临床试验(恒瑞培训)课件

临床试验(恒瑞培训)I期期临床床试验：初初步步的的临床床药理理学学及及人人体体安安全全性性评价价试验。观察察人人体体对于于新新药的的耐耐受受程程度和度和药代代动力学，力学，为制定制定给药方案提供依据。方案提供依据。II期期临床床试验：治治疗作作用用初初步步评价价阶段段。其其目目的的是是初初步步评价价药物物对目目标适适应症症患患者者的的治治疗作作用用和和安安全全性性，也也包包括括为III期期临床床试验研研究究设计和和给药剂量量方方案案的的确确定定提提供供依依据据。此此阶段段的的研研究究设计可可以以根根据据具具体体的的研研究究目目的的，采采用用多多种种形形式式，包包括括随随机机盲盲法法对照照临床床试验。III期期临床床试验：治：治疗作用确作用确证阶段。其目的是段。其目的是进一步一步验证药物物对目目标适适应症患者的治症患者的治疗作用和安全性，作用和安全性，评价利益与价利益与风险关系，最关系，最终为药物注册申物注册申请的的审查提供充分的依据。提供充分的依据。试验一般一般应为具有足具有足够样本量的随机盲法本量的随机盲法对照照试验。IV期期临床床试验：新：新药上市后上市后应用研究用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的物的疗效和不良反效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改关系以及改进给药剂量等。量等。名名名名词释义词释义临床床试验（Clinical trial)：指指任任何何在在人人体体（病病人人或或健健康康志志愿愿者者）进行行药品品的的系系统性性研研究究，以以证实或或揭揭示示试验用用药品品的的作作用用、不不良良反反应及及/或或试验用用药品品的的吸吸收收、分分布布、代代谢和排泄，目的是确定和排泄，目的是确定试验用用药品的品的疗效与安全性。效与安全性。试验方方案案（Protocol）：叙叙述述试验的的背背景景、理理论基基础和和目目的的，以以及及试验设计、方方法法和和组织，包包括括统计学学考考虑、试验执行行和和完完成成的的条条件件。方方案案必必须由由参参加加试验的的主主要要研研究究者者、研究机构和申研究机构和申办者者签章并注明日期。章并注明日期。知知情情同同意意书（Informed Consent Form）：是是每每位位受受试者者表表示示自自愿愿参参加加某某一一试验的的文文件件证明明。指指向向受受试者者告告知知一一项试验的的各各个个方方面面情情况况后后，受受试者者自自愿愿确确认其其同同意意参参加加该项临床床试验的的过程，程，须以以签名和注明日期的知情同意名和注明日期的知情同意书作作为文件文件证明。明。研研究究者者须向向受受试者者说明明试验性性质、试验目目的的、可可能能的的受受益益和和危危险、可可供供选用用的的其其他他治治疗方方法法以以及及符符合合赫赫尔辛辛基基宣宣言言规定定的的受受试者者的的权利利和和义务等等，使使受受试者者充充分分了了解解后后表达其同意。表达其同意。(语言要通俗，言要通俗，对于不良反于不良反应要充分要充分说明明)伦理理委委员会会（Ethics Committee,EC）：由由医医学学专业人人员、法法律律专家家及及非非医医务人人员组成成的的独独立立组织、其其职责为核核查临床床试验方方案案及及附附件件是是否否合合乎乎道道德德，并并为之之提提供供公公众众保保证，确确保保受受试者者的的安安全全、健健康康和和权益益受受到到保保护。该委委员会会的的组成成和和一一切切活活动不不应受受临床床试验组织和和实施者的干施者的干扰或影响。或影响。该委委员会的会的组成和一切活成和一切活动不不应受受临床床试验组织和和实施者的干施者的干扰或影响。或影响。临床床试验开始前，开始前，试验方案需方案需经伦理委理委员会会审议同意并同意并签署批准意署批准意见后方能后方能实施；施；在在试验进行期行期间，试验方案的任何修改均方案的任何修改均应经伦理委理委员会批准后方能会批准后方能执行；行；试验中中发生任何生任何严重不良事件，均重不良事件，均应向向伦理委理委员会会报告。