprolol(200 mg)daily.3.Arauic et al,1978:Double-blind,cross-over trial in 38 patients.200 mg daily.4.Chaudron et al,1978:Open trial in 28 patients.200 mg daily.5.Taylor and Thadani,1976:Double-blind trial in 16 patients.400 mg daily.86%82%94%92%81%1 12 23 34 45 5美托洛尔治疗显著减少心绞痛发作Gilfrich,1984:美托洛尔显著降低不稳定性心绞痛患者美托洛尔显著降低不稳定性心绞痛患者心肌缺血心肌缺血Kaul UA,Bhargava M,Singh PP,Bhat A,Jain P,Indian Heart J 1991;43:377-9.美托洛尔显著降低不稳定性心绞痛患者心肌缺血Kaul UA,冠状动脉缺血性心脏病冠状动脉缺血性心脏病n n急性心肌梗死治疗急性心肌梗死治疗急性心肌梗死治疗急性心肌梗死治疗n n2828项随机、临床试验荟萃分析项随机、临床试验荟萃分析项随机、临床试验荟萃分析项随机、临床试验荟萃分析n n2700027000例例例例(ISIS-1(ISIS-1，MIAMIMIAMI等等等等)n n静脉心肌梗死静脉心肌梗死静脉心肌梗死静脉心肌梗死b b阻滞剂静脉用药后，与安慰剂相比阻滞剂静脉用药后，与安慰剂相比阻滞剂静脉用药后，与安慰剂相比阻滞剂静脉用药后，与安慰剂相比STST心肌酶心肌酶心肌酶心肌酶心肌梗塞范围心肌梗塞范围心肌梗塞范围心肌梗塞范围 非致死性再梗塞非致死性再梗塞非致死性再梗塞非致死性再梗塞死亡率死亡率死亡率死亡率心律失常、猝死心律失常、猝死心律失常、猝死心律失常、猝死与溶栓结合治疗，缺血发作与溶栓结合治疗，缺血发作与溶栓结合治疗，缺血发作与溶栓结合治疗，缺血发作再梗塞再梗塞再梗塞再梗塞死亡率死亡率死亡率死亡率(2h)(2h)n nGUSTO-1GUSTO-1剂量大剂量大剂量大剂量大 LVLV功能功能功能功能 ISIS Collaborative Group.Lancet 1986,2(8498):57-66冠状动脉缺血性心脏病急性心肌梗死治疗ISIS Collabo10%10%5%5%死亡死亡死亡死亡(0707天天天天)再梗死再梗死再梗死再梗死心脏骤停心脏骤停心脏骤停心脏骤停(或室颤或室颤或室颤或室颤)累计事件累计事件累计事件累计事件早期早期早期早期 -阻滞剂治疗组阻滞剂治疗组阻滞剂治疗组阻滞剂治疗组对照组对照组对照组对照组5135131381513815(3.7%3.7%)5865861372113721(4.3%4.3%)3083081102511025(2.8%2.8%)3713711106611066(3.4%3.4%)3063061377613776(2.2%2.2%)3553551370613706(2.6%2.6%)112711271295412954(8.7%8.7%)131213121273812738(10.3%10.3%)相对危险相对危险相对危险相对危险 (%)：14(14(6 6)18(18(7)7)1515(7)7)16(16(4)4)绝对疗效绝对疗效绝对疗效绝对疗效 ():):6(6(2 2)6()6(2 2)4()4(2 2)16()16(4 4)2P2P：0.02 0.02 0.05 0.00020.02 0.02 0.05 27000）10%5%死亡再梗死心脏骤停累计事件早期b-阻滞剂治疗组51美国美国50个州个州 234769例例 AMI 回顾性研究回顾性研究n n住院期间：住院期间：住院期间：住院期间：n nCABG:CABG:84828482例例例例n nPTCA:PTCA:1399713997例例例例n n一年死亡率统计一年死亡率统计一年死亡率统计一年死亡率统计(P0.001)(P0.001)：n n使用使用使用使用BBBB治疗患者：治疗患者：治疗患者：治疗患者：12.3%12.3%n n未接受未接受未接受未接受BBBB治疗患者：治疗患者：治疗患者：治疗患者：23.6%23.6%结结 论：论：接受冠状动脉血运重建术患者使用接受冠状动脉血运重建术患者使用阻滞剂阻滞剂能明显能明显降低一年死亡率降低一年死亡率Chen,J;Radford,M J,et al.Archives of Internal Medicine,2000;160,947952.