体外诊疗试剂注册常见问题培训课件

体外诊疗试剂注册常见问题22024/5/26相关法律法规及文件n体外诊断试剂注册管理办法（试行）体外诊断试剂注册管理办法（试行）n体外诊断试剂说明书编写指导原则体外诊断试剂说明书编写指导原则n体外诊断试剂临床研究技术指导原则体外诊断试剂临床研究技术指导原则n体外诊断试剂生产实施细则（试行）体外诊断试剂生产实施细则（试行）n体外诊断试剂质量管理体系考核实施规体外诊断试剂质量管理体系考核实施规定（试行）定（试行）n体外诊断试剂生产企业质量管理体系考体外诊断试剂生产企业质量管理体系考核评定核评定 标准（试行）标准（试行）体外诊疗试剂注册常见问题32024/5/26体外诊断试剂注册管理办法（试行）体外诊断试剂注册管理办法（试行）境内申请人拟申请第三类和第二类产品注册的，在完成产品研制、临床试验、注册检测并通过质量管理体系考核后，向相应的药品监督管理部门提出申请，并按照本办法附件1的要求提交注册申报资料。体外诊疗试剂注册常见问题42024/5/26首次注册申报资料要求第三类产品第二类产品第一类产品1.申请表2.证明性文件3.综述资料4.产品说明书5.拟订产品标准及编制说明6.注册检测报告7.主要原材料研究资料8.工艺及反应体系研究资料9.分析性能评估资料10参考值（范围）确定资料11.稳定性研究资料12.临床试验资料13.生产及自检记录14.包装、标签样稿15.质量管理体系考核报告体外诊疗试剂注册常见问题52024/5/26A：产品临床前研究（研究整理申报材料的7、8、9、10、11项，确定3、4、5、14项）研制成功B：生产条件的准备（车间设备人员等）及检测（验证）、软硬件建立。（资料13）符合体外诊断试剂生产实施细则要求C：质量管理体系的自我考核（自查或内审）符合要求D：产品生产（三批）及检验（内部检或送外机构检），文件记录齐全。产品合格体外诊断试剂产品首次注册流程简要介绍体外诊断试剂产品首次注册流程简要介绍体外诊疗试剂注册常见问题62024/5/26E：临床试验（资料12）临床时间短临床时间长（超过产品效期）三批生产（记录齐全）F：现场考核（含体系考核及抽样）（资料15）质量管理体系考核及注册检验合格（资料6）G：整理申请材料，申请注册（资料1、2）体外诊疗试剂注册常见问题72024/5/26 1.山东省二类体外诊断试剂注册申请表山东省二类体外诊断试剂注册申请表n下载网址（山东省食品药品监督管理局）：http:/ 符合制造商规定的正常外观要求。n装量装量 液体试剂的装量应不少于标示值。n空白吸光度空白吸光度 用指定的空白液加入试剂作为样品测试时，试剂空白吸光度应符合给定范围。体外诊疗试剂注册常见问题282024/5/265.拟定产品标准及编制说明拟定产品标准及编制说明n分析灵敏度分析灵敏度 试剂（盒）测试n单位被测物质时，吸光度差值（A）或吸光度变化（A/min）应符合给定范围。n线性范围线性范围 试剂（盒）的线性范围内的分析性能应符合如下要求：1）线性相关系数r应0.990；2）线性偏差应不超过给定值。体外诊疗试剂注册常见问题292024/5/265.拟定产品标准及编制说明拟定产品标准及编制说明n批内精密度批内精密度同一批次一定数量的试剂测定同一样本，其变异系数（CV）不超过给定值。n批间精密度批间精密度连续不同批次生产的试剂测定同一样本，其相对极差不超过给定值。体外诊疗试剂注册常见问题302024/5/265.拟定产品标准及编制说明拟定产品标准及编制说明n准确度准确度试剂（盒）准确度应符合要求。试验方法中应明确所用质控血清。n 特异性特异性应当能够避免相关干扰物对测定结果的影响。体外诊疗试剂注册常见问题312024/5/265.