从临床研究到真实世界解读NOAC的安全性课课件

从临床研究到真实世界解读NOAC的安全性杨艳敏教授北京阜外医院从临床研究到真实世界解读NOAC的安全性杨艳敏 教授从临床研究到真实世界解读NOAC的安全性杨艳敏 教授从临目 录从研究数据看从研究数据看NOAC的出血风险的出血风险抗凝患者的出血风险评估抗凝患者的出血风险评估抗凝患者的出血处理对策抗凝患者的出血处理对策目 录从研究数据看NOAC的出血风险抗凝患者的出血风险评估目 录从研究数据看NOAC的出血风险抗凝患者的出血风险评估阿哌沙班ARISTOTLEvs华法林2011年9月NEnglJMed2011;365:981-992NOAC预防非瓣膜病房颤患者卒中的相关III期研究20092010201120122013年份达比加群酯RE-LYvs华法林2009年9月NEnglJMed2009;361:1139-1151利伐沙班ROCKET-AFvs华法林2011年9月NEnglJMed2011;365:883-891阿哌沙班AVERROSvs阿司匹林2011年2月NEnglJMed2011;364:806-817依度沙班ENGAGEAFTIMI48vs华法林2013年11月NEnglJMed2013;369:2093-21041.Christopher etal.N Engl J Med 2011;365:981-92.2.Stuart J etal.N Engl J Med 2011;364:806-17.3.Stuart J etal.N Engl J Med 2009;361:1139-51.4.Manesh R.etal.N Engl J Med 2011;365:883-91.5.Robert P.etal.N Engl J Med 2013.DOI:10.1056/NEJMoa1310907阿哌沙班ARISTOTLENOAC预防非瓣膜病房颤患者卒中的阿哌沙班ARISTOTLENOAC预防非瓣膜病房颤患者卒中的对于非瓣膜病房颤患者服用NOAC预防卒中/体循环栓塞与管理出血风险两者并重NOACvs.华法林的卒中华法林的卒中/体循环栓塞发生风险比体循环栓塞发生风险比(RR)Ruff et al.Lancet 2014;383:95562NOACvs.华法林的严重出血事件发生风险比(RR)达比加群酯利伐沙班阿哌沙班依度沙班NOAC（事件）华法林（事件）有利于NOAC有利于华法林达比加群酯利伐沙班阿哌沙班依度沙班NOAC（事件）华法林（事件）有利于NOAC有利于华法林对于非瓣膜病房颤患者服用NOAC预防卒中/体循环栓塞与管理出对于非瓣膜病房颤患者服用NOAC预防卒中/体循环栓塞与管理出III期研究的Meta分析显示：NOACs与密切监测INR的华法林大出血发生率相当参数参数NOAC华法林法林加加权风险比风险比M-H,random(95%CI)RR(95%CI)事件事件总计事件事件总计大出血大出血欧洲RE-LY180451210422584.0%0.87(0.681.10)ROCKET AF137378615337964.2%0.90(0.721.13)ARISTOTLE110367213536713.9%0.81(0.641.04)Subtotal(95%CI)11,970972512.1%0.86(0.750.99)总事件数427392其他区域RE-LY561757931737645.5%0.88(0.771.00)ROCKETAF258332523333295.0%1.11(0.931.31)ARISTOTLE217544832754105.0%0.66(0.560.78)Subtotal(95%CI)16,53212,50315.5%0.86(0.661.13)总事件数1036877Gomez-OutesAetal,Thrombosis2013;2013:640723.doi:10.1155/2013/6407230.50.71.01.5 2.0实验组更优对照组更优III期研究的Meta分析显示：NOACs与密切监测INRIII期研究的Meta分析显示：NOACs与密切监测INRIII 期研究 Meta分析显示：NOAC较华法林显著降低颅内出血事件发生率荟萃分析显示，与华法林相比，荟萃分析显示，与华法林相比，NOAC 显著降低显著降低颅内出血颅内出血事件发生事件发生率率 52%P0.0001RuffCT,etal.Lancet.2014Mar15;383(9921):955-62.III 期研究 Meta分析显示：NOAC较华法林显著降低III 期研究 Meta分析显示：NOAC较华法林显著降低亚洲人 vs.非亚洲人使用华法林卒中以及出血风险高LipGY,etal.IntJCardiol.2015Feb1;180:246-54.亚洲人使用华法林之后，大出血、颅内出血以及卒中事件发生率均亚洲人使用华法林之后，大出血、颅内出血以及卒中事件发生率均更高更高亚洲人 vs.非亚洲人使用华法林卒中以及出血风险高Lip亚洲人 vs.非亚洲人使用华法林卒中以及出血风险高Lip亚洲人较非亚洲人使用新型口服抗凝药绝对风险下降更多IntJCardiol2015;180:246-54颅内出血风险亚洲人较非亚洲人使用新型口服抗凝药绝对风险下降更多Int 亚洲人较非亚洲人使用新型口服抗凝药绝对风险下降更多Int 胃胃肠道道出血出血Wangetal.Stroke2015;46:2555-61.NOACs 在亚洲人群中消化道出血风险较华法林组有降低趋势胃肠道出血 Wang et al.Stroke 2015;胃肠道出血 Wang et al.Stroke 2015;真实世界的研究结果是否和III期一样呢？真实世界的研究结果是否和III期一样呢？真实世界的研究结果是否和III期一样呢？