他汀类药物的临床药学与匹伐他汀课件

他汀类药物的临床药学与他汀类药物的临床药学与匹伐他汀匹伐他汀（力清之（力清之）的临床地位的临床地位黄仲义上海市静安区中心医院临床药学与临床药理科他汀类药物的临床药学与黄仲义Source:American Society of Health Systems Pharmacists:Patient Concerns National Survey Research Report,1999.N=1008表示关心初级保健中患者最关心的问题初级保健中患者最关心的问题 一个在繁忙一个在繁忙的的临床工作床工作中中经常被忽常被忽视的的问题！Source:American Society of He3 3危及生命的药物相互作用危及生命的药物相互作用危及生命的药物相互作用危及生命的药物相互作用1.1.伊曲康唑伊曲康唑伊曲康唑伊曲康唑+特非那定特非那定特非那定特非那定2.2.卡马西平卡马西平卡马西平卡马西平+地尔硫卓地尔硫卓地尔硫卓地尔硫卓3.3.克拉霉素克拉霉素克拉霉素克拉霉素+麦角胺麦角胺麦角胺麦角胺4.4.环磷酰胺环磷酰胺环磷酰胺环磷酰胺+吲哚美辛吲哚美辛吲哚美辛吲哚美辛5.5.依那普利依那普利依那普利依那普利+别嘌呤醇别嘌呤醇别嘌呤醇别嘌呤醇6.6.洛伐他丁洛伐他丁洛伐他丁洛伐他丁+吉非贝齐吉非贝齐吉非贝齐吉非贝齐7.7.氨甲喋呤氨甲喋呤氨甲喋呤氨甲喋呤+萘普生萘普生萘普生萘普生8.8.对乙酰胺基芬对乙酰胺基芬对乙酰胺基芬对乙酰胺基芬+华法林华法林华法林华法林9.9.胺碘酮胺碘酮胺碘酮胺碘酮+地高辛地高辛地高辛地高辛10.10.卡马西平卡马西平卡马西平卡马西平+红霉素红霉素红霉素红霉素11.11.西咪替丁西咪替丁西咪替丁西咪替丁+美散酮美散酮美散酮美散酮12.12.环丙沙星环丙沙星环丙沙星环丙沙星+茶碱茶碱茶碱茶碱13.13.雷尼替丁雷尼替丁雷尼替丁雷尼替丁+麻醉椒麻醉椒麻醉椒麻醉椒(Kava)(Kava)14.14.环孢素环孢素环孢素环孢素+地尔硫卓地尔硫卓地尔硫卓地尔硫卓15.15.地高辛地高辛地高辛地高辛+阿普唑仑阿普唑仑阿普唑仑阿普唑仑16.16.地高辛地高辛地高辛地高辛+红霉素红霉素红霉素红霉素17.地高辛地高辛+伊曲康唑伊曲康唑18.地高辛地高辛+喹尼丁喹尼丁19.布洛芬布洛芬+锂盐锂盐20.氨甲喋呤氨甲喋呤+复方新诺明复方新诺明21.美托洛尔美托洛尔+氟西汀氟西汀22.咪达唑仑咪达唑仑+舒芬太尼舒芬太尼23.硝苯地平硝苯地平+镁镁24.诺氟沙星诺氟沙星+茶碱茶碱25.苯妥英苯妥英+胺碘酮胺碘酮26.苯妥英苯妥英+氯霉素氯霉素27.苯妥英苯妥英+西咪替丁西咪替丁28.普萘洛尔普萘洛尔+氟西汀氟西汀29.罗红霉素罗红霉素+地高辛地高辛30.索他洛尔索他洛尔+地尔硫卓地尔硫卓31.链霉素链霉素+泮库溴铵泮库溴铵32.布洛芬布洛芬+芬太尼芬太尼3危及生命的药物相互作用伊曲康唑+特非那定地高辛+伊曲康唑*因药物相互作用而撤市或限制使用的药物因药物相互作用而撤市或限制使用的药物特非那丁特非那丁特非那丁特非那丁 Terfenadine 1998Terfenadine 1998米拉地尔米拉地尔米拉地尔米拉地尔 Mibefradil 1998Mibefradil 1998阿斯咪唑阿斯咪唑阿斯咪唑阿斯咪唑 Astemizole Astemizole（息斯敏）（息斯敏）（息斯敏）（息斯敏）19991999格帕沙星格帕沙星格帕沙星格帕沙星 Grepafloxacin 1999Grepafloxacin 1999西沙比利西沙比利西沙比利西沙比利 Cisapride Cisapride（普瑞博思）（普瑞博思）（普瑞博思）（普瑞博思）20002000曲格列酮曲格列酮曲格列酮曲格列酮 Troglitazone 2000Troglitazone 2000西立伐他汀西立伐他汀西立伐他汀西立伐他汀 CerivastatinCerivastatin（拜斯亭）（拜斯亭）（拜斯亭）（拜斯亭）20012001*因药物相互作用而撤市或限制使用的药物特非那丁 