美国50个州 234769例 AMI 回顾性研究住院期间：阻滞剂降低老年心肌梗死患者死亡率阻滞剂降低老年心肌梗死患者死亡率研究研究研究研究随访时间随访时间随访时间随访时间年龄年龄年龄年龄药物药物药物药物降低死亡率降低死亡率降低死亡率降低死亡率哥德堡试验哥德堡试验哥德堡试验哥德堡试验9090天天天天65-7465-74美托洛尔美托洛尔美托洛尔美托洛尔45%45%（p=0.032p=0.032）挪威多中心研究挪威多中心研究挪威多中心研究挪威多中心研究平均平均平均平均6161月月月月65-7465-74噻吗洛尔噻吗洛尔噻吗洛尔噻吗洛尔19%19%（p=0.022p=0.022）阻滞心梗试验阻滞心梗试验阻滞心梗试验阻滞心梗试验平均平均平均平均2525月月月月60-6960-69普萘洛尔普萘洛尔普萘洛尔普萘洛尔33%33%（p0.031p0.031）阻滞剂降低老年心肌梗死患者死亡率研究随访时间年龄药物降低死美托洛尔显著降低急性心梗患者猝死风险美托洛尔显著降低急性心梗患者猝死风险相对风险下降相对风险下降42%Olsson G,Wikstrand J,Warnold I,et al.Eur Heart J 1992;13:28-32.美托洛尔显著降低急性心梗患者猝死风险相对风险下降42%Ols美托洛尔显著减少心梗患者死亡率美托洛尔显著减少心梗患者死亡率Gteborg Metoprolol Trial Lancet 1981,ii:823-8277070606050504040303020201010累累累累计计计计死死死死亡亡亡亡例例例例数数数数10 20 30 40 50 6010 20 30 40 50 60 70 80 70 809090入选后天数入选后天数入选后天数入选后天数安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂 p=0.024*p=0.024*美托洛尔美托洛尔美托洛尔美托洛尔死亡率降低死亡率降低死亡率降低死亡率降低36%36%*矫正基线差异后，矫正基线差异后，矫正基线差异后，矫正基线差异后，p0.015p0.015美托洛尔显著减少心梗患者死亡率Gteborg MetMERIT-HF研究心梗后患者亚组分析显示：美研究心梗后患者亚组分析显示：美托洛尔显著降低患者死亡风险托洛尔显著降低患者死亡风险随访时间（月）随访时间（月）随访时间（月）随访时间（月）2020151510105 50 00 03 36 69 9121215151818总死亡率总死亡率总死亡率总死亡率安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂美托洛尔美托洛尔美托洛尔美托洛尔p=0.0004p=0.0004相对风险下降：相对风险下降：相对风险下降：相对风险下降：40%40%MERIT-HF研究是一项双盲、随机、对照研究，入选了欧洲研究是一项双盲、随机、对照研究，入选了欧洲13个国家和美国的个国家和美国的3991名慢性名慢性心力衰竭患者。其中心梗后患者心力衰竭患者。其中心梗后患者1926名，入选者随机给予美托洛尔缓释片名，入选者随机给予美托洛尔缓释片 或安慰剂。或安慰剂。Janosi A,Ghali JK,Herlitz J,et al.Am Heart J 2003;146:7218.MERIT-HF研究心梗后患者亚组分析显示：美托洛尔显著降低阻滞剂在临床应用中的问题阻滞剂在临床应用中的问题阻滞剂在临床应用中的问题内内容容n n 阻滞剂的获益独立于药物阻滞剂的获益独立于药物阻滞剂的获益独立于药物阻滞剂的获益独立于药物n n 阻滞剂的获益独立于血运重建术阻滞剂的获益独立于血运重建术阻滞剂的获益独立于血运重建术阻滞剂的获益独立于血运重建术n n 阻滞剂长期治疗的获益阻滞剂长期治疗的获益阻滞剂长期治疗的获益阻滞剂长期治疗的获益n n 阻滞剂在特殊人群中的应用阻滞剂在特殊人群中的应用阻滞剂在特殊人群中的应用阻滞剂在特殊人群中的应用内 容阻滞剂的获益独立于药物实践中实践中阻滞剂处方量低的可能性原因阻滞剂处方量低的可能性原因n n认为已使用抗血小板等其他药物治疗认为已使用抗血小板等其他药物治疗认为已使用抗血小板等其他药物治疗认为已使用抗血小板等其他药物治疗n n认为已运用了血运重建术认为已运用了血运重建术认为已运用了血运重建术认为已运用了血运重建术n n对对对对 阻滞剂长期使用的疗效不肯定阻滞剂长期使用的疗效不肯定阻滞剂长期使用的疗效不肯定阻滞剂长期使用的疗效不肯定n n对对对对 阻滞剂在糖尿病和阻滞剂在糖尿病和阻滞剂在糖尿病和阻滞剂在糖尿病和COPDCOPD患者中运用的疗效及患者中运用的疗效及患者中运用的疗效及患者中运用的疗效及安全性不肯定安全性不肯定安全性不肯定安全性不肯定实践中阻滞剂处方量低的可能性原因认为已使用抗血小板等其他药阻滞剂降低死亡风险的益处阻滞剂降低死亡风险的益处独立于其他药物之外独立于其他药物之外需治疗人数需治疗人数(NNT):(NNT):应用不同药物治疗应用不同药物治疗n n例心梗后患者例心梗后患者2 2年，以避免年，以避免1 1例患者死亡。例患者死亡。例如应用例如应用阻滞剂治疗阻滞剂治疗4242例心梗后患者例心梗后患者2 2年可避免年可避免1 1例患者死亡，而抗血小板治疗例患者死亡，而抗血小板治疗需治疗需治疗153153例患者才能获得同样益处。例患者才能获得同样益处。