临床试验设计与评价课件

新药的临床试验设计 主要内容n新药临床分期n新药临床管理规范n实验设计要点n数据管理方法n统计分析期20-30例 期 200例期 400例期 2000-3000例健康志愿者的安全性或毒性药代动力学确定最大耐受剂量观测对小量患者的有效性受益风险比确定最小耐受剂量增加用药时间及用药人数确定不同患者人群的剂量方案观测不良反应药物上市后再评价，考察广泛使用下疗效和不良反应（罕见）研究不良反应的发生因素（药品、给药方法、药物相互作用）受益风险比新药临床试验管理规范（GCP）good clinical practicen目的：过程规范、结果可靠 保障受益者权益和安全 伦理性和科学性研究计划实施方案设计CRF纳入/排除受试者统计分析 药监部门伦理委员会评估多中心定期监察数据整理 研究结束研究者研究基地总结报告 提交监管部门 发表试验结果 知情同意书紧急接盲应急信件试验设计 专业设计用药及评价指标基本要素 原则 统计学设计中止实验的条件随机 盲法对照 重复研究因素对象和效应 入组/排除标准 诊断标准疗效标准不良反应标准盲 法 n安慰剂效应、霍桑效应、偏倚n单盲、双盲（双盲双模拟）、三盲对 照 n可排除或控制自然变化和非处理因素对观察结果的影响n可消除或减少实验误差n空白对照、实验对照、标准对照、相互对照、配对对照、自身对照 专专 业业 设设 计计举 例n以银黄颗粒为对照药，评价小儿金花感冒颗粒治疗小儿急性上呼吸道感染风热证有效性和安全性的分层区组随机、双盲、阳性药平行对照、多中心期临床研究，推荐临床使用剂量。纳入病例标准 n符合西医小儿急性上呼吸道感染诊断标准；n 符合风热证感冒的中医证候辨证标准；n发病后48小时以内；n受试者年龄范围为1-14岁；n血白细胞总数或中性粒细胞分类正常或减少；n知情同意，志愿受试，监护人签署知情同意书。排除病例标准 n病程超过48小时者，或病程虽未超过48小时，但已接受其它抗病毒、抗炎等药物治疗；n年龄在1岁以下或14岁以上，过敏体质或对已知本药组成成份过敏；n3岁以下有高热惊厥史；n重度营养不良，或伴有心血管、脑血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病；n伴发化脓性扁桃体炎、支气管炎、毛细支气管炎、肺炎等疾病患者；n血白细胞总数或中性粒细胞分类增高；n不符合上述中医辨证标准及西医诊断标准。评价指标n有效性评价指标：主要指标：症状体征、体温 次要指标：舌象、脉象、血白细胞总数加分类、病毒学检查。n安全性评价指标：一般体检项目、血、尿、便常规、心电图、肝功能（GPT）、肾功能（BUN、CR）及不良反应，疗前正常疗后异常者，应定期复查至随访终点。给药方案n1岁,3岁，每次半袋，每日3次，口服n 3岁,7岁，每次2/3袋，每日3次，口服n7岁，14岁，每次1袋，每日3次，口服疗效判定标准 n临床痊愈：服药2448小时内体温恢复正常（腋温降至37以下，不再回升），临床症状、体征消失，异常理化指标恢复正常，积分值减少95%；n显 效：服药2448小时内体温恢复正常，临床主要症状、体征积分值减少70%、95%；n有 效：服药4872小时内体温恢复正常，临床主要症状、体征积分值减少30%、70%；n无 效：未达到以上标准者，积分值减少30%。安全性评价标准n1级：安全，无任何不良反应。n2级：比较安全，如有不良反应，不需做任何处理可继续给药。n3级：有安全性问题，有中等程度的不良反应，做处理后可继续给药。n4级：因不良反应中止试验 西医诊断标准 n临床表现 以局部症状为主，全身症状可有或不明显。局部症状：流涕、喷嚏、鼻塞，有时咳嗽、咽痛、声嘶、流泪。全身症状：全身不适、畏寒、发热、头痛、头昏、四肢及腰背酸痛。