Terfe合并多种心血管用药日渐增多合并多种心血管用药日渐增多 急性心肌梗塞出院患者中急性心肌梗塞出院患者中急性心肌梗塞出院患者中急性心肌梗塞出院患者中合并合并合并合并使用使用使用使用ACEI ACEI、阿司匹林、阿司匹林、阿司匹林、阿司匹林、受受受受体阻滞剂和降脂药情况的体阻滞剂和降脂药情况的体阻滞剂和降脂药情况的体阻滞剂和降脂药情况的1010年变迁年变迁年变迁年变迁Spencer et al,American Heart Journal 2005,150(4):838-84270%70%以上的病人同时合用两种以上的药物以上的病人同时合用两种以上的药物合并多种心血管用药日渐增多 急性心肌梗塞出院患者中合0 02525505075751001002 24 48 8正在应用药物数正在应用药物数发生相互作用比例发生相互作用比例(%)(%)18%18%50%50%90%90%Williams et al.Williams et al.Ir Ir J Med SciJ Med Sci.1999.1999.Weideman et al.Weideman et al.Hosp Pharm.Hosp Pharm.1998;33:835-840 1998;33:835-840.药物间相互作用的药物间相互作用的预测因素预测因素 年龄年龄在在7575岁以上患者中，岁以上患者中，有有47%47%同时应用同时应用 5 5种药物种药物 疾病的严重性疾病的严重性 慢性病慢性病联合用药产生药物间相互作用的机率联合用药产生药物间相互作用的机率0255075100248正在应用药物数发生相互作用比例(%7药物相互作用的机理性分类药物互相作用药物互相作用药物互相作用药物互相作用药代动力学药代动力学药代动力学药代动力学（pharmacokineticspharmacokinetics）药效学药效学药效学药效学（pharmacodynamicspharmacodynamics）在吸收，分布，代谢，排泄中，在吸收，分布，代谢，排泄中，药物浓度的变化药物浓度的变化药效学的拮抗和协同药效学的拮抗和协同增强或减弱作用增强或减弱作用药效学药效学35%35%细胞色素细胞色素P450P450（CYPCYP）96%96%抑制抑制70%70%其他其他4%4%其他其他7%7%7药物相互作用的机理性分类药物互相作用药代动力学药效学在吸收NO HH OC O2N aOFO HH OC O2N aH OOOOOH OOONO HH OC O2N aFNO HH OC O2-H NOF2Ca2+NO HH OC O2-F2Ca2+普普普普伐他汀伐他汀伐他汀伐他汀pravastatinpravastatin辛辛辛辛伐他汀伐他汀伐他汀伐他汀simvastatinsimvastatin氟氟氟氟伐他汀伐他汀伐他汀伐他汀fluvastatinfluvastatin西立西立西立西立伐他汀伐他汀伐他汀伐他汀cerivastatincerivastatin阿托阿托阿托阿托伐他汀伐他汀伐他汀伐他汀atorvastatinatorvastatin匹匹匹匹伐他汀伐他汀伐他汀伐他汀pitavastatinpitavastatin瑞舒瑞舒瑞舒瑞舒伐他汀伐他汀伐他汀伐他汀rosuvastatinrosuvastatinNNNSOOO HH OC O2-F2Ca2+他汀类的结构他汀类的结构日本：半合成日本：半合成日本：半合成日本：半合成美国：半合成美国：半合成美国：半合成美国：半合成美国：全合成美国：全合成美国：全合成美国：全合成美国：全合成美国：全合成美国：全合成美国：全合成日本：全合成日本：全合成日本：全合成日本：全合成（20032003年上市）年上市）年上市）年上市）日本：全合成日本：全合成日本：全合成日本：全合成（20022002年上市）年上市）年上市）年上市）德国：撤出市场德国：撤出市场德国：撤出市场德国：撤出市场 