胆碱酯酶抑制剂溴新斯的明ppt课件

第三章第三章 外周神经系统药物外周神经系统药物Peripheral Nervous System Drugs 第三章 外周神经系统药物Peripheral Nervous1外周神经系统用药分类外周神经系统用药分类作用受体作用受体(R)药物类别药物类别乙酰胆碱乙酰胆碱拟拟胆碱药胆碱药抗抗拟胆碱药拟胆碱药肾上腺素肾上腺素拟拟肾上腺素药肾上腺素药抗抗肾上腺素药肾上腺素药组胺组胺H1受体受体拮抗拮抗剂剂循环系统循环系统外周神经系统用药分类作用受体(R)药物类别乙酰胆碱拟胆碱药抗2外周神经外周神经 拟胆碱药，抗胆碱药拟胆碱药，抗胆碱药 -全全部部副副交交感感神神经经，全全部部交交感感神经节前神经节前 纤维，极少节后；纤维，极少节后；拟肾上腺素，抗肾上腺素药拟肾上腺素，抗肾上腺素药 -大部分交感神经节后纤大部分交感神经节后纤维维 传入传入传出传出外周神经传入3Cholinergic Drugs 第一节拟胆碱药第一节拟胆碱药Cholinergic Drugs 第一节拟胆碱药4乙酰胆碱的作用乙酰胆碱的作用（Acetylcholine，ACh）化学递质化学递质躯体神经躯体神经 交感神经节前神经元交感神经节前神经元和全部副交感神经和全部副交感神经 乙酰胆碱的作用（Acetylcholine，ACh）5乙酰胆碱的生物合成乙酰胆碱的生物合成 在突触前神经细胞内在突触前神经细胞内乙酰胆碱的生物合成 在突触前神经细胞内6乙酰胆碱的失活乙酰胆碱的失活被被乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶催化催化水解为胆碱和乙酸而失活水解为胆碱和乙酸而失活乙酰胆碱的失活被乙酰胆碱酯酶催化7胆碱受体的作用机制胆碱受体的作用机制胆碱受体的作用机制8胆碱能神经系统用药分类胆碱能神经系统用药分类拟胆碱药拟胆碱药抗胆碱药抗胆碱药作用于作用于胆碱受体（直接作用）胆碱受体（直接作用）乙酰胆碱酯酶（间接作用）乙酰胆碱酯酶（间接作用）胆碱能神经系统用药分类拟胆碱药9胆碱能受体分类及生理效应胆碱能受体分类及生理效应烟碱型（烟碱型（N）N1 神经节兴奋；神经节兴奋；毒覃碱型（毒覃碱型（M）心脏抑制，血管扩张，平滑肌收缩，心脏抑制，血管扩张，平滑肌收缩，缩瞳，汗腺分泌增加；缩瞳，汗腺分泌增加；N2 骨骼肌收缩；骨骼肌收缩；胆碱能受体分类及生理效应烟碱型（N）N1 神经节兴10M-胆碱受体胆碱受体毒蕈碱型受体毒蕈碱型受体对毒蕈碱（对毒蕈碱（Muscarine）较为敏感）较为敏感 位于副交感神经节后纤维所支配的位于副交感神经节后纤维所支配的效应器效应器细细胞膜上胞膜上M-胆碱受体毒蕈碱型受体 位于副交感神经节后纤维所支配的效11N-胆碱受体胆碱受体烟碱型胆碱受体烟碱型胆碱受体对烟碱（对烟碱（Nicotine）比较敏感）比较敏感 位于神经节细胞和位于神经节细胞和骨骼肌骨骼肌细胞膜上细胞膜上N-胆碱受体烟碱型胆碱受体 位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上12菊花菊花菊花13一、胆碱受体激动剂一、胆碱受体激动剂乙酰胆碱的靶点是胆碱受体乙酰胆碱的靶点是胆碱受体M-和和 N-产生产生M样作用及样作用及N样作用样作用 一、胆碱受体激动剂乙酰胆碱的靶点是胆碱受体14 1.1.胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂 氯贝胆碱，氯贝胆碱，（直接拟胆碱药）（直接拟胆碱药）2.2.胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂 溴新斯的明，溴新斯的明，（间接拟胆碱药）（间接拟胆碱药）主要学习内容主要学习内容 1.