拟定产品标准及编制说明拟定产品标准及编制说明n稳定性稳定性试剂在规定的贮存条件下保存至有效期末（或到期前10天），产品应全性能（批间精密度除外）符合要求。体外诊疗试剂注册常见问题322024/5/265.拟定产品标准及编制说明拟定产品标准及编制说明编制说明：编制说明：（1 1 1 1）对分析性能评价和产品质量标准制定工作的总结）对分析性能评价和产品质量标准制定工作的总结）对分析性能评价和产品质量标准制定工作的总结）对分析性能评价和产品质量标准制定工作的总结对对对对有有有有关关关关的的的的研研研研究究究究数数数数据据据据和和和和文文文文献献献献数数数数据据据据进进进进行行行行系系系系统统统统分分分分析析析析，说说说说明明明明产产产产品品品品标标标标准准准准项项项项目目目目和指标确定的依据。和指标确定的依据。和指标确定的依据。和指标确定的依据。（2 2 2 2）对产品标准的注释）对产品标准的注释）对产品标准的注释）对产品标准的注释说明检测方法的原理、选择依据等。说明检测方法的原理、选择依据等。说明检测方法的原理、选择依据等。说明检测方法的原理、选择依据等。（3 3 3 3）执行和修订产品标准的重要参考资料）执行和修订产品标准的重要参考资料）执行和修订产品标准的重要参考资料）执行和修订产品标准的重要参考资料体外诊疗试剂注册常见问题332024/5/266.注册检测报告注册检测报告l由国家食品药品监督管理局认可的具有承检能力的检测机构出具的注册检测报告的原件（附检测机构盖章标准）；l检测样品应为质量体系考核所抽取样品；体外诊疗试剂注册常见问题342024/5/266.注册检测报告注册检测报告l同一注册申请包括不同包装规格时，可只进行一个包装规格产品的注册检测，但该包装规格应在本次注册申请的范围内；l检测类型应为注册检验；检测项目为标准全项检验；注意：注明检验所用仪器；如无到期样品，稳定性可等样品到期后再进行检测。体外诊疗试剂注册常见问题352024/5/267.主要原材料的研究资料主要原材料的研究资料抗原、抗体、质控品、标准品（校准品）等的选择、制备及其质量标准的研究资料,质控品、标准品(校准品)的定值试验资料等。8.主要生产工艺及反应体系的研究资料主要生产工艺及反应体系的研究资料主要生产工艺包括固相载体、显色系统等。反应体系包括样本采集及处理、样本用量、试剂用量、反应条件、校准方法（如果需要）、质控方法等。n对于对于IIII类产品而言，注册申请时不需提供，但如类产品而言，注册申请时不需提供，但如技术审评需要，可以请注册申请人提供上述资料。技术审评需要，可以请注册申请人提供上述资料。体外诊疗试剂注册常见问题362024/5/269.分析性能评估资料分析性能评估资料n分析性能评估结果是制定产品标准的重要基础。研发者应当采用多批(至少3批）产品进行上述等项目的性能评估。通过对多批产品性能评估结果进行统计分析制定拟订产品标准，以有效地控制产品生产工艺及产品质量的稳定。体外诊疗试剂注册常见问题372024/5/269.分析性能评估资料分析性能评估资料n一般情况下，分析性能评估包括分析灵敏度、分析特异性、检测范围、测定准确性、批内精密度、批间精密度等项目。n如注册申请中包括不同的包装规格，或该产品适用不同机型，则需要采用每个包装规格产品，或在不同机型上进行上述项目评估的试验资料。体外诊疗试剂注册常见问题382024/5/26常见问题常见问题：1.应以试验报告的形式提供，包括试验目的、实验材料及仪器、试验方法、试验结果及试验结论等；2.分析性能评估资料是对产品研制过程的总结，试验资料过于简单，不能体现出企业进行研究的全过程；体外诊疗试剂注册常见问题392024/5/26常见问题常见问题：3.