NOHHOCO2NaOFOHHOCO2NaHOOOOOHOO他汀类的药代动力学比较分类(CYP代谢)药物性质(LogP)CYP代谢活性代谢物排泄形态BA(%)经尿液排泄率(%)半衰期(hr)非代谢型普伐他汀水溶性（-0.47）极少-原型182012匹伐他汀脂溶性（1.49）极少-原型60*211瑞舒伐他汀水溶性（-0.33）CYP2C9CYP2C1-主要原型201019代谢型氟伐他汀脂溶性（1.73）CYP2C9无代谢物1035 61.2辛伐他汀脂溶性（4.40）CYP3A4有代谢物51312阿托伐他汀脂溶性（1.53）CYP3A4有无数据12214Medical Consultation&New Remedies 2003;40(5):351J Clin Pharmacol.2002;42(8):835,J Clin Pharmacol.2003;43(9):1015*：用首过代谢模型的推断值他汀类药物药动学数据他汀类药物药动学数据他汀类的药代动力学比较分类药物性质CYP代谢活性代谢物排泄形10匹伐他汀的代谢途径匹伐他汀的代谢途径M-2M-2M-2M-2（脱氢内酯）（脱氢内酯）（脱氢内酯）（脱氢内酯）力清之力清之力清之力清之匹伐他汀匹伐他汀匹伐他汀匹伐他汀内酯内酯内酯内酯（主要代谢物）（主要代谢物）（主要代谢物）（主要代谢物）无药理学活性无药理学活性无药理学活性无药理学活性M-9 M-9 M-9 M-9（丙酸衍生物）（丙酸衍生物）（丙酸衍生物）（丙酸衍生物）（共轭体）（共轭体）F FN NOHOHOHOHCOOHCOOHM-13M-13（8-OH8-OH）COOHCOOHN NF FCYP2C9CYP2C9UGT*UGT*FFCOOHCOOHOHOHOHOHN NHOHOOHOHF FN NO OO O*UGT:UDP(Uridine diphosphate)glucuronosyl transferase10匹伐他汀的代谢途径M-2（脱氢内酯）力清之内酯M-9（11匹伐他汀的体内动态匹伐他汀的体内动态（略图）（略图）十二指肠十二指肠主要主要粪便排泄粪便排泄口服口服匹伐他汀匹伐他汀匹伐他汀匹伐他汀胆汁胆汁胆汁胆汁排泄排泄排泄排泄再吸收再吸收肝脏肝脏肝脏肝脏组织组织组织组织肾脏肾脏肾脏肾脏吸收良好吸收良好吸收良好吸收良好极少受极少受极少受极少受代谢作用代谢作用代谢作用代谢作用长血浆半衰期长血浆半衰期长血浆半衰期长血浆半衰期尿排泄量很少尿排泄量很少尿排泄量很少尿排泄量很少对肝脏具有对肝脏具有对肝脏具有对肝脏具有高度选择性高度选择性高度选择性高度选择性的分布的分布的分布的分布反复肠肝循环反复肠肝循环反复肠肝循环反复肠肝循环肝摄取匹伐他汀肝摄取匹伐他汀90%以上是经过以上是经过一种特异性分布于肝细胞基底膜一种特异性分布于肝细胞基底膜上的转运蛋白有机阴离子转运多上的转运蛋白有机阴离子转运多肽肽1B1(SLCO1B1)转运的转运的11匹伐他汀的体内动态（略图）十二指肠主要口服匹伐他汀胆汁再在药物代谢中起重要作用的在药物代谢中起重要作用的CYPvvCYP3A4CYP3A4CYP3A4CYP3A4亚族，参与全部药物的亚族，参与全部药物的亚族，参与全部药物的亚族，参与全部药物的50%50%50%50%以上的代谢以上的代谢以上的代谢以上的代谢vvCYP2D6CYP2D6CYP2D6CYP2D6约为约为约为约为30%30%30%30%vvCYP2C9CYP2C9CYP2C9CYP2C9约占约占约占约占10%10%10%10%vvCYP1A2CYP1A2CYP1A2CYP1A2约占约占约占约占4%4%4%4%vvCYP2A6CYP2A6CYP2A6CYP2A6和和和和CYP2C19CYP2C19CYP2C19CYP2C19分别占分别占分别占分别占2%2%2%2%在药物代谢中起重要作用的CYPCYP3A4亚族，参与全部药物根据药物的代谢途径根据药物的代谢途径根据药物的代谢途径根据药物的代谢途径 