临床分型标准n轻型：有明显的上呼吸道感染症状，鼻分泌物明显增加，全身症状轻微或无，自然病程2-4天；n中型：局部症状较轻型严重，且有一定全身症状，如畏寒、发热、头痛、全身不适等，自然病程1周左右；n重型：有明显的上呼吸道感染症状及全身症状，如发热、全身不适、食欲不振、倦怠无力、头痛、常有咳嗽，鼻部症状较以上各型更加显著。评价指标n有效性评价指标：主要指标：症状体征、体温 次要指标：舌象、脉象、血白细胞总数加 分类、病毒学检查n安全性评价指标：一般体检项目、血、尿、便常规、心电图、肝功能（GPT）、肾功能（BUN、CR）及不良反应统统 计计 学学 设设 计计样本量设计n n根据GCP规定及新药临床研究指导原则的有关要求，本次临床研究在4个中心进行，试验药和对照药按1：1的比例安排病例数。n n完成小儿上呼吸道感染风热证病例100对，考虑到脱落因素，故共入组120对，即试验药组及阳性对照药组各120例，预期可评价病例每组120例。对照药的选择n n对照药品选择依据：银黄颗粒是临床上公认的治疗上呼吸道感染传统中药，为金银花提取物、黄芩提取物，功能为清热、解毒、消炎。阳性药平行对照药品的随机与编盲药品的随机与编盲分层分段随机SAS软件PROC PLAN过程中心编码分配情况4个试验病例随机编码表240个处理组分配情况A、B两组统计学家申办单位（编盲者）分配包装申办者指定与本次临床试验无关人员注：以上两级盲底，连同随机数字的初始值、分段长度等，一式两份，密封后交由临床研究负责 单位国家药品临床研究基地办公室和申办单位有关负责门共同掌握。全部药品编码过程由编盲者书写成编盲记录存档。病 例 分 配注：注：“药物编号药物编号”为受试者唯一识别码。各中心根据病例入为受试者唯一识别码。各中心根据病例入组先后，按顺序安排相应治疗。组先后，按顺序安排相应治疗。表1 小儿金花感冒颗粒临床试验病例分配表中心编号试验单位试验组对照组药物编码1湖北中医学院附属医院3030121-1802中国中医研究院西苑医院3030061-1203天津市儿童医院3030181-2404首都医科大学附属北京儿童医院3030001-060合计120120240应急信件的设立n n该试验设立该试验设立“应急信件应急信件”，信封上注明，信封上注明“小儿金小儿金花感冒颗粒临床花感冒颗粒临床期临床试验应急信件期临床试验应急信件”字样、字样、药品编号，以及在紧急情况下的破盲规定等内容；药品编号，以及在紧急情况下的破盲规定等内容；n n“应急信件应急信件”内含信纸，纸上印有相应的药品编内含信纸，纸上印有相应的药品编号和组别，写清可能出现的不良反应的处理措施；号和组别，写清可能出现的不良反应的处理措施；n n“应急信件应急信件”应密封，随药品分发至各中心，在应密封，随药品分发至各中心，在试验结束后收回；试验结束后收回；n n对于受试者因严重不良事件需要紧急揭盲时，应对于受试者因严重不良事件需要紧急揭盲时，应由研究者决定是否拆阅应急信封，予与揭盲；由研究者决定是否拆阅应急信封，予与揭盲；n n应急信封一经拆阅，该受试者作为中止病例处理，应急信封一经拆阅，该受试者作为中止病例处理，不计算疗效，但应列入不良反应的统计。不计算疗效，但应列入不良反应的统计。