华法林华法林华法林华法林钙通道拮抗剂钙通道拮抗剂钙通道拮抗剂钙通道拮抗剂(地尔硫卓地尔硫卓地尔硫卓地尔硫卓 )他汀类他汀类他汀类他汀类 抗血小板治疗抗血小板治疗抗血小板治疗抗血小板治疗血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂阻滞阻滞阻滞阻滞剂剂药物药物药物药物需治疗人数（需治疗人数（需治疗人数（需治疗人数（NNTNNTNNTNNT）*42424242无长期试验结果无长期试验结果无长期试验结果无长期试验结果15315315315394949494 63636363Freemantle N,et al.BMJ.1999;318:17301737.阻滞剂降低死亡风险的益处独立于其他药物之外需治疗人数(N阻滞剂降低死亡风险的益处阻滞剂降低死亡风险的益处独立于抗血小板和溶栓之外独立于抗血小板和溶栓之外0 5 10 15 200 5 10 15 20100%100%90%90%80%80%风险比为风险比为风险比为风险比为 0.660.66P=0.008P=0.008使用使用使用使用 阻滞剂阻滞剂阻滞剂阻滞剂未使用未使用未使用未使用 阻滞剂阻滞剂阻滞剂阻滞剂累累累累计计计计生生生生存存存存率率率率随机治疗后的时间随机治疗后的时间随机治疗后的时间随机治疗后的时间(月月月月)Spargias KS,et al.Heart.1999;81:2532.阻滞剂降低死亡风险的益处独立于抗血小板和溶栓之外0 冠脉介入前应用冠脉介入前应用阻滞剂可阻滞剂可降低主要心血管事件降低主要心血管事件研究汇集了入选研究汇集了入选PAMI,PAMI-2 和和 Stent PAMI 研究患者的临床、血管造影和预后数据，研究患者的临床、血管造影和预后数据，将患者分为急性心梗冠脉血运重建术前应用将患者分为急性心梗冠脉血运重建术前应用(n=1132)或未应用或未应用 受体受体阻滞剂阻滞剂(n=1405)2组，评估组，评估2组患者的并发症、住院以及组患者的并发症、住院以及1年预后情况（死亡和主要不良心脏事件）。年预后情况（死亡和主要不良心脏事件）。Harjai KJ et al Am J Cardiol 2003;91:655-60.0 01 12 23 34 45 56 67 78 89 9主主主主要要要要心心心心血血血血管管管管事事事事件件件件%P=0.027P=0.027使用使用使用使用 受体阻滞受体阻滞受体阻滞受体阻滞未使用未使用未使用未使用 受体阻滞受体阻滞受体阻滞受体阻滞7.8%7.8%5.5%5.5%冠脉介入前应用阻滞剂可降低主要心血管事件研究汇集了入选P冠脉介入前应用冠脉介入前应用阻滞剂可降低死亡率阻滞剂可降低死亡率研究前瞻型分析了研究前瞻型分析了1675名接受冠脉介入的患者，其中名接受冠脉介入的患者，其中643名患者在介入前接受名患者在介入前接受 受体受体阻滞剂治疗，评估阻滞剂治疗，评估 受体受体阻滞剂是否在冠脉介入期间和之后发挥保护作用。阻滞剂是否在冠脉介入期间和之后发挥保护作用。Sharma SK et al Circulation 2000;102:166-172.使用使用使用使用 受体阻滞受体阻滞受体阻滞受体阻滞未使用未使用未使用未使用 受体阻滞受体阻滞受体阻滞受体阻滞0 00 0.5.51 1.5.52 2.0.0P=0.04P=0.0415 15 月月月月随随随随访访访访时时时时死死死死亡亡亡亡率率率率%1.96%1.96%0.78%0.78%1 1.0.02 2.5.5冠脉介入前应用阻滞剂可降低死亡率研究前瞻型分析了1675名阻滞剂改善预后的益处独立于血运重建术阻滞剂改善预后的益处独立于血运重建术美国美国50个州个州 234769例例 AMI 回顾性研究回顾性研究Chen,J;Radford,M J,et al.Archives of Internal Medicine,2000;160,947952.0 0 0 05 5 5 5101010101515151520202020252525253030303035353535接受接受接受接受CABGCABGCABGCABG接受接受接受接受PTCAPTCAPTCAPTCA未接受血运重建术未接受血运重建术未接受血运重建术未接受血运重建术1 1 1 1年死亡率（年死亡率（年死亡率（年死亡率（%）接受接受接受接受BBBBBBBB治疗治疗治疗治疗未接受未接受未接受未接受BBBBBBBB治疗治疗治疗治疗P0.001P0.001P0.001P0.001P0.001P0.001P0.001P0.001P0.001P0.001P0.001P0.001阻滞剂改善预后的益处独立于血运重建术美国50个州 2阻滞剂的长期治疗使心梗后患者获益更多阻滞剂的长期治疗使心梗后患者获益更多一项一项阻滞剂在心肌梗死后应用的系统回顾和荟萃回归分析，比较用于短期治疗（随阻滞剂在心肌梗死后应用的系统回顾和荟萃回归分析，比较用于短期治疗（随访访3.4天天-1年）和用于长期治疗（随访年）和用于长期治疗（随访6个月个月-3年）的疗效，其中共收集年）的疗效，其中共收集51项短期治疗项短期治疗研究以及研究以及31项长期治疗研究。