胆碱受体激动剂 氯贝胆碱，主要学习内容15蔓荆子蔓荆子蔓荆子16氯贝胆碱氯贝胆碱Bethanechol Chloride氯贝胆碱Bethanechol Chloride171、结构和化学名、结构和化学名（）-氯氯化化N，N，N-三三甲甲基基-2-氨氨基基甲甲酰氧基酰氧基-1-丙铵丙铵2-(Aminocarbonyl)oxy-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium chloride 1、结构和化学名（）-氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰182、发现、发现先导物先导物 -乙酰胆碱乙酰胆碱2、发现先导物19乙酰胆碱无临床实用价值乙酰胆碱无临床实用价值n具有十分重要的生理作用具有十分重要的生理作用n选择性不高选择性不高n极易被水解极易被水解在胃部在胃部 酸酸 水解水解在血液在血液 化学或化学或胆碱酯酶胆碱酯酶 水解水解乙酰胆碱无临床实用价值具有十分重要的生理作用20对乙酰胆碱进行结构改造对乙酰胆碱进行结构改造目标目标性质较稳定性质较稳定较高选择性较高选择性 Bethanechol是成功实例是成功实例对乙酰胆碱进行结构改造目标21乙酰胆碱分子三个部分乙酰胆碱分子三个部分季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基Bethanechol Chloride是是三三个个结结构构部部分分的的最佳组合最佳组合乙酰胆碱分子三个部分季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基223 3、拟胆碱药物的构效关系、拟胆碱药物的构效关系3、拟胆碱药物的构效关系23“五原子规则五原子规则”活性随链长度增加而迅速下降活性随链长度增加而迅速下降在在季季铵铵氮氮和和乙乙酰酰基基末末端端氢氢间间，不不超超过过五五个原子才能获得最大拟胆碱活性个原子才能获得最大拟胆碱活性（HCCOCCN）“五原子规则”活性随链长度增加而迅速下降24乙酰氧基部分乙酰氧基部分当当乙乙酰酰氧氧基基为为丙丙酰酰和和丁丁酰酰基基等等取取代代时时，活活性下降性下降抗胆碱作用抗胆碱作用 -当乙酰基上氢原子被芳环或较大基团取代后当乙酰基上氢原子被芳环或较大基团取代后增加稳定性和作用时间增加稳定性和作用时间 -以不易水解的基团取代乙酰氧基以不易水解的基团取代乙酰氧基 -酯基的快速水解是作用短暂和不稳定因素酯基的快速水解是作用短暂和不稳定因素乙酰氧基部分当乙酰氧基为丙酰和丁酰基等取代时，活性下降25氨甲酰基的作用氨甲酰基的作用羰基碳的亲电性较乙酰基为低羰基碳的亲电性较乙酰基为低不易被化学和酶促水解。不易被化学和酶促水解。-由于氮上孤电子对的参与由于氮上孤电子对的参与氨甲酰基的作用羰基碳的亲电性较乙酰基为低264、作用、作用 M胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高对心血管系统的作用几无影响对心血管系统的作用几无影响 作用时间较乙酰胆碱长作用时间较乙酰胆碱长不易被胆碱酯酶水解不易被胆碱酯酶水解 用途用途 手术后腹气胀，尿潴留手术后腹气胀，尿潴留 其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常4、作用 M胆碱受体激动剂用途 手术后腹气胀，尿潴留275 5、其他胆碱受体激动剂、其他胆碱受体激动剂卡巴胆碱卡巴胆碱毛果芸香碱毛果芸香碱毒蕈碱毒蕈碱醋克利定醋克利定用于原发用于原发性性青光眼青光眼5、其他胆碱受体激动剂卡巴胆碱毛果芸香碱毒蕈碱醋克利定用于原28 研究热点研究热点治疗阿尔茨海默病（治疗阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD）AD是引起老年痴呆的主要原因（中枢神经递质减少）是引起老年痴呆的主要原因（中枢神经递质减少）选择性的中枢拟胆碱药有前途选择性的中枢拟胆碱药有前途呫诺美林呫诺美林 研究热点治疗阿尔茨海默病（Alzheimers dise29柴胡柴胡30二、乙酰胆碱酯酶抑制剂二、乙酰胆碱酯酶抑制剂抑抑制制AChE将将导导致致乙乙酰酰胆胆碱碱的的积积聚聚，延延长长并增强乙酰胆碱的作用并增强乙酰胆碱的作用 间接拟胆碱药间接拟胆碱药 用于治疗重症肌无力，用于治疗重症肌无力，青光眼青光眼 新近开发用于抗老年性痴呆新近开发用于抗老年性痴呆二、乙酰胆碱酯酶抑制剂抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，延长31溴新斯的明溴新斯的明Neostigmine Bromide溴新斯的明Neostigmine Bromide321、结构和化学名、结构和化学名溴溴化化N，N，N-三三甲甲基基-3-（二二甲甲氨氨基基）甲酰氧基甲酰氧基苯铵苯铵3-(Dimethylamino)carbonyloxy-N,N,N-trimethylbenzenaminium