真实世界的研究结果是Cammetal,VascHealthRiskManag2014;10:425434.www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01606995.u收集使用利伐沙班治疗的NVAF患者真实临床中所发生的不良事件数据，以确定其用于常规临床实践各种患者中的安全性u主要终点：大出血(ISTH定义)、全因死亡、任何其他不良事件*未定义随访精确参考日期(推荐每3个月)#利伐沙班中断治疗1年，末次剂量后30天结束观察期人群：成人NVAF患者，接受利伐沙班，用于卒中及非中枢神经系统(CNS)SE的预防，并已签署知情同意书利伐沙班治疗的时长和剂量由医生决定首次随访、出院(如可行)和每3个月收集数据*1年末次随访1年时#前瞻性、单组、观察性、非干预IV期研究参与国家包括：比利时、加拿大、捷克共和国、丹麦、法国、德国、匈牙利、爱尔兰、以色列、摩尔多瓦、荷兰、挪威、波兰、葡萄牙、俄罗斯、斯洛伐克、斯洛文尼亚、瑞典、乌克兰、英国XANTUS，真实世界研究设计Camm et al,Vasc Health Risk MCamm et al,Vasc Health Risk MXANTUS：真实世界中接受利伐沙班治疗的患者卒中和出血风险低治疗期间，128例出现大出血(2.1事件/100患者/年)，118例死亡(1.9事件/100患者/年)，43例卒中(0.7事件/100患者/年)Eur Heart J.2016 Apr 7;37(14):1145-53.XANTUS研究是一项国际性、非干预性、观察性研究，纳入在欧洲，以色列和加拿大的311个中心6784例接受利伐沙班治疗的患者，评估Xa因子抑制剂利伐沙班在日常临床实践中的疗效和安全性全因死亡大出血累积发生率时间(天)大出血事件率：大出血事件率：2.1事件事件/100患者患者/年年XANTUS：真实世界中接受利伐沙班治疗的患者卒中和出血风XANTUS：真实世界中接受利伐沙班治疗的患者卒中和出血风CHADS2既往卒中既往卒中#ROCKET AF13.555%XANTUS22.019%主要终点的比较：真实世界XANTUS vs.III期研究ROCKET AF#包括既往卒中、系统性栓塞或短暂性脑缺血发作；*事件例数/100患者年PatelMRetal，NEnglJMed2011；365：883891；CammAJetal，EurHeartJ2015发生率，%/年*发生率，%/年*CHADS2既往卒中#ROCKET AF13.555%XANCHADS2既往卒中#ROCKET AF13.555%XAN美国真实世界研究PMSS：临床常规实践中接受利伐沙班治疗的患者大出血风险低在接受利伐沙班治疗的27467例患者中，478例患者发生496例大出血事件，发生率为2.86/100患者/年(95%CI：2.61-3.13)Tamayo S,et al.Clin Cardiol.2015 Feb;38(2):63-8.2013年1月1日到2014年3月31日，根据美国国防部电子医疗记录数据描述大出血发生率和人口统计学特点；旨在在真实世界临床实践中评估接受利伐沙班治疗的非瓣膜性房颤患者大出血(MB)风险大出血发生率(/100患者/年)美国真实世界研究PMSS：临床常规实践中接受利伐沙班治疗的美国真实世界研究PMSS：临床常规实践中接受利伐沙班治疗的轻中度心源性卒中/TIA14天内启用利伐沙班不增加出血转化的风险一项前瞻性、开放标签、单臂研究，纳入60例并发短暂性脑缺血发作(TIA)或缺血性卒中国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)914天，接受利伐沙班治疗的非瓣膜性房颤患者，启动利伐沙班治疗后随访90天，主要终点是第7天症状性出血性转化(HT)患者启用利伐沙班后24h内和第7天接受核磁共振成像检查；HT按欧洲急性卒中合作研究标准分为出血性梗死(HI1和HI2)和脑实质出血(PH1和PH2)根据肾功能决定利伐沙班剂量(肾小球滤过率估计值30-50mL/min：每日15mg，肾小球滤过率估计值50mL/min：每日20mg)3/605/60患者比例(%)核磁共振成像随访结果核磁共振成像随访结果GioiaLC,etal.Stroke.2016May24.pii:STROKEAHA.116.013491.轻中度心源性卒中/TIA14天内启用利伐沙班不增加出血转化的轻中度心源性卒中/TIA14天内启用利伐沙班不增加出血转化的目 录从研究数据看抗凝治疗的出血风险抗凝患者的出血风险评估抗凝患者的出血风险处理对策目 录从研究数据看抗凝治疗的出血风险抗凝患者的出血风险评估 目 录从研究数据看抗凝治疗的出血风险抗凝患者的出血风险评估全面评估出血风险，积极纠正危险因素当评分增高时，应谨慎地进行获益风险的评估，制定适应的抗凝措施积极改善可纠正的危险因素，如未控制的高血压、INR不稳定或停用抗血小板药物关注患者肾功能对抗凝药物浓度的影响考虑合并用药有可能导致出血的因素全面评估出血风险，积极纠正危险因素当评分增高时，应谨慎地进行全面评估出血风险，积极纠正危险因素当评分增高时，应谨慎地进行HAS-BLED评分越高，出血风险越大Circulation:ArrhythmiaandElectrophysiology.2012;5:312-318HAS-BLED评分事件发生率(%/年)HAS-BLED评分越高，出血风险越大CirculationHAS-BLED评分越高，出血风险越大Circulation字母字母临床特点临床特点计分计分H高血压1A肝、肾功能异常(各1分)1或2S卒中史1B出血史1LINR值波动1E老年(如年龄65岁)1D药物或嗜酒(各1分)1或2积分3分为高危患者最高值9分众多指南推荐使用HAS-BLED评分评估出血风险不应将不应将HAS-BLED评分增高视为抗凝治疗禁忌证评分增高视为抗凝治疗禁忌证评分为02分者属于出血低风险患者，评分3分时提示患者出血风险增高2012ESC指南1、加拿大房颤指南2、房颤抗凝治疗中国专家共识3、2014AHA/ACC/HRS房颤管理指南4推荐使用HAS-BLED评分评估出血风险1.EuropeanHeartJournal2012-doi:10.1093/eurheartj/ehs2532.CanadianJournalofCardiology.2012;28:125136.3.2012心房颤动抗凝治疗中国专家共识.