项长期治疗研究。Freemantle N,et al.BMJ;1999;318:1730-1737死亡率下降死亡率下降死亡率下降死亡率下降%-4%-4%-4%-4%-23%-23%-23%-23%-25%-25%-25%-25%-20%-20%-20%-20%-15%-15%-15%-15%-10%-10%-10%-10%-5%-5%-5%-5%0%0%0%0%长期治疗长期治疗长期治疗长期治疗短期治疗短期治疗短期治疗短期治疗阻滞剂的长期治疗使心梗后患者获益更多一项阻滞剂在心肌梗死 阻滞剂长期治疗对死亡率的影响阻滞剂长期治疗对死亡率的影响糖尿病患者糖尿病患者vs 非糖尿病患者非糖尿病患者研究研究研究研究例数例数例数例数药物药物药物药物非糖尿病患者非糖尿病患者非糖尿病患者非糖尿病患者糖尿病患者糖尿病患者糖尿病患者糖尿病患者安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂 -阻滞剂阻滞剂阻滞剂阻滞剂安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂 -阻滞剂阻滞剂阻滞剂阻滞剂GundersonGunderson18841884噻吗洛尔噻吗洛尔噻吗洛尔噻吗洛尔138(15.5)138(15.5)92(10.3)92(10.3)14(30.5)14(30.5)6(11.3)6(11.3)BHATBHAT38373837普萘洛尔普萘洛尔普萘洛尔普萘洛尔155(9.2)155(9.2)116(6.9)116(6.9)33(14.4)33(14.4)22(9.3)22(9.3)KjekshusKjekshus16701670普萘洛尔普萘洛尔普萘洛尔普萘洛尔103(12.8)103(12.8)42(6.5)42(6.5)33(23.4)33(23.4)13(10.2)13(10.2)合计合计合计合计73917391396(11.7)396(11.7)250(7.8)250(7.8)80(19.2)80(19.2)41(9.9)41(9.9)阻滞剂降低死亡率阻滞剂降低死亡率阻滞剂降低死亡率阻滞剂降低死亡率33%33%48%48%阻滞剂长期治疗对死亡率的影响糖尿病患者 vs 非糖尿Sawicki PT J Int Med 2001;250:11研究研究研究研究非糖尿病患者非糖尿病患者非糖尿病患者非糖尿病患者糖尿病患者糖尿病患者糖尿病患者糖尿病患者急性心肌梗死使用急性心肌梗死使用急性心肌梗死使用急性心肌梗死使用 阻滞剂阻滞剂阻滞剂阻滞剂降低降低降低降低早期死亡率早期死亡率早期死亡率早期死亡率（相对危险性降低，（相对危险性降低，（相对危险性降低，（相对危险性降低，%）哥德堡美托洛尔试验哥德堡美托洛尔试验哥德堡美托洛尔试验哥德堡美托洛尔试验 36365858MIAMIMIAMI研究研究研究研究 12125050ISISISIS研究研究研究研究 15152222Malmberg Malmberg et al.et al.29 296969急性心肌梗死使用急性心肌梗死使用急性心肌梗死使用急性心肌梗死使用 阻滞剂阻滞剂阻滞剂阻滞剂降低降低降低降低长期死亡率长期死亡率长期死亡率长期死亡率（相对危险性降低，（相对危险性降低，（相对危险性降低，（相对危险性降低，%）GundersenGundersen et al.et al.34346363KjekshusKjekshus et al.et al.49495656BHATBHAT研究研究研究研究 25253535阻滞剂治疗缺血性心脏病阻滞剂治疗缺血性心脏病合并糖尿病患者非常有效合并糖尿病患者非常有效Sawicki PT J Int Med 2001;250:心血管协作计划：心血管协作计划：COPD患者绝对得益更多患者绝对得益更多Gottlieb SS,et al.New Engl J Med 1998时间（月）时间（月）时间（月）时间（月）无无无无 阻滞剂阻滞剂阻滞剂阻滞剂,无无无无COPDCOPD无无无无 阻滞剂阻滞剂阻滞剂阻滞剂,COPD,COPD 阻滞剂阻滞剂阻滞剂阻滞剂,无无无无 COPDCOPD 阻滞剂阻滞剂阻滞剂阻滞剂r,COPDr,COPD生生生生存存存存概概概概率率率率%0 6 12 18 240 6 12 18 24心血管协作计划：COPD患者绝对得益更多Gottlieb S 阻滞剂在冠心病中的应用阻滞剂在冠心病中的应用从治疗指南到临床实践从治疗指南到临床实践n n稳定性心绞痛患者必须使用的保护心脏药物稳定性心绞痛患者必须使用的保护心脏药物稳定性心绞痛患者必须使用的保护心脏药物稳定性心绞痛患者必须使用的保护心脏药物n n不稳定性心绞痛患者必须使用的保护心脏药物不稳定性心绞痛患者必须使用的保护心脏药物不稳定性心绞痛患者必须使用的保护心脏药物不稳定性心绞痛患者必须使用的保护心脏药物n