选择药物相互作用小的他汀类选择药物相互作用小的他汀类选择药物相互作用小的他汀类选择药物相互作用小的他汀类CYP3ACYP3ACYP2C9CYP2C9硫酸化为无活性产物硫酸化为无活性产物从肾排出从肾排出洛伐他汀洛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀 西立伐他汀西立伐他汀体内体内60%60%以上的药物以上的药物氟伐他汀氟伐他汀匹伐他汀匹伐他汀 仅仅2%2%普伐他汀普伐他汀活性或活性或非活性代谢产物通非活性代谢产物通过胆汁过胆汁或尿液排出或尿液排出瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀CYP2C8CYP2C8P-P-糖蛋白水平相互作用糖蛋白水平相互作用CYP 450 CYP 450 酶水平相互作用酶水平相互作用98%98%原型肠道排出原型肠道排出根据药物的代谢途径 选择药物相互作用小的他汀类CYP3A各种他汀与其它药物发生相互作用比例各种他汀与其它药物发生相互作用比例Alexandra E.Ratz Bravo,et al Drug Safety 2005;28(3):263-275相互作用的发生率各种他汀与其它药物发生相互作用比例Alexandra E.超级他汀 全能冠军力清之的起始剂量仅为2mg卓越的卓越的疗效疗效+良好的良好的安全性安全性超级他汀 全能冠军力清之的起始剂量仅为2mg1616对对20,00020,000例日本患者例日本患者大型前瞻性调查研究对于大型前瞻性调查研究对于LIVALOLIVALO的安全性和有效应的安全性和有效应使用成绩调查使用成绩调查对20,000例日本患者LIVES Study 今回報告部分今回報告部分PMSlong term special study03m1year2year方法方法-观察口服察口服药物物3月内的情况作月内的情况作为上市后的再上市后的再评价价-观察口服察口服药物物2年内的情况作年内的情况作为长期期专项研究研究 Objectives-未知的不良反应（未知的不良反应（ADRADR）和实际临床不良反应发生率）和实际临床不良反应发生率-匹伐匹伐他汀主要安全性与有效性因素他汀主要安全性与有效性因素 Major Investigational Items-肌疾病肌疾病(incl.CK(incl.CK升高升高),),肝功能障碍，肝功能障碍，白内障和伴随药物白内障和伴随药物反应的出现反应的出现Jpn Pharmacol Ther 35:9,2007LIVES Study 今回報告部分PMSlong term1818KOWA house data50MeanS.D.、（）：No.of patients250200100（mg/dL）0164.837.6（12,401）0111.430.9（5,474）111.030.2（3,704）111.929.6（3,686）110.828.7（2,867）122852104150p0.001p0.001p0.001p0.001t 检验（vs.治疗前）-29.126.9（2,424）-28.225.0（3,213）-29.224.3（3,237）-29.424.9（4,927）%变化(wks)LDL-C值的变化值的变化KOWA house data50MeanS.D.、（）1919*:p0.001（vs.治疗前）MeanS.D.mg/dLJpn Pharmacol Ther 36（8）：709,2008One-sample t-检验HDL-C 和和TG值的变化值的变化(mg/dL)+19.9%*40383603441.835.042治疗前治疗后HDL-CHDL-CBaseline 150mg/dL248.2181.0*:p0.001（vs.治疗前）MeanS.