中华内科杂志.2012;51(11):916-21.4.JAmCollCardiol.2014Mar28.pii:S0735-1097(14)01739-2.字母临床特点计分H高血压1A肝、肾功能异常(各1分)1或2S字母临床特点计分H高血压1A肝、肾功能异常(各1分)1或2S达比加群利伐沙班利伐沙班20Heidbuchel H et al.Europace 2013;15:625651.肾脏负担：利伐沙班肾脏清除率更低，为35%达比加群利伐沙班20Heidbuchel H et al.达比加群利伐沙班20Heidbuchel H et al.肾功能不全患者：利伐沙班血药浓度更稳定备注：图表数据均基于各自SmPCs.非头对头比较.1.RivaroxabanSmPC;2.DabigatranSmPC;21肾功能不全患者：利伐沙班血药浓度更稳定 备注：图表数据肾功能不全患者：利伐沙班血药浓度更稳定 备注：图表数据NOAC III期研究中剂量调整的原则研究研究正常剂量正常剂量低剂量低剂量剂量调整的原则剂量调整的原则ROCKET AF120mg15mgCrCL 30-49 mL/minARISTOTLE25mg2.5mg如果合并2个下列条件，需调整剂量：年龄 80 岁体重 60 kg肌酐 133 mol/LRE-LY3150mg110mg无ENGAGE AF460mg/30mg30mg/15mg如果合并1个下列条件，需调整剂量：CrCL 30-49 ml/min体重60 kg强P-糖蛋白抑制剂Patel et al.NEJM 2011;365(10):883-91;Granger et al.NEJM 2011;365:981-92;Connolly et al.NEJM 2009;361(12):1139-51;Giugliano et al.NEJM 2013;369(22);2093-2104NOAC III期研究中剂量调整的原则ROCKET AF1NOAC III期研究中剂量调整的原则ROCKET AF1 关注NOAC与常用药物间的相互作用BCRP:乳腺癌耐药蛋白；GI：肠胃；P-gp:P-糖蛋白EuropaceAdvanceAccesspublishedAugust31,2015.达比加群达比加群阿阿哌哌沙班沙班依度沙班依度沙班*利伐沙班利伐沙班阿托伐他汀阿托伐他汀P-gp/CYP3A4 抑制抑制+18%无反无反应应无反无反应应地高辛地高辛P-gp 竞争竞争无反无反应应无反无反应应无反无反应应无反无反应应维拉帕米维拉帕米P-gp 竞争，竞争，弱弱CYP3A4 抑制抑制剂剂+12180%(同同时时减少减少剂剂量和量和避免同时服用避免同时服用)+53%(缓释缓释)(没必要减少没必要减少剂剂量量)轻轻微影响微影响(CrCl 15-50 ml/min时时需注意需注意)地地尔尔硫卓硫卓P-gp 竞争竞争，弱弱CYP3A4 抑制抑制剂剂无反无反应应+40%轻轻微影响微影响(CrCl 15-50 ml/min时时需注意需注意)奎尼丁奎尼丁P-gp 竞争竞争+53%+77%(没必要减少剂量)增加程度未明增加程度未明胺碘胺碘酮酮P-gp 竞争竞争+1260%+53%轻轻微影响微影响(CrCl 15-50 ml/min时时需注意需注意)决奈达隆决奈达隆P-gp/CYP3A4+70100%(美国：美国：2x75 mg)+80%(减少一半减少一半剂剂量量)中度影响（无药代及中度影响（无药代及药效学数据，慎用）药效学数据，慎用）酮酮康康唑唑；伊曲；伊曲康康唑唑；伏立康；伏立康唑唑；泊沙康；泊沙康唑唑P-gp 和和 BCRP/CYP3A4+140-150%(美国：美国：2x75 mg)+100%最高最高+160%红色红色 禁用；桔色桔色 减少剂量；黄色黄色黄色黄色 如果同时出现其他黄色因素，需考虑减少剂量；阴影 无相关数据；从药物动力学方面提出的建议 关注NOAC与常用药物间的相互作用BCRP:乳腺癌耐药蛋 关注NOAC与常用药物间的相互作用BCRP:乳腺癌耐药蛋目 录从研究数据看抗凝治疗的出血风险抗凝患者的出血风险评估抗凝患者的出血风险处理对策目 录从研究数据看抗凝治疗的出血风险抗凝患者的出血风险评估 目 录从研究数据看抗凝治疗的出血风险抗凝患者的出血风险评估华法林出血时的处理流程2013年华法林抗凝治疗的中国专家共识2013年华法林抗凝治疗的中国专家共识严重出血严重出血(无论无论INR水平如何水平如何)停用华法林停用华法林肌肉注射维生素肌肉注射维生素K1(5mg)输注新鲜冰冻血浆、输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原浓缩物或凝血酶原浓缩物或重组凝血因子重组凝血因子VIIa随时监测随时监测INR病情稳定后需要重新评估应用华法林治疗的必要性病情稳定后需要重新评估应用华法林治疗的必要性 注：维生素K1可以静脉、皮下或口服，静脉内注射维生素K1可能会发生过敏反应，而口服维生素K1的起效较慢。当需要紧急逆转抗凝作用时，也可以静脉内缓慢注射维生素K1。当应用大剂量维生素K1后继续应用华法林治疗时，可以给予肝素直到维生素K1的作用消失，患者恢复对华法林治疗的反应华法林出血时的处理流程2013年华法林抗凝治疗的中国专家共识华法林出血时的处理流程2013年华法林抗凝治疗的中国专家共识维生素K和PCC的使用局限性维生素K存在诸多局限性起效慢(至少24h)静脉注射存在严重不良反应，仅病情严重时可采用静脉注射维生素K并非VKA的特异性拮抗剂PCC的使用局限性华法林导致大出血事件时，PCC处理常延迟Europace.2013May;15(5)_625-51TothP,etal.BloodTransfus.2013Oct;11(4):500-5.