n急性心肌梗死患者必须使用的保护心脏药物急性心肌梗死患者必须使用的保护心脏药物急性心肌梗死患者必须使用的保护心脏药物急性心肌梗死患者必须使用的保护心脏药物n n心肌梗死后患者必须长期使用的保护心脏药物心肌梗死后患者必须长期使用的保护心脏药物心肌梗死后患者必须长期使用的保护心脏药物心肌梗死后患者必须长期使用的保护心脏药物n n相对禁忌证患者也应积极考虑使用，因为得益超相对禁忌证患者也应积极考虑使用，因为得益超相对禁忌证患者也应积极考虑使用，因为得益超相对禁忌证患者也应积极考虑使用，因为得益超过危险过危险过危险过危险阻滞剂在冠心病中的应用从治疗指南到临床实践稳定性心绞 阻滞剂的选择与临床实践阻滞剂的选择与临床实践阻滞剂的选择与临床实践内内容容n n 阻滞剂药理学的差异对药物选择的影响阻滞剂药理学的差异对药物选择的影响阻滞剂药理学的差异对药物选择的影响阻滞剂药理学的差异对药物选择的影响n n心脏选择性心脏选择性心脏选择性心脏选择性n n脂溶性脂溶性脂溶性脂溶性n n内在拟交感活性内在拟交感活性内在拟交感活性内在拟交感活性n n 阻滞剂剂型的差异对药物选择的影响阻滞剂剂型的差异对药物选择的影响阻滞剂剂型的差异对药物选择的影响阻滞剂剂型的差异对药物选择的影响内 容阻滞剂药理学的差异对药物选择的影响阻滞剂的药理作用阻滞剂的药理作用 交交交交 感感感感 激激激激 活活活活 1 1 受受受受 体体体体 2 2 受受受受 体体体体a a a a1 1 受受受受 体体体体 心肌细胞死亡心肌细胞死亡心肌细胞死亡心肌细胞死亡心肌纤维化心肌纤维化心肌纤维化心肌纤维化细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡心室肥厚心室肥厚心室肥厚心室肥厚美托洛尔美托洛尔美托洛尔美托洛尔比索洛尔比索洛尔比索洛尔比索洛尔普萘洛尔普萘洛尔普萘洛尔普萘洛尔卡维地洛卡维地洛卡维地洛卡维地洛 心室重构心室重构阻滞剂的药理作用 交 感 激 活b1b2a1 心肌细胞死亡 阻滞剂的药理学差异阻滞剂的药理学差异n n 三种主要差异三种主要差异三种主要差异三种主要差异n n心脏选择性（心脏选择性（心脏选择性（心脏选择性（1 1）n n脂溶性脂溶性脂溶性脂溶性n n内在拟交感活性（内在拟交感活性（内在拟交感活性（内在拟交感活性（ISAISA）n n这些差异可表达为死亡率的高低这些差异可表达为死亡率的高低这些差异可表达为死亡率的高低这些差异可表达为死亡率的高低n n亲脂性亲脂性亲脂性亲脂性 /心脏选择性心脏选择性心脏选择性心脏选择性 /无无无无ISA ISA 阻滞剂的药理学差异 三种主要差异非选择性非选择性 阻滞剂可导致的问题阻滞剂可导致的问题n n Raynaud Raynaud s s 现象和肢端冰冷：现象和肢端冰冷：现象和肢端冰冷：现象和肢端冰冷：n n阻断舒血管的阻断舒血管的阻断舒血管的阻断舒血管的 2 2 受体：失去受体：失去受体：失去受体：失去 -受体的对抗作用受体的对抗作用受体的对抗作用受体的对抗作用n n-受体介导的血管收缩作用加强：心输出量减少受体介导的血管收缩作用加强：心输出量减少受体介导的血管收缩作用加强：心输出量减少受体介导的血管收缩作用加强：心输出量减少n n阻滞阻滞阻滞阻滞a a 受体所致的血压下降取决于用药时或者交感神经的受体所致的血压下降取决于用药时或者交感神经的受体所致的血压下降取决于用药时或者交感神经的受体所致的血压下降取决于用药时或者交感神经的活性。因直立位时交感神经活性增强，阻滞活性。因直立位时交感神经活性增强，阻滞活性。因直立位时交感神经活性增强，阻滞活性。因直立位时交感神经活性增强，阻滞a a 受体所产生受体所产生受体所产生受体所产生的降压作用也增强，故容易出现体位性低血压的降压作用也增强，故容易出现体位性低血压的降压作用也增强，故容易出现体位性低血压的降压作用也增强，故容易出现体位性低血压使组织血流减少使组织血流减少(1 选择性少见选择性少见)Radack K.et al.Arch Int Med 1991;151:1769-76药理学。人民卫生出版社.非选择性阻滞剂可导致的问题 Raynauds 现象和肢端 有效有效 1-阻滞的特点阻滞的特点 n n心率是公认的心率是公认的心率是公认的心率是公认的 1 1阻滞的指标阻滞的指标阻滞的指标阻滞的指标n n增量方法：从起始剂量每隔增量方法：从起始剂量每隔增量方法：从起始剂量每隔增量方法：从起始剂量每隔1212周上调，直到心周上调，直到心周上调，直到心周上调，直到心率达标（清晨静息心率减慢到率达标（清晨静息心率减慢到率达标（清晨静息心率减慢到率达标（清晨静息心率减慢到55605560次次次次/分）分）分）分）n n长期用药后的撤药方法（特别是长期用药后的撤药方法（特别是长期用药后的撤药方法（特别是长期用药后的撤药方法（特别是CHDCHD者）：从全者）：从全者）：从全者）：从全量减半后，至少维持量减半后，至少维持量减半后，至少维持量减半后，至少维持1010天天天天n