认识错误，分析性能评估试验不是标准拟定后对标准要求及指标的验证，而是产品标准制定的重要依据；4.试验研究不够系统充分，仅对一批样品、一个规格、在一个适用机型上进行了试验，不能提供充分的数据支持研究结果；5.数据不真实、不准确，存在编造现象。体外诊疗试剂注册常见问题402024/5/26医疗器械注册管理办法n第四十六条违反本办法规定，申请医疗器械注册时，采取提供虚假证明、文件、样品等虚假材料，或者以欺骗、贿赂等不正当手段骗取医疗器械注册证书的，注册审批部门不予受理或者不予注册,并给予警告，1年内不受理其医疗器械注册申请；对于其已经骗取得到的医疗器械注册证书，予以撤销，2年内不受理其医疗器械注册申请，并依照医疗器械监督管理条例第四十条的规定予以处罚。体外诊疗试剂注册常见问题412024/5/2610.参考值（参考范围）确定n确定参考值（参考范围）所采用的样本来源（来源合法且能提供相应的证据）；n参考值（参考范围）确定的方法；n参考值（参考范围）确定的详细试验资料及总结；n如系按办法第二十一条委托相关机构完成的项目，申报资料中须注明委托项目名称、提供双方协议书，并保证所有试验数据及资料的真实性。体外诊疗试剂注册常见问题422024/5/2610.参考值（参考范围）确定参考值（参考范围）系指绝大多数正常人的观察值在该范围内。在实际工作中，参考值的选择与很多因素有关（如年龄、性别、地域、人种等），确定参考值是一个复杂的问题，必须权衡利弊，全面考虑。对参考值（临界范围）合理性的评价，一方面是对其试验设计方案、试验过程、统计分析方法进行评价，另一方面需要结合本品的使用目的、临床结果进行分析和评价。体外诊疗试剂注册常见问题432024/5/2611.稳定性研究资料1.稳定性研究方法的确定依据；2.稳定性研究的具体方法、过程；3.必须提供至少3批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的稳定性和开瓶稳定性（如有）的研究资料；4.必要时提供加速破坏试验研究资料（仅作为参考）。体外诊疗试剂注册常见问题442024/5/2611.稳定性研究资料有效期的确定有效期的确定应根据长期稳定性研究试验的时间和结果确定。加速稳定性研究试验结果、已上市产品的有效期可作为确定有效期的参考。应在不同时间间隔进行稳定性研究试验，以便能够从数据的变化趋势评价产品质量的变化情况，为有效期的确定提供依据。体外诊疗试剂注册常见问题452024/5/2611.稳定性研究资料注意！注意！不能仅根据加速稳定性研究试验结果确定产品的有效期。试剂的有效期是企业在研究过程中对产品各项指标要求进行长期持续监测（直至产品失效）而确定的，因此稳定性研究资料应当提供至产品有效期后直到产品某个指标不符合产品标准为止。体外诊疗试剂注册常见问题462024/5/26常见问题n如果没有进行开封稳定性研究，应在说明书中明示打开包装后应立即使用（如当时用不完应废弃）。n建议稳定性试验应进行到产品实际失效日期，考察时间点选取应适当。n内包材验证应当同时进行。n应进行标准中指标全性能验证。体外诊疗试剂注册常见问题472024/5/2612.临床试验资料l依据：体外诊断试剂临床研究技术指导原则l申请人应当在不少于2家（含2家）省级卫生医疗机构开展临床试验。l山东省可进行临床试验的机构主要有：山东省立医院、山东大学齐鲁医院、山东省千佛山医院、山东省肿瘤医院、山东中医大附院、山东中医大二附院、山东大学第二医院、山东省精神卫生中心、山东省胸科医院、泰医附院、潍医附院、济医附院、滨医附院、青大医附院等。