平均时间(小时)一项回顾性研究纳入131例急诊华法林逆转患者，评估使用维生素K，维生素K和凝血酶原复合物的XX和给药间时间，INR降低的有效性以及临床预后维生素K和PCC的使用局限性维生素K存在诸多局限性Europ维生素K和PCC的使用局限性维生素K存在诸多局限性EuropNOACs：停药是最好的拮抗维生素K解毒剂后逆转速率：24小时中止中止VKA中止单独VKA治疗：3642 小时上次上次剂量之后量之后NOACs的影响的影响达比加群：上次剂量后半衰期：12-17小时利伐沙班：上次剂量后半衰期：5-9小时(年轻人)/11-13小时(老年人)+PCCPCC逆转速率 6 小时Heidbuchel H et al.Eur Heart J 2013;34:20942106.048361224上次剂量的时间+PCC半衰期后中止中止VKA+维生素生素K时间(时)NOACs：停药是最好的拮抗维生素K解毒剂后中止 VKA中止NOACs：停药是最好的拮抗维生素K解毒剂后中止 VKA中止使用NOACs时出血处理延迟或停止一次剂量考虑合并用药的影响支持措施：压迫止血手术止血补液输血新鲜冰冻血浆输注血小板对于达比加群利尿考虑血液透析以下措施作为参考：PCC：50U/kgaPCC：50U/kg；最大剂量200U/kg/天rFVIIa：90g/kg维生素k和新鲜血浆一般无用，除非有其他指征H.Heidbucheletal.Europace2015出血管理使用NOACs时出血处理支持措施：以下措施作为参考：维生素k使用NOACs时出血处理支持措施：以下措施作为参考：维生素kHeidbuchel H et al.Europace 2013;15:625651.PCC25-50(U/kg)可以重复一次或两次活化活化PCC(50200 U/kg)最大剂量 200 U/kg/天无PCC额外获益的确切数据应用PCC之前可考虑活活化化VII因因子子(rFVIIa;90 g/kg)无额外获益的数据 昂贵 只有动物试验证据目前国内生产PCC的厂家有：上海莱士血液制品股份有限公司(商品名 普舒莱士)华兰生物工程股份有限公司(商品名 康舒宁)www.NOACforAF.euEHRA：危及生命出血的处理Heidbuchel H et al.Europace 2Heidbuchel H et al.Europace 2NOACs特异性拮抗剂研究结果Andexanet alfa给药后迅速拮抗Xa抑制剂导致的抗凝作用，无严重不良反应发生，给予Bolus后，抗Xa因子活性较基线降低97%(p0.0001 vs placebo)，持续静脉给药后，降低95%(p0.0001 vs placebo)Xa抑制剂拮抗剂抑制剂拮抗剂 Andexanet alfa Kamrouz Ghadimi,(2015):Andexanet Alfa for the Reversal of Factor Xa inhibitor related Anticoagulation,Expert Review of Hematology,NOACs特异性拮抗剂研究结果Andexanet alfa给NOACs特异性拮抗剂研究结果Andexanet alfa给NOACs特异性拮抗剂研究结果DE+安慰剂121086420-22436486072用药后时间(小时)706560555045403530dTT(秒)DE+安慰剂(n=9)DE+1 g idarucizumab (day 4)(n=9)DE+2 g idarucizumab (day 4)(n=9)DE+4 g idarucizumab (day 4)(n=8)正常值上限(n=86)基线平均值(n=86)达比加群拮抗剂“正常值上限”是51位受试者86次检测值的平均值+2SD，DE=达比加群酯；dTT=校准稀释凝血酶时间达比加群拮抗剂达比加群拮抗剂IdarucizumabKamrouz Ghadimi,(2015):Andexanet Alfa for the Reversal of Factor Xa inhibitor related Anticoagulation,Expert Review of Hematology,NOACs特异性拮抗剂研究结果DE+安慰剂1210864NOACs特异性拮抗剂研究结果DE+安慰剂1210864真实世界中出血后处理Dresden NOAC 注册研究:大出血发生率3.4%/病人年大部分大出血仅需保守治疗，很少需要促凝剂应用利伐沙班90天的事件率，包括致命性出血的比率，少于应用VKA的患者应用利伐沙班出血后90天的致死性出血发生率仅为所有出血的6.3%应用利伐沙班发生应用利伐沙班发生的的大出血通常都可以大出血通常都可以保守处理保守处理66个大出血事件的管理策略(N=1,775*)Beyer-WestendorfJetal.Blood.2014;124(6):955962.*其中含1200名SPAF患者和575名VTE患者真实世界中出血后处理Dresden NOAC 注册研究:应用真实世界中出血后处理Dresden NOAC 注册研究:应用总 结RCT研究及真实世界均证实NOAC与华法林大出血发生率相当，且NOAC能显著减少颅内出血并发症，并在亚洲患者中有降低消化道出血风险的趋势；肾功能不全显著增加出血风险，应选用肾脏负担小的抗凝药物及剂量；考虑合并用药的影响，选择血药浓度影响小的药物；根据不同出血程度采用相应的管理策略总 结RCT研究及真实世界均证实NOAC与华法林大出血发生总 结RCT研究及真实世界均证实NOAC与华法林大出血发生谢谢！