n口服后收缩压迅速降低（几小时口服后收缩压迅速降低（几小时口服后收缩压迅速降低（几小时口服后收缩压迅速降低（几小时 几天），舒张压几天），舒张压几天），舒张压几天），舒张压降低较晚出现，降低较晚出现，降低较晚出现，降低较晚出现，约约约约 23 23 周后取得稳定效果周后取得稳定效果周后取得稳定效果周后取得稳定效果n n通常没有通常没有通常没有通常没有“逃逸现象逃逸现象逃逸现象逃逸现象”Drugs 1986,31:376-429 有效 1-阻滞的特点 心率是公认的 1阻滞的指标D静息心率增快是全因静息心率增快是全因/心血管死亡心血管死亡的独立危险因素的独立危险因素全因死亡全因死亡全因死亡全因死亡心血管死亡心血管死亡心血管死亡心血管死亡N=24,913N=24,913名疑似或确诊冠心病患者，平均随访期为名疑似或确诊冠心病患者，平均随访期为名疑似或确诊冠心病患者，平均随访期为名疑似或确诊冠心病患者，平均随访期为14.714.7年年年年静息心率（次静息心率（次静息心率（次静息心率（次/分）分）分）分）危危危危险险险险比比比比*静息心率：在坐位状态下测量静息心率：在坐位状态下测量静息心率：在坐位状态下测量静息心率：在坐位状态下测量6060秒的桡动脉搏动次数。秒的桡动脉搏动次数。秒的桡动脉搏动次数。秒的桡动脉搏动次数。Diaz A,et al.Eur Heart J 2005;26:96774.静息心率增快是全因/心血管死亡的独立危险因素全因死亡N=国内外权威指南一致推荐，国内外权威指南一致推荐，冠心病患者的目标心率控制为冠心病患者的目标心率控制为5560次次/分分n n国内外权威指南一致认为，应当足量使用国内外权威指南一致认为，应当足量使用国内外权威指南一致认为，应当足量使用国内外权威指南一致认为，应当足量使用 阻滞剂，阻滞剂，阻滞剂，阻滞剂，达到目标心率控制达到目标心率控制达到目标心率控制达到目标心率控制n n在治疗稳定性心绞痛时，调整在治疗稳定性心绞痛时，调整在治疗稳定性心绞痛时，调整在治疗稳定性心绞痛时，调整 阻滞剂剂量的常规作法阻滞剂剂量的常规作法阻滞剂剂量的常规作法阻滞剂剂量的常规作法是将静息心率降至是将静息心率降至是将静息心率降至是将静息心率降至55-6055-60次次次次/分分分分n n对于比较严重的心绞痛患者，心率可以降至对于比较严重的心绞痛患者，心率可以降至对于比较严重的心绞痛患者，心率可以降至对于比较严重的心绞痛患者，心率可以降至5050次次次次/分以分以分以分以下下下下，只要患者没有出现与心动过缓有关的症状，也没，只要患者没有出现与心动过缓有关的症状，也没，只要患者没有出现与心动过缓有关的症状，也没，只要患者没有出现与心动过缓有关的症状，也没有发生心脏传导阻滞有发生心脏传导阻滞有发生心脏传导阻滞有发生心脏传导阻滞1.Gibbons RJ,et al.Circulation.2003 Jan 7;107(1):149-58.2.中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会.中华心血管病杂志.2007;35(3):195-20.国内外权威指南一致推荐，冠心病患者的目标心率控制为556剂量的调整应以心率为目标剂量的调整应以心率为目标运运运运动动动动时时时时心心心心率率率率下下下下降降降降的的的的最最最最大大大大幅幅幅幅度度度度%美托洛尔剂量（美托洛尔剂量（美托洛尔剂量（美托洛尔剂量（mg/mg/天）天）天）天）50mg/50mg/天天天天 100mg/100mg/天天天天 200mg/200mg/天天天天Wieselgren I,et al.J Clin Pharmacol.1990;30(2 Suppl):S28-32.Lucker P,et al.J Clin Pharmacol.1990;30(2 Suppl):S17-27.剂量的调整应以心率为目标运动时心率下降的最大幅度%美托洛尔剂不同剂量美托洛尔的生存获益不同不同剂量美托洛尔的生存获益不同24%24%24%24%33%33%33%33%43%43%43%43%0 0 0 05 5 5 5101010101515151520202020252525253030303035353535404040404545454550505050200mg200mg200mg200mg100mg100mg100mg100mg50mg50mg50mg50mg5 5 5 5年死亡率（年死亡率（年死亡率（年死亡率（%）P0.0001P0.0001P0.0001P0.0001美托洛尔剂量（美托洛尔剂量（美托洛尔剂量（美托洛尔剂量（mg/mg/天）天）天）天）一项探讨因急性心肌梗死而住院的患者，其一项探讨因急性心肌梗死而住院的患者，其5年死亡率与出院时美托洛尔的处方剂量之间关年死亡率与出院时美托洛尔的处方剂量之间关系的研究，共纳入了系的研究，共纳入了1280名患者，其中名患者，其中34%的患者处方的患者处方200mg美托洛尔，美托洛尔，46%的患者处方的患者处方100mg美托洛尔，美托洛尔，20%的患者处方的患者处方50mg美托洛尔。