bromide 1、结构和化学名溴化N，N，N-三甲基-3-（二甲氨基）甲33结构特点结构特点三部分组成三部分组成 氨基甲酸酯氨基甲酸酯芳香环芳香环季铵碱阳离子季铵碱阳离子结构特点三部分组成 氨基甲酸酯芳香环季铵碱阳离子34 2 2、发展、发展 对毒扁豆碱的结构简化对毒扁豆碱的结构简化 芳香胺代替三环结构芳香胺代替三环结构季铵离子增强与胆碱酯酶季铵离子增强与胆碱酯酶的结合，降低中枢作用的结合，降低中枢作用N N，N-N-二甲基氨基甲酸酯不易水解二甲基氨基甲酸酯不易水解 2、发展 对毒扁豆碱的结构简化 芳香胺代替三环结构季铵离子35毒扁豆碱（毒扁豆碱（Physostigmine）西非洲出产的毒扁豆中生物碱西非洲出产的毒扁豆中生物碱临床上第一个抗胆碱酯酶药临床上第一个抗胆碱酯酶药 在眼科使用多年，治疗青光眼在眼科使用多年，治疗青光眼 但因作用选择性低，毒性较大，现已少用但因作用选择性低，毒性较大，现已少用 易穿过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用易穿过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用 不具季铵离子，脂溶性较大不具季铵离子，脂溶性较大急诊时用作中枢抗胆碱药中毒的解毒剂急诊时用作中枢抗胆碱药中毒的解毒剂 毒扁豆碱（Physostigmine）西非洲出产的毒扁豆中生363 3、作用机制、作用机制可逆性可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂3、作用机制可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂37乙酰胆碱与酯酶结合图乙酰胆碱与酯酶结合图 乙酰胆碱与酯酶结合图 38胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程过渡态过渡态过渡态过渡态A A A A不稳定不稳定不稳定不稳定胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程过渡态A不稳定39酶的复能酶的复能AChE处于酰化态无活性处于酰化态无活性 乙乙酰酰化化酶酶B可可迅迅速速经经水水解解重重新新产产生生原原来来的的活性活性AChE和乙酸和乙酸 酶的复能AChE处于酰化态无活性 40可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂酰化酶虽经较长时间但仍可水解使酶酰化酶虽经较长时间但仍可水解使酶复能复能 临床使用的抗胆碱酯酶药临床使用的抗胆碱酯酶药 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂酰化酶虽经较长时间但仍可水解使酶复能41不可逆胆碱酯酶抑制剂不可逆胆碱酯酶抑制剂酰化酶酰化酶水解过程非常缓慢水解过程非常缓慢在相当长时间内造成在相当长时间内造成AChE的全部抑制的全部抑制有机磷毒剂有机磷毒剂，有机磷酸酯类，有机磷酸酯类使使体体内内乙乙酰酰胆胆碱碱浓浓度度长长时时间间异异常常增增高高，引引起起支支气气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡管收缩，继之惊厥，最终导致死亡 多用作杀虫剂和战争毒剂多用作杀虫剂和战争毒剂 不可逆胆碱酯酶抑制剂酰化酶水解过程非常缓慢42军用毒气军用毒气塔崩塔崩 沙林沙林 梭梭曼曼军用毒气塔崩 沙林 梭曼434、Neostigmine作用特点作用特点 可逆性胆碱酯酶抑制剂；可逆性胆碱酯酶抑制剂；本品口服，注射用甲硫酸盐本品口服，注射用甲硫酸盐(CH3SO4-)用于重症肌无力，腹气胀，尿潴留用于重症肌无力，腹气胀，尿潴留；4、Neostigmine作用特点 可逆性胆碱酯酶抑制剂；44新新AChE抑抑制制剂剂-抗抗老老年年痴痴呆呆药药新AChE抑制剂-抗老年痴呆药45主要学习内容主要学习内容重点药物重点药物 -氯氯贝贝胆胆碱碱、溴溴新新斯斯的的明明的的结结构构、作作用用特特点点掌握拟胆碱药的分类掌握拟胆碱药的分类了解抗老年痴呆药了解抗老年痴呆药主要学习内容重点药物46