体外诊疗试剂注册常见问题482024/5/26常见问题：常见问题：n样本选取应根据实际，尽量满足高、中、低值样本均匀分布。两家临床单位尽量分别统计，且具有临床统计学意义。n临床试验所用样品的批号应当与临床试验前申请人按照拟定产品标准做检测时所用样品的批号一致，临床试验前的检测可以是申请人出具的自检报告，也可以是申请人委托其他具备检测能力的检测机构出具的检测报告。体外诊疗试剂注册常见问题492024/5/26常见问题：常见问题：n准确性建议与公认的或可以溯源的方法比对，至少5个样本，含高中低值样本，重复检测3次，得到均值和偏差，应符合要求。n建议选取高、中、低值样本，每份测10次以上，计算批间批内精密度。体外诊疗试剂注册常见问题502024/5/26常见问题：常见问题：n临床试验机构签章是指临床试验机构公章和/或临床试验机构中负责临床试验主管部门公章，如需要修改应当加盖骑缝章。n须向山东省食品药品监督管理局医疗器械监管处提出申请进行临床核查。体外诊疗试剂注册常见问题512024/5/2613.生产及自检记录n提供连续3批产品生产及自检记录的复印件。n批生产记录应完整、详尽、数据准确、真实，能够反应出企业生产的全过程。应尽量按照生产流程，对生产过程每一步均进行详尽的记录。体外诊疗试剂注册常见问题522024/5/2613.生产及自检记录n存在问题：记录过于简单，数据不准确、不真实，批号混乱（物料、产品、中间品），日期前后不对应（如：产品生产日期在物料入库检验日期之前）等。体外诊疗试剂注册常见问题532024/5/2614.包装、标签样稿包装、标签样稿应当符合医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定的要求。产品外包装上的标签必须包括通用名称、生产企业名称、产品批号、注意事项。可同时标注产品的通用名称、商品名称和英文名，但必须分行。商品名称的文字不得大于通用名称文字的两倍。商品名称中不得使用夸大、断言产品功效的绝对化用语。体外诊疗试剂注册常见问题542024/5/2615.质量管理体系考核报告n首次申请第三类和第二类产品注册时，应当提供相应的药品监督管理部门出具的质量管理体系考核报告。第一类产品根据需要提供生产企业的质量管理体系自查报告。体外诊疗试剂注册常见问题552024/5/2615.质量管理体系考核报告n申请已有质量管理体系考核报告中考核范围有效覆盖的产品首次注册，应提供体外诊断试剂质量管理体系考核有效覆盖认定表和原体外诊断试剂生产企业质量管理体系考核报告。n第二类体外诊断试剂由企业所在省、自治区、直辖市药品监督管理部门出具质量管理体系考核报告。体外诊疗试剂注册常见问题572024/5/26重新注册申报资料要求3有关注册证有效期内产品质量、临床应用情况、不良事件情况的总结报告。该项为注册证有效期（四年）内企业对保证该产品质量所采取各项措施、对临床实际应用情况的调查、不良事件的监测收集等工作的总结，应以较为翔实的报告的形式体现，使审评人员能够对此情况有较为深刻的了解，以便对该产品能否重新注册作出准确的判断。体外诊疗试剂注册常见问题582024/5/26重新注册申报资料要求4重新注册产品与原注册产品有无变化的声明。（所有的变化情况都要进行说明。）5质量管理体系考核报告注册有效期内完成的质量管理体系考核报告（不包括研制现场核查报告）。第一类产品根据需要提供生产企业质量管理体系自查报告。体外诊疗试剂注册常见问题592024/5/26重新注册申报资料要求n对于重新注册申请时，合并提出变更申请事项的，应予以说明，并按照变更申请的有关要求提交相应申报资料，同时提供重新注册和变更申请表。