美托洛尔。Herlitz J,Dellborg M,et al.Cardiovasc Drugs Ther.2000 Dec;14(6):589-95.不同剂量美托洛尔的生存获益不同24%33%43%051015只有脂溶性只有脂溶性阻滞剂才能穿透血脑屏障，阻滞剂才能穿透血脑屏障，阻断中枢阻断中枢受体，从而可能降低受体，从而可能降低室颤和室颤和猝死的风险猝死的风险 1 1 亲水性亲水性阻滞剂阻滞剂亲脂性亲脂性阻滞剂阻滞剂Wikstrand&Kendall.Eur Heart J 1992;13 Suppl D:111-120.blad et al.JACC 1991;17:165A只有脂溶性阻滞剂才能穿透血脑屏障，阻断中枢受体，从而可 阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护（一级预防试验）（一级预防试验）试验名称试验名称试验名称试验名称药物药物药物药物亲脂性亲脂性亲脂性亲脂性心脏保护心脏保护心脏保护心脏保护Coope&WarrenderCoope&WarrenderCoope&WarrenderCoope&Warrender阿替洛尔阿替洛尔阿替洛尔阿替洛尔低低低低无无无无HAPPHYHAPPHYHAPPHYHAPPHY阿替洛尔阿替洛尔阿替洛尔阿替洛尔低低低低无无无无IPPPSHIPPPSHIPPPSHIPPPSH氧烯洛尔氧烯洛尔氧烯洛尔氧烯洛尔中中中中不肯定不肯定不肯定不肯定MRCMRCMRCMRC普萘洛尔普萘洛尔普萘洛尔普萘洛尔高高高高有有有有MRC-ElderlyMRC-ElderlyMRC-ElderlyMRC-Elderly阿替洛尔阿替洛尔阿替洛尔阿替洛尔低低低低无无无无MAPHYMAPHYMAPHYMAPHY美托洛尔美托洛尔美托洛尔美托洛尔中中中中有有有有Kendall MJ.Am J Cardiol 1997,80(9B):15J-19J 阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护（一级预防试验）试验名称药阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护（二级预防试验）（二级预防试验）试验名称试验名称试验名称试验名称药物药物药物药物亲脂性亲脂性亲脂性亲脂性心脏保护心脏保护心脏保护心脏保护BHATBHATBHATBHAT普萘洛尔普萘洛尔普萘洛尔普萘洛尔高高高高有有有有Hjalmarson et alHjalmarson et alHjalmarson et alHjalmarson et al美托洛尔美托洛尔美托洛尔美托洛尔中中中中有有有有Julian et alJulian et alJulian et alJulian et al索他洛尔索他洛尔索他洛尔索他洛尔低低低低无无无无Norwegian Study GroupNorwegian Study GroupNorwegian Study GroupNorwegian Study Group噻吗洛尔噻吗洛尔噻吗洛尔噻吗洛尔中中中中有有有有Olsson et al(Olsson et al(Olsson et al(Olsson et al(五项试验汇总五项试验汇总五项试验汇总五项试验汇总)美托洛尔美托洛尔美托洛尔美托洛尔中中中中有有有有Kendall MJ.Am J Cardiol 1997,80(9B):15J-19J阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护（二级预防试验）试验名称药物阿替洛尔与其它阿替洛尔与其它阻滞阻滞剂具有具有显著的差异著的差异结果结果结果结果 阻滞剂与其他降压药物比阻滞剂与其他降压药物比阻滞剂与其他降压药物比阻滞剂与其他降压药物比较的相对风险较的相对风险较的相对风险较的相对风险(95%CI)(95%CI)心肌梗死心肌梗死心肌梗死心肌梗死 阿替洛尔阿替洛尔阿替洛尔阿替洛尔 包括美托洛尔在内的包括美托洛尔在内的包括美托洛尔在内的包括美托洛尔在内的 阻滞剂阻滞剂阻滞剂阻滞剂1.051.05（0.91-1.210.91-1.21）0.860.86（0.67-1.110.67-1.11）总死亡率总死亡率总死亡率总死亡率 阿替洛尔阿替洛尔阿替洛尔阿替洛尔 包括美托洛尔在内的包括美托洛尔在内的包括美托洛尔在内的包括美托洛尔在内的 阻滞剂阻滞剂阻滞剂阻滞剂1.081.08（1.02-1.141.02-1.14）0.890.89（0.70-1.120.70-1.12）HT Ong.BMJ.2007;334:946-949 阿替洛尔与其它阻滞剂具有显著的差异结果阻滞剂与其他降压药心肌梗死后心肌梗死后阻滞剂长期治疗：阻滞剂长期治疗：有或无内源性拟交感神经活性与死亡率有或无内源性拟交感神经活性与死亡率 -阻滞剂组阻滞剂组阻滞剂组阻滞剂组安慰剂组安慰剂组安慰剂组安慰剂组P P值值值值无无无无ISAISA活性药活性药活性药活性药469/6204469/6204（7.6%7.6%）604/5753604/5753（10.5%10.5%）0.0001700mg/ml溶解度200mg/ml2.2为何选择琥珀酸美托洛尔？.