告。药品品不不良良反反应（Adverse Drug Reactions，ADRs）：在在按按规定定剂量量正正常常应用用药品品的的过程程中中产生生的的有有害害而而非非所所期期望望的的、与与药品品应用用有有因因果果关关系系的的反反应。在在一一种种新新药或或药品品新新用用途途的的临床床试验中中，其其治治疗剂量量尚尚未未确确定定时，所所有有有有害害的的而而非非所所期期望望的的、与与药品品应用有因果关系的反用有因果关系的反应，也，也应视为药品不良反品不良反应。不不良良事事件件（Adverse Event，AE）：病病人人或或临床床试验受受试者者接接受受一一种种药品品后后出出现的的不不良医学事件，但并不一定与治良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。有因果关系。严重重不不良良事事件件（Serious Adverse Event，SAE）：临床床试验过程程中中发生生的的需需住住院院治治疗、延延长住院住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。致先天畸形等事件。药品品（Pharmaceutical Product）：指指用用于于预防防、治治疗、诊断断人人的的疾疾病病，有有目目的的地地调节人体生理机能并人体生理机能并规定有适定有适应证、用法和用量的物、用法和用量的物质。试验用用药品品（Investigational Product）：临床床试验中中用用作作试验或或参参比比的的任任何何药品品或或安慰安慰剂。监查员（Monitor）：由由申申办者者任任命命并并对申申办者者负责的的具具备相相关关知知识的的人人员，其其任任务是是监查和和报告告试验的的进行情况和核行情况和核实数据。数据。稽稽查（Audit）：指指由由不不直直接接涉涉及及试验的的人人员所所进行行的的一一种种系系统性性检查，以以判判定定试验的的实施、数据的施、数据的记录和分析舒服与和分析舒服与试验方案、方案、GCP及法及法规要求相符。要求相符。视察察（Inspection）：药品品监督督管管理理部部门对有有关关一一项临床床试验的的文文件件、设施施、记录和和其其他他方方面面进行行官官方方审阅，视察察可可以以在在试验单位位、申申办者者所所在在地地或或合合同同研研究究组织所所在在地地进行行。期期期期药药物物物物临临床床床床试验试验PhaseClinicalTrialPhaseClinicalTrialI I I I期期期期临临床床床床试验试验知情同意知情同意知情同意知情同意书书的基本内容的基本内容的基本内容的基本内容受受试者姓名者姓名 年年龄 筛选号号 药物介物介绍：药物物类型，特点等；型，特点等；试验目的：耐受性，目的：耐受性，药代代动力学；力学；试验方法：随机；方法：随机；给药方法；方法；试验时间安排；安排；检查项目；目；可能出可能出现的不良反的不良反应以及以及处理措施；理措施；受受试者的者的权益。益。例：例：例：例：XXXXXXXX药药物物物物I I I I期期期期临临床床床床试验试验知情同意知情同意知情同意知情同意书书受受试者姓名者姓名 年年龄 筛选号号试验内容介内容介绍我我（姓名）自愿参加（姓名）自愿参加XXXX药物物I I期期临床床试验1 1我已我已获知本知本项试验的目的、意的目的、意义和具体和具体试验方法方法2 2我我已已获知知试验药物物XXXX是是XXXX类药物物，具具有有XXXX作作用用，临床床前前研研究究（与与国国外外初初步步临床床试验）已已证明本品安全有效。明本品安全有效。3 3我已我已获知本知本类药物可能物可能发生以下不良反生以下不良反应l过敏反敏反应：如皮疹、：如皮疹、发热、偶可、偶可发生生过敏休克。敏休克。l消化道反消化道反应：如：如恶心、呕吐、腹泻、食欲减退等。心、呕吐、腹泻、食欲减退等。l中枢神中枢神经系系统反反应：如：如头痛、失眠、痛、失眠、兴奋等。等。l肝肝、肾功功能能或或血血液液学学检验异异常常：如如转氨氨酶升升高高、血血肌肌酐升升高高、白白细胞