调查员自查上级核查监察员核查 调试数据库 根据CRF更改 数据管理员 建立数据库 修改数据库 双份对比核对 双份录入 Accessepidata随机人工复核抽取10 计算机程序检查 数据审核 录入错误率3 CRF注：以上所有核查均在盲态下进行 所有问题应发疑问单，更改必须签名二 次 揭 盲盲态审核盲态审核A A、B B组组临床研究临床研究总结报告总结报告实验组实验组对照组对照组统计分析统计分析数据锁定数据锁定第一次揭盲第一次揭盲盲底保存者统计专家第二次揭盲第二次揭盲研究基地人员盲底保存人员主要研究者统计分析数据集的定义与选择统计分析数据集的定义与选择统计分析数据集的定义与选择统计分析数据集的定义与选择n n全分析数据集（全分析数据集（Full analysis setFull analysis set，FASFAS）包括随机入组、至少用药一次、并至少有一次访视记录的全部包括随机入组、至少用药一次、并至少有一次访视记录的全部受试者，用全分析数据集进行受试者，用全分析数据集进行FASFAS分析。对脱落病例疗效相关部分分析。对脱落病例疗效相关部分的缺失数据，采用末次访视向前结转（的缺失数据，采用末次访视向前结转（LOCFLOCF）的方法进行补充。的方法进行补充。n n符合方案（符合方案（PerPerProtocolProtocol，PPPP）人群人群 所有符合试验方案，依从性好（实际用药量占应用药量所有符合试验方案，依从性好（实际用药量占应用药量8080120120），试验期间未用禁止药物，完成），试验期间未用禁止药物，完成CRFCRF规定填写内容且没有规定填写内容且没有对试验方案有重大违反的受试者，构成本研究的对试验方案有重大违反的受试者，构成本研究的PPPP数据集。数据集。n n安全性（安全性（Safety Set,SSSafety Set,SS）人群人群:所有经随机化分组，至少服用一次研究药品，并具有用药后安所有经随机化分组，至少服用一次研究药品，并具有用药后安全性评价数据的受试者（注意包括符合条件的剔除病例在内），构全性评价数据的受试者（注意包括符合条件的剔除病例在内），构成本研究的成本研究的SSSS数据集。数据集。n n数据集的选择数据集的选择 基线均衡性分析，采用基线均衡性分析，采用FASFAS数据集；疗效分析，同时采用数据集；疗效分析，同时采用FASFAS数数据集和据集和PPPP数据集；安全性评价，采用数据集；安全性评价，采用SSSS数据集。数据集。统计分析指标统计分析指标疗效评价指标 可比性分析指标 受试者分配情况及试验完成情况指标 安全性评价指标 人口学特征分析指标生命体征分析指标 疾病情况（基线）分析指标治疗前影响因素分析指标试验完成情况指标 依从性安全性评价不良事件发生情况 不良反应发生情况 治疗后生命体征监测 治疗前后指标正异情况主要疗效指标次要疗效指标 全局评价指标 治疗中影响因素分析指标 定量指标统计分析方法n采用均数（Mean）、标准差（SD）、中位数（Median）、最小值（Min）、最大值（Max）、四分位间距（Q）进行描述；n采用95可信区间（CI）进行参数估计以及方差分析（ANOVA）和非参数Wilcoxon秩和检验进行组间、组间前后差值、组内前后配对的比较。n采用协方差分析比较两组治疗后第2天、第4天的主症、主症积分、次症积分和总积分与用药前（减分值）的情况，并考虑中心及基线的影响。分类（计数）指标统计分析方法n采用频数、率或构成比（）进行描述；采用2检验、Fishers确切概率检验进行组间率或构成比的差异性检验；采用Wilcoxon秩和检验进行等级资料（有序分类计分等级）的组间差异性比较。n分中心、病情严重程度和年龄分段，对疾病疗效（临床痊愈、显效、有效和无效，痊愈率和总有效率）分别进行描述，并采用卡方检验或Fishers确切概率法和Wilcoxon秩和检验进行组间比较。n对疗效的全局评价指标（痊愈和总有效）考虑中心之间的影响，采用CMH2进行一致性检验，并计算A组和B组的率比及其95CL。体温统计分析方法n描述体温起效时间和解热时间，采用对数秩检验（LogRank）比较两组的累积概率，绘出KM曲线。n体温起效时间和解热时间的线性趋势图。l丁香园网站：http:/