酒石酸美托洛尔琥珀酸美托洛尔San药物核心药物核心微囊微囊片剂片剂缓释缓释倍他倍他倍他倍他乐乐克克克克:多多多多单单元微囊系元微囊系元微囊系元微囊系统统Sandberg A et al,J Clin Pharmacol 1990;30:S2-16(dividable)药物核心微囊片剂缓释倍他乐克:多单元微囊系统Sandber片片剂在胃内迅速崩解在胃内迅速崩解(10分分钟)微囊分散于胃微囊分散于胃肠道道包被的美托洛尔微囊片剂在胃内迅速崩解(10分钟)微囊分散于胃肠道包被的缓释缓释倍他倍他倍他倍他乐乐克在胃克在胃克在胃克在胃肠肠道的道的道的道的转转运运运运Abrahamsson B,et al.International Journal of Pharmaceutics.1996;140:229-35.胃排空：3.6小时小肠传输：3.1小时结肠传输：28.4小时总计传输：35.1小时缓释倍他乐克在胃肠道的转运Abrahamsson B,et缓释缓释倍他倍他倍他倍他乐乐克克克克药药物物物物释释放原理放原理放原理放原理Sandberg A et al,J Clin Pharmacol 1990;30:S2-16包绕聚合膜的固态药物核心固态药物：琥珀酸美托洛尔饱和药物溶液稳定释放药物（zero-order）饱和药物溶液不饱和药物溶液，药物释放速率下降不饱和药物溶液缓释倍他乐克药物释放原理Sandberg A et al,倍他乐克缓释片一天一次，倍他乐克缓释片一天一次，相比比索洛尔血药浓度更平稳相比比索洛尔血药浓度更平稳n n倍他乐克缓释片倍他乐克缓释片倍他乐克缓释片倍他乐克缓释片提供提供提供提供24242424小时有效平稳的血药浓度，小时有效平稳的血药浓度，小时有效平稳的血药浓度，小时有效平稳的血药浓度，避免峰谷浓度的明显波动避免峰谷浓度的明显波动避免峰谷浓度的明显波动避免峰谷浓度的明显波动Deroubaix X,et al.Int J Clin Pharmacol Ther.1996;34(2):61-70.倍他乐克缓释片倍他乐克缓释片倍他乐克缓释片倍他乐克缓释片 100mg100mg比索洛尔比索洛尔比索洛尔比索洛尔 10mg10mgN=12 N=12 健康志愿者健康志愿者健康志愿者健康志愿者倍他乐克缓释片一天一次，相比比索洛尔血药浓度更平稳倍他乐克倍他乐克缓释片一天一次，倍他乐克缓释片一天一次，降压效果明显优于比索洛尔降压效果明显优于比索洛尔n n倍他乐克倍他乐克倍他乐克倍他乐克缓释片治疗缓释片治疗缓释片治疗缓释片治疗4 4 4 4周和周和周和周和8 8 8 8周的降压效果均明显周的降压效果均明显周的降压效果均明显周的降压效果均明显优于比索洛尔优于比索洛尔优于比索洛尔优于比索洛尔Kronig B.Verh Dtsch Ges Herz Kreislaufforsch.1990;22:224-9.倍他乐克缓释片一天一次，降压效果明显优于比索洛尔倍他乐克缓心肌梗死后的心肌梗死后的阻滞剂选择阻滞剂选择l l非选择性非选择性 阻滞剂（如普萘洛尔）副作用较多见阻滞剂（如普萘洛尔）副作用较多见l l 1 1选择性阻滞剂（如美托洛尔，阿替洛尔）副作用较少，选择性阻滞剂（如美托洛尔，阿替洛尔）副作用较少，可以用于伴有慢性阻塞性肺病、糖尿病、血脂异常或外周可以用于伴有慢性阻塞性肺病、糖尿病、血脂异常或外周动脉疾病的患者动脉疾病的患者l l有内源性拟交感神经活性的有内源性拟交感神经活性的 阻滞剂（如吲哚洛尔、醋丁阻滞剂（如吲哚洛尔、醋丁洛尔）不能应用于心肌梗死后患者洛尔）不能应用于心肌梗死后患者l l肾上腺素能肾上腺素能阻滞阻滞剂（如拉贝洛尔、卡维地洛）尚未获准在剂（如拉贝洛尔、卡维地洛）尚未获准在心肌梗死时使用心肌梗死时使用Howard PA,et al.Am Fam Physician 2000,62:1853-60心肌梗死后的阻滞剂选择非选择性阻滞剂（如普萘洛尔）副作用“-blockers were the greatest breakthrough when it comes to pharmaceuticals against heart illness since the discovery of digitalis 200 years ago”“自从自从200年前发现洋地黄以来，年前发现洋地黄以来，阻滞剂是药物防治心脏疾病的最伟大阻滞剂是药物防治心脏疾病的最伟大的突破的突破”“-blockers were the greatesThe Nobel Price 1988年 Sir James Black因此而获得诺贝尔医学生理学奖The Nobel Price 1988年 Sir J