他汀药物在日本参加参与研究的患者的数量他汀药物在日本参加参与研究的患者的数量 -PMS in Japan-PMS in Japan-No.of Patients investigated普伐他汀普伐他汀辛伐他汀辛伐他汀氟伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀1 1)瑞苏伐他汀瑞苏伐他汀2)2)匹伐他汀匹伐他汀3)3)25,00020,00015,00010,0005,0000Date form IF of each statin9,4438,1234,8814,8058,79519,9211)Prog Med 25:131,2005,2)Prog Med 27:1159,2007,3)Jpn Pharmacol Ther 35:9,2007 他汀药物在日本参加参与研究的患者的数量 -PMS i各种他汀的不良反应发生率各种他汀的不良反应发生率1510506.112.011.1匹伐他汀3)阿托伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀发生生率率（）（）576 4,805 978 8,795 1,206 19,9210.30.20.100.030.170.34匹伐他汀3)阿托伐他汀阿托伐他汀1）瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀2）发生生率率（）（）0.48 4,805308,7956 19,921不良反应（累计）不良反应（重症病例）1)Prog Med 25:131,2005,2)Prog Med 27:1159,2007,3)Jpn Pharmacol Ther 35:9,2007各种他汀的不良反应发生率1510506.112.011.1匹乳酸脱乳酸脱氢酶増加増加肌肌红素素増加増加20.501.51ALP増加増加ALT増加増加AST増加増加-GTP増加増加1.040.410.180.670.190.090.15 0.180.051.830.690.901.140.530.711.940.590.52阿托伐他汀阿托伐他汀1）瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀2）匹伐他汀匹伐他汀3）:LIVES Study不良反不良反应应发生生率（）率（）与肝病相关的不良反应发生率与肝病相关的不良反应发生率1)Prog Med 25:131,2005,2)Prog Med 27:1159,2007,3)Jpn Pharmacol Ther 35:9,2007乳酸脱氢肌红素20.501.51ALP増加ALT増加AST増与糖代谢相关的不良反应发生率0.40.100.30.2阿托伐他汀阿托伐他汀1)瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀2)匹伐他汀匹伐他汀3)Glucose increasedHbA1c increased观查例数4,8058,79519,9210.370.01 0.010.010.020.25(%)1)Prog Med 25:131,2005,2)Prog Med 27:1159,2007,3)Jpn Pharmacol Ther 35:9,2007与糖代谢相关的不良反应发生率0.40.100.30.2阿托伐 他汀用于他汀用于他汀用于他汀用于糖尿病患者糖尿病患者糖尿病患者糖尿病患者的注意事项的注意事项的注意事项的注意事项普伐他汀商品名阿托伐他汀.没有记载没有记载氟伐他汀.辛伐他汀力清之HbA1C升高（）血糖值升高（）.