谢谢！谢谢！谢谢！从临床研究到真实世界解读NOAC的安全性杨艳敏教授北京阜外医院从临床研究到真实世界解读NOAC的安全性杨艳敏 教授从临床研究到真实世界解读NOAC的安全性杨艳敏 教授从临目 录从研究数据看从研究数据看NOAC的出血风险的出血风险抗凝患者的出血风险评估抗凝患者的出血风险评估抗凝患者的出血处理对策抗凝患者的出血处理对策目 录从研究数据看NOAC的出血风险抗凝患者的出血风险评估目 录从研究数据看NOAC的出血风险抗凝患者的出血风险评估阿哌沙班ARISTOTLEvs华法林2011年9月NEnglJMed2011;365:981-992NOAC预防非瓣膜病房颤患者卒中的相关III期研究20092010201120122013年份达比加群酯RE-LYvs华法林2009年9月NEnglJMed2009;361:1139-1151利伐沙班ROCKET-AFvs华法林2011年9月NEnglJMed2011;365:883-891阿哌沙班AVERROSvs阿司匹林2011年2月NEnglJMed2011;364:806-817依度沙班ENGAGEAFTIMI48vs华法林2013年11月NEnglJMed2013;369:2093-21041.Christopher etal.N Engl J Med 2011;365:981-92.2.Stuart J etal.N Engl J Med 2011;364:806-17.3.Stuart J etal.N Engl J Med 2009;361:1139-51.4.Manesh R.etal.N Engl J Med 2011;365:883-91.5.Robert P.etal.N Engl J Med 2013.DOI:10.1056/NEJMoa1310907阿哌沙班ARISTOTLENOAC预防非瓣膜病房颤患者卒中的阿哌沙班ARISTOTLENOAC预防非瓣膜病房颤患者卒中的对于非瓣膜病房颤患者服用NOAC预防卒中/体循环栓塞与管理出血风险两者并重NOACvs.华法林的卒中华法林的卒中/体循环栓塞发生风险比体循环栓塞发生风险比(RR)Ruff et al.Lancet 2014;383:95562NOACvs.华法林的严重出血事件发生风险比(RR)达比加群酯利伐沙班阿哌沙班依度沙班NOAC（事件）华法林（事件）有利于NOAC有利于华法林达比加群酯利伐沙班阿哌沙班依度沙班NOAC（事件）华法林（事件）有利于NOAC有利于华法林对于非瓣膜病房颤患者服用NOAC预防卒中/体循环栓塞与管理出对于非瓣膜病房颤患者服用NOAC预防卒中/体循环栓塞与管理出III期研究的Meta分析显示：NOACs与密切监测INR的华法林大出血发生率相当参数参数NOAC华法林法林加加权风险比风险比M-H,random(95%CI)RR(95%CI)事件事件总计事件事件总计大出血大出血欧洲RE-LY180451210422584.0%0.87(0.681.10)ROCKET AF137378615337964.2%0.90(0.721.13)ARISTOTLE110367213536713.9%0.81(0.641.04)Subtotal(95%CI)11,970972512.1%0.86(0.750.99)总事件数427392其他区域RE-LY561757931737645.5%0.88(0.771.00)ROCKETAF258332523333295.0%1.11(0.931.31)ARISTOTLE217544832754105.0%0.66(0.560.78)Subtotal(95%CI)16,53212,50315.5%0.86(0.661.13)总事件数1036877Gomez-OutesAetal,Thrombosis2013;2013:640723.doi:10.1155/2013/6407230.50.71.01.5 2.0实验组更优对照组更优III期研究的Meta分析显示：NOACs与密切监测INRIII期研究的Meta分析显示：NOACs与密切监测INRIII 期研究 Meta分析显示：NOAC较华法林显著降低颅内出血事件发生率荟萃分析显示，与华法林相比，荟萃分析显示，与华法林相比，NOAC 显著降低显著降低颅内出血颅内出血事件发生事件发生率率 52%P0.0001RuffCT,etal.Lancet.2014Mar15;383(9921):955-62.III 期研究 Meta分析显示：NOAC较华法林显著降低III 期研究 Meta分析显示：NOAC较华法林显著降低亚洲人 vs.非亚洲人使用华法林卒中以及出血风险高LipGY,etal.IntJCardiol.2015Feb1;180:246-54.亚洲人使用华法林之后，大出血、颅内出血以及卒中事件发生率均亚洲人使用华法林之后，大出血、颅内出血以及卒中事件发生率均更高更高亚洲人 vs.非亚洲人使用华法林卒中以及出血风险高Lip亚洲人 vs.非亚洲人使用华法林卒中以及出血风险高Lip亚洲人较非亚洲人使用新型口服抗凝药绝对风险下降更多IntJCardiol2015;180:246-54颅内出血风险亚洲人较非亚洲人使用新型口服抗凝药绝对风险下降更多Int 亚洲人较非亚洲人使用新型口服抗凝药绝对风险下降更多Int 胃胃肠道道出血出血Wangetal.Stroke2015;46:2555-61.NOACs 在亚洲人群中消化道出血风险较华法林组有降低趋势胃肠道出血 Wang et al.Stroke 2015;胃肠道出血 Wang et al.Stroke 2015;真实世界的研究结果是否和III期一样呢？真实世界的研究结果是否和III期一样呢？真实世界的研究结果是否和III期一样呢？