体外诊疗试剂注册常见问题602024/5/26变更申请申报资料要求n下列变更申请事项，应当提供有关的证明性文件：（1）变更生产企业名称；（2）变更生产企业注册地址；（3）变更注册代理机构；（4）变更代理人。体外诊疗试剂注册常见问题612024/5/26变更申请申报资料要求n下列情形之一的变更申请，应提供有关变更的试验资料、分析性能评估和临床试验资料，提供变更前、后的注册产品标准、产品说明书。（1）变更生产过程中所用抗原、抗体等主要材料；（2）变更检测条件及参考值（或参考范围）等。体外诊疗试剂注册常见问题622024/5/26n变更产品储存条件和/或有效期：应当提供有关产品稳定性研究的试验资料（包括企业试验验证和型式检验验证），提供变更前、后的注册产品标准、产品说明书。n修改注册产品标准，但不降低产品有效性的变更申请：应当提供有关分析性能评估的试验资料（包括企业试验验证和型式检验验证），提供变更前、后的注册产品标准、产品说明书。体外诊疗试剂注册常见问题632024/5/26以上两项变更由于产品标准发生了变化，还应提供国家食品药品监督管理局认可的具有承检能力的检测机构出具的检测报告（由企业送样，委托检验）。体外诊疗试剂注册常见问题642024/5/26变更申请申报资料要求n变更生产地址（生产场所的实质性变更）的变更申请：第三类和第二类产品应当提供对新的生产场地进行质量管理体系考核的报告。第一类产品根据需要提供生产企业对在新的生产场地生产进行生产质量管理体系自查的报告。第三类、第二类产品需提供采用新的生产场地生产的产品进行分析性能评估的试验资料。体外诊疗试剂注册常见问题652024/5/26变更申请申报资料要求n对产品说明书和/或注册产品标准中文字的修改，但不涉及技术内容的变更申请：应当提供修改的理由及变更前、后的产品说明书和/或产品标准。n增加或变更包装规格：应当说明变更理由，提供变更前后的注册产品标准、产品说明书。提供采用增加或变更的包装规格产品进行分析性能评估的试验资料。体外诊疗试剂注册常见问题662024/5/26n增加新的适用机型：需提供采用新的适用机型进行分析性能评估的试验资料（包括企业试验报告和相关机构出具的验证报告）。体外诊疗试剂注册常见问题672024/5/26n增加临床适用范围的：（1）增加临床适应症，提供针对增加的临床适应症所进行的分析性能和临床试验资料；（2）增加临床测定用样本类型，提供采用已批准的样本类型与增加的临床测定样本类型进行的对比试验资料。n其他可能影响产品有效性的变更：根据变更情况提供有关变更的试验资料。体外诊疗试剂注册常见问题682024/5/26体外诊断试剂注册管理办法（试行）体外诊断试剂注册管理办法（试行）n第五十五条技术审评机构在对注册申报资料进行技术审评时，需要申请人补充资料的，技术审评机构一次性发出书面补充资料通知。申请人应当在60个工作日内按照补充资料通知的要求一次性提交补充资料。申请人补充资料的时间不计算在审评时限内。n第六十七条许可事项的变更如发生在注册证有效期届满前6个月内的，可以和重新注册一并提出申请。体外诊疗试剂注册常见问题692024/5/26体外诊断试剂注册管理办法（试行）体外诊断试剂注册管理办法（试行）n第七十一条申请人应当在产品注册证书有效期届满6个月个月前，根据本办法第五条规定向相应的药品监督管理部门提出重新注册申请，并按照本办法附件3的相应要求提交申报资料。申请人提出重新注册申请并同时提出变更申请事项的，应当予以说明，并按照重新注册申请及变更申请的规定提交申报资料。n第七十二条产品重新注册时，与原注册批准内容无任何变化的产品，一般不需注册检测。体外诊疗试剂注册常见问题702024/5/26体外诊疗试剂注册常见问题