高血糖、糖尿病慎重给药不良反应重度不良反应使用注意各社最新添付文書承認時瑞舒伐他汀 他汀用于糖尿病患者的注意事项普伐他汀商品名阿托伐他汀.00.10.20.30.050.120.39不良反不良反应应发生率生率（）（）0.4匹伐他汀匹伐他汀3）19,9219阿托伐他汀阿托伐他汀1）4,8056瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀2）8,79534调查病例病例数数不良反不良反应应发生病例生病例肾脏及肾脏及尿路尿路疾病疾病不良反应不良反应发生发生率率1)Prog Med 25:131,2005,2)Prog Med 27:1159,2007,3)Jpn Pharmacol Ther 35:9,200700.10.20.30.050.120.39不良反应发生率（肾功能障碍肾功能障碍3件件着色尿着色尿1件件血尿血尿1件件肾障碍肾障碍1件件蛋白尿蛋白尿10件件肾功能障碍肾功能障碍6件件着色尿着色尿5件件血尿血尿4件件肾障碍肾障碍3件件尿尿频频2件件肌红蛋白肌红蛋白尿尿1件件腎結石症腎結石症1件件肾病综合症肾病综合症1件件急性急性肾功能不肾功能不全全1件件糖尿病性糖尿病性肾病肾病1件件蛋白尿蛋白尿4件件着色尿着色尿2件件尿尿频频2件件排尿排尿困难困难1件件瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀匹伐他汀匹伐他汀6 4,805348,7959 19,921（0.05%）（0.12%）（0.39%）肾脏及及尿路尿路疾病疾病不良反不良反应发生明生明细1)Prog Med 25:131,2005,2)Prog Med 27:1159,2007,3)Jpn Pharmacol Ther 35:9,2007肾功能障碍3件着色尿1件血尿1件肾障碍1件蛋白尿10件肾功能Topol EJ Topol EJ，2004 2004 新英格兰医学杂志述评：新英格兰医学杂志述评：In the management of atherosclerotic vascular disease,statin drugs have already surpassed all other classes of medicines in reducing the incidence of the major adverse outcomes of death,heart attack,and stroke.在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面，他汀类药减少主在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面，他汀类药减少主要血管事件如死亡、心肌梗死和中风的疗效已超越所有其他要血管事件如死亡、心肌梗死和中风的疗效已超越所有其他类的药物。类的药物。美国心脏病学杂志主编美国心脏病学杂志主编RobertsRoberts教授教授 对对他汀类药物评价：他汀类药物评价：“他汀是一类神奇的药物，其对动脉粥样硬化的疗效如同青霉他汀是一类神奇的药物，其对动脉粥样硬化的疗效如同青霉素治疗感染性疾病，对冠心病患者要充分应用这类药物素治疗感染性疾病，对冠心病患者要充分应用这类药物”。国际心血管专家如何评价？国际心血管专家如何评价？他汀在动脉粥样硬化治疗中的价值他汀在动脉粥样硬化治疗中的价值Topol EJ，2004 新英格兰医学杂志述评：美国心脏各种他汀药物的定位强强弱弱Pitavastatin力清之力清之（匹伐他汀）（匹伐他汀）CYP极少代谢型极少代谢型Pravastatin（普伐他汀）（普伐他汀）SimvastatinFluvastatin（辛伐他汀（辛伐他汀/氟伐他汀）氟伐他汀）Atorvastatin（阿托伐他汀）（阿托伐他汀）*CYP:Cytochrome P450(药物代谢酶药物代谢酶)Rosuvastatin（瑞舒伐他汀）（瑞舒伐他汀）CYP*代谢型代谢型强强轻微轻微药物相互作用药物相互作用少少多多降低降低LDL的效应的效应各种他汀药物的定位强弱Pitavastatin力清之CYP小结力清之（匹伐他汀）是一种新型的强效他汀，具有剂量小，疗效好，安全性高的特点。力清之（匹伐他汀）生物利用度高，半衰期长是其小剂量但疗效强的原因。力清之（匹伐他汀）不经过CYP450 3A4代谢，具有药物相互作用少的特点。小结力清之（匹伐他汀）是一种新型的强效他汀，具有剂量小，疗效谢 谢！谢 谢！