真实世界的研究结果是Cammetal,VascHealthRiskManag2014;10:425434.www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01606995.u收集使用利伐沙班治疗的NVAF患者真实临床中所发生的不良事件数据，以确定其用于常规临床实践各种患者中的安全性u主要终点：大出血(ISTH定义)、全因死亡、任何其他不良事件*未定义随访精确参考日期(推荐每3个月)#利伐沙班中断治疗1年，末次剂量后30天结束观察期人群：成人NVAF患者，接受利伐沙班，用于卒中及非中枢神经系统(CNS)SE的预防，并已签署知情同意书利伐沙班治疗的时长和剂量由医生决定首次随访、出院(如可行)和每3个月收集数据*1年末次随访1年时#前瞻性、单组、观察性、非干预IV期研究参与国家包括：比利时、加拿大、捷克共和国、丹麦、法国、德国、匈牙利、爱尔兰、以色列、摩尔多瓦、荷兰、挪威、波兰、葡萄牙、俄罗斯、斯洛伐克、斯洛文尼亚、瑞典、乌克兰、英国XANTUS，真实世界研究设计Camm et al,Vasc Health Risk MCamm et al,Vasc Health Risk MXANTUS：真实世界中接受利伐沙班治疗的患者卒中和出血风险低治疗期间，128例出现大出血(2.1事件/100患者/年)，118例死亡(1.9事件/100患者/年)，43例卒中(0.7事件/100患者/年)Eur Heart J.2016 Apr 7;37(14):1145-53.XANTUS研究是一项国际性、非干预性、观察性研究，纳入在欧洲，以色列和加拿大的311个中心6784例接受利伐沙班治疗的患者，评估Xa因子抑制剂利伐沙班在日常临床实践中的疗效和安全性全因死亡大出血累积发生率时间(天)大出血事件率：大出血事件率：2.1事件事件/100患者患者/年年XANTUS：真实世界中接受利伐沙班治疗的患者卒中和出血风XANTUS：真实世界中接受利伐沙班治疗的患者卒中和出血风CHADS2既往卒中既往卒中#ROCKET AF13.555%XANTUS22.019%主要终点的比较：真实世界XANTUS vs.III期研究ROCKET AF#包括既往卒中、系统性栓塞或短暂性脑缺血发作；*事件例数/100患者年PatelMRetal，NEnglJMed2011；365：883891；CammAJetal，EurHeartJ2015发生率，%/年*发生率，%/年*CHADS2既往卒中#ROCKET AF13.555%XANCHADS2既往卒中#ROCKET AF13.555%XAN美国真实世界研究PMSS：临床常规实践中接受利伐沙班治疗的患者大出血风险低在接受利伐沙班治疗的27467例患者中，478例患者发生496例大出血事件，发生率为2.86/100患者/年(95%CI：2.61-3.13)Tamayo S,et al.Clin Cardiol.2015 Feb;38(2):63-8.2013年1月1日到2014年3月31日，根据美国国防部电子医疗记录数据描述大出血发生率和人口统计学特点；旨在在真实世界临床实践中评估接受利伐沙班治疗的非瓣膜性房颤患者大出血(MB)风险大出血发生率(/100患者/年)美国真实世界研究PMSS：临床常规实践中接受利伐沙班治疗的美国真实世界研究PMSS：临床常规实践中接受利伐沙班治疗的轻中度心源性卒中/TIA14天内启用利伐沙班不增加出血转化的风险一项前瞻性、开放标签、单臂研究，纳入60例并发短暂性脑缺血发作(TIA)或缺血性卒中国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)914天，接受利伐沙班治疗的非瓣膜性房颤患者，启动利伐沙班治疗后随访90天，主要终点是第7天症状性出血性转化(HT)患者启用利伐沙班后24h内和第7天接受核磁共振成像检查；HT按欧洲急性卒中合作研究标准分为出血性梗死(HI1和HI2)和脑实质出血(PH1和PH2)根据肾功能决定利伐沙班剂量(肾小球滤过率估计值30-50mL/min：每日15mg，肾小球滤过率估计值50mL/min：每日20mg)3/605/60患者比例(%)核磁共振成像随访结果核磁共振成像随访结果GioiaLC,etal.Stroke.2016May24.pii:STROKEAHA.116.013491.轻中度心源性卒中/TIA14天内启用利伐沙班不增加出血转化的轻中度心源性卒中/TIA14天内启用利伐沙班不增加出血转化的目 录从研究数据看抗凝治疗的出血风险抗凝患者的出血风险评估抗凝患者的出血风险处理对策目 录从研究数据看抗凝治疗的出血风险抗凝患者的出血风险评估 目 录从研究数据看抗凝治疗的出血风险抗凝患者的出血风险评估全面评估出血风险，积极纠正危险因素当评分增高时，应谨慎地进行获益风险的评估，制定适应的抗凝措施积极改善可纠正的危险因素，如未控制的高血压、INR不稳定或停用抗血小板药物关注患者肾功能对抗凝药物浓度的影响考虑合并用药有可能导致出血的因素全面评估出血风险，积极纠正危险因素当评分增高时，应谨慎地进行全面评估出血风险，积极纠正危险因素当评分增高时，应谨慎地进行HAS-BLED评分越高，出血风险越大Circulation:ArrhythmiaandElectrophysiology.2012;5:312-318HAS-BLED评分事件发生率(%/年)HAS-BLED评分越高，出血风险越大CirculationHAS-BLED评分越高，出血风险越大Circulation字母字母临床特点临床特点计分计分H高血压1A肝、肾功能异常(各1分)1或2S卒中史1B出血史1LINR值波动1E老年(如年龄65岁)1D药物或嗜酒(各1分)1或2积分3分为高危患者最高值9分众多指南推荐使用HAS-BLED评分评估出血风险不应将不应将HAS-BLED评分增高视为抗凝治疗禁忌证评分增高视为抗凝治疗禁忌证评分为02分者属于出血低风险患者，评分3分时提示患者出血风险增高2012ESC指南1、加拿大房颤指南2、房颤抗凝治疗中国专家共识3、2014AHA/ACC/HRS房颤管理指南4推荐使用HAS-BLED评分评估出血风险1.EuropeanHeartJournal2012-doi:10.1093/eurheartj/ehs2532.CanadianJournalofCardiology.2012;28:125136.3.2012心房颤动抗凝治疗中国专家共识.中华内科杂志.2012;51(11):916-21.4.JAmCollCardiol.2014Mar28.pii:S0735-1097(14)01739-2.字母临床特点计分H高血压1A肝、肾功能异常(各1分)1或2S字母临床特点计分H高血压1A肝、肾功能异常(各1分)1或2S达比加群利伐沙班利伐沙班54Heidbuchel H et al.Europace 2013;15:625651.肾脏负担：利伐沙班肾脏清除率更低，为35%达比加群利伐沙班20Heidbuchel H et al.达比加群利伐沙班54Heidbuchel H et al.肾功能不全患者：利伐沙班血药浓度更稳定备注：图表数据均基于各自SmPCs.非头对头比较.1.RivaroxabanSmPC;2.DabigatranSmPC;55肾功能不全患者：利伐沙班血药浓度更稳定 备注：图表数据肾功能不全患者：利伐沙班血药浓度更稳定 备注：图表数据NOAC III期研究中剂量调整的原则研究研究正常剂量正常剂量低剂量低剂量剂量调整的原则剂量调整的原则ROCKET AF120mg15mgCrCL 30-49 mL/minARISTOTLE25mg2.5mg如果合并2个下列条件，需调整剂量：年龄 80 岁体重 60 kg肌酐 133 mol/LRE-LY3150mg110mg无ENGAGE AF460mg/30mg30mg/15mg如果合并1个下列条件，需调整剂量：CrCL 30-49 ml/min体重60 kg强P-糖蛋白抑制剂Patel et al.NEJM 2011;365(10):883-91;Granger et al.NEJM 2011;365:981-92;Connolly et al.NEJM 2009;361(12):1139-51;Giugliano et al.NEJM 2013;369(22);2093-2104NOAC III期研究中剂量调整的原则ROCKET AF1NOAC III期研究中剂量调整的原则ROCKET AF1 关注NOAC与常用药物间的相互作用BCRP:乳腺癌耐药蛋白；GI：肠胃；P-gp:P-糖蛋白EuropaceAdvanceAccesspublishedAugust31,2015.达比加群达比加群阿阿哌哌沙班沙班依度沙班依度沙班*利伐沙班利伐沙班阿托伐他汀阿托伐他汀P-gp/CYP3A4 抑制抑制+18%无反无反应应无反无反应应地高辛地高辛P-gp 竞争竞争无反无反应应无反无反应应无反无反应应无反无反应应维拉帕米维拉帕米P-gp 竞争，竞争，弱弱CYP3A4 抑制抑制剂剂+12180%(同同时时减少减少剂剂量和量和避免同时服用避免同时服用)+53%(缓释缓释)(没必要减少没必要减少剂剂量量)轻轻微影响微影响(CrCl 15-50 ml/min时时需注意需注意)地地尔尔硫卓硫卓P-gp 竞争竞争，弱弱CYP3A4 抑制抑制剂剂无反无反应应+40%轻轻微影响微影响(CrCl 15-50 ml/min时时需注意需注意)奎尼丁奎尼丁P-gp 竞争竞争+53%+77%(没必要减少剂量)增加程度未明增加程度未明胺碘胺碘酮酮P-gp 竞争竞争+1260%+53%轻轻微影响微影响(CrCl 15-50 ml/min时时需注意需注意)决奈达隆决奈达隆P-gp/CYP3A4+70100%(美国：美国：2x75 mg)+80%(减少一半减少一半剂剂量量)中度影响（无药代及中度影响（无药代及药效学数据，慎用）药效学数据，慎用）酮酮康康唑唑；伊曲；伊曲康康唑唑；伏立康；伏立康唑唑；泊沙康；泊沙康唑唑P-gp 和和 BCRP/CYP3A4+140-150%(美国：美国：2x75 mg)+100%最高最高+160%红色红色 禁用；桔色桔色 减少剂量；黄色黄色黄色黄色 如果同时出现其他黄色因素，需考虑减少剂量；阴影 无相关数据；从药物动力学方面提出的建议 关注NOAC与常用药物间的相互作用BCRP:乳腺癌耐药蛋 关注NOAC与常用药物间的相互作用BCRP:乳腺癌耐药蛋目 录从研究数据看抗凝治疗的出血风险抗凝患者的出血风险评估抗凝患者的出血风险处理对策目 录从研究数据看抗凝治疗的出血风险抗凝患者的出血风险评估 目 录从研究数据看抗凝治疗的出血风险抗凝患者的出血风险评估华法林出血时的处理流程2013年华法林抗凝治疗的中国专家共识2013年华法林抗凝治疗的中国专家共识严重出血严重出血(无论无论INR水平如何水平如何)停用华法林停用华法林肌肉注射维生素肌肉注射维生素K1(5mg)输注新鲜冰冻血浆、输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原浓缩物或凝血酶原浓缩物或重组凝血因子重组凝血因子VIIa随时监测随时监测INR病情稳定后需要重新评估应用华法林治疗的必要性病情稳定后需要重新评估应用华法林治疗的必要性 注：维生素K1可以静脉、皮下或口服，静脉内注射维生素K1可能会发生过敏反应，而口服维生素K1的起效较慢。当需要紧急逆转抗凝作用时，也可以静脉内缓慢注射维生素K1。当应用大剂量维生素K1后继续应用华法林治疗时，可以给予肝素直到维生素K1的作用消失，患者恢复对华法林治疗的反应华法林出血时的处理流程2013年华法林抗凝治疗的中国专家共识华法林出血时的处理流程2013年华法林抗凝治疗的中国专家共识维生素K和PCC的使用局限性维生素K存在诸多局限性起效慢(至少24h)静脉注射存在严重不良反应，仅病情严重时可采用静脉注射维生素K并非VKA的特异性拮抗剂PCC的使用局限性华法林导致大出血事件时，PCC处理常延迟Europace.2013May;15(5)_625-51TothP,etal.BloodTransfus.2013Oct;11(4):500-5.平均时间(小时)一项回顾性研究纳入131例急诊华法林逆转患者，评估使用维生素K，维生素K和凝血酶原复合物的XX和给药间时间，INR降低的有效性以及临床预后维生素K和PCC的使用局限性维生素K存在诸多局限性Europ维生素K和PCC的使用局限性维生素K存在诸多局限性EuropNOACs：停药是最好的拮抗维生素K解毒剂后逆转速率：24小时中止中止VKA中止单独VKA治疗：3642 小时上次上次剂量之后量之后NOACs的影响的影响达比加群：上次剂量后半衰期：12-17小时利伐沙班：上次剂量后半衰期：5-9小时(年轻人)/11-13小时(老年人)+PCCPCC逆转速率 6 小时Heidbuchel H et al.Eur Heart J 2013;34:20942106.048361224上次剂量的时间+PCC半衰期后中止中止VKA+维生素生素K时间(时)NOACs：停药是最好的拮抗维生素K解毒剂后中止 VKA中止NOACs：停药是最好的拮抗维生素K解毒剂后中止 VKA中止使用NOACs时出血处理延迟或停止一次剂量考虑合并用药的影响支持措施：压迫止血手术止血补液输血新鲜冰冻血浆输注血小板对于达比加群利尿考虑血液透析以下措施作为参考：PCC：50U/kgaPCC：50U/kg；最大剂量200U/kg/天rFVIIa：90g/kg维生素k和新鲜血浆一般无用，除非有其他指征H.Heidbucheletal.Europace2015出血管理使用NOACs时出血处理支持措施：以下措施作为参考：维生素k使用NOACs时出血处理支持措施：以下措施作为参考：维生素kHeidbuchel H et al.Europace 2013;15:625651.PCC25-50(U/kg)可以重复一次或两次活化活化PCC(50200 U/kg)最大剂量 200 U/kg/天无PCC额外获益的确切数据应用PCC之前可考虑活活化化VII因因子子(rFVIIa;90 g/kg)无额外获益的数据 昂贵 只有动物试验证据目前国内生产PCC的厂家有：上海莱士血液制品股份有限公司(商品名 普舒莱士)华兰生物工程股份有限公司(商品名 康舒宁)www.NOACforAF.euEHRA：危及生命出血的处理Heidbuchel H et al.Europace 2Heidbuchel H et al.Europace 2NOACs特异性拮抗剂研究结果Andexanet alfa给药后迅速拮抗Xa抑制剂导致的抗凝作用，无严重不良反应发生，给予Bolus后，抗Xa因子活性较基线降低97%(p0.0001 vs placebo)，持续静脉给药后，降低95%(p0.0001 vs placebo)Xa抑制剂拮抗剂抑制剂拮抗剂 Andexanet alfa Kamrouz Ghadimi,(2015):Andexanet Alfa for the Reversal of Factor Xa inhibitor related Anticoagulation,Expert Review of Hematology,NOACs特异性拮抗剂研究结果Andexanet alfa给NOACs特异性拮抗剂研究结果Andexanet alfa给NOACs特异性拮抗剂研究结果DE+安慰剂121086420-22436486072用药后时间(小时)706560555045403530dTT(秒)DE+安慰剂(n=9)DE+1 g idarucizumab (day 4)(n=9)DE+2 g idarucizumab (day 4)(n=9)DE+4 g idarucizumab (day 4)(n=8)正常值上限(n=86)基线平均值(n=86)达比加群拮抗剂“正常值上限”是51位受试者86次检测值的平均值+2SD，DE=达比加群酯；dTT=校准稀释凝血酶时间达比加群拮抗剂达比加群拮抗剂IdarucizumabKamrouz Ghadimi,(2015):Andexanet Alfa for the Reversal of Factor Xa inhibitor related Anticoagulation,Expert Review of Hematology,NOACs特异性拮抗剂研究结果DE+安慰剂1210864NOACs特异性拮抗剂研究结果DE+安慰剂1210864真实世界中出血后处理Dresden NOAC 注册研究:大出血发生率3.4%/病人年大部分大出血仅需保守治疗，很少需要促凝剂应用利伐沙班90天的事件率，包括致命性出血的比率，少于应用VKA的患者应用利伐沙班出血后90天的致死性出血发生率仅为所有出血的6.3%应用利伐沙班发生应用利伐沙班发生的的大出血通常都可以大出血通常都可以保守处理保守处理66个大出血事件的管理策略(N=1,775*)Beyer-WestendorfJetal.Blood.2014;124(6):955962.*其中含1200名SPAF患者和575名VTE患者真实世界中出血后处理Dresden NOAC 注册研究:应用真实世界中出血后处理Dresden NOAC 注册研究:应用总 结RCT研究及真实世界均证实NOAC与华法林大出血发生率相当，且NOAC能显著减少颅内出血并发症，并在亚洲患者中有降低消化道出血风险的趋势；肾功能不全显著增加出血风险，应选用肾脏负担小的抗凝药物及剂量；考虑合并用药的影响，选择血药浓度影响小的药物；根据不同出血程度采用相应的管理策略总 结RCT研究及真实世界均证实NOAC与华法林大出血发生总 结RCT研究及真实世界均证实NOAC与华法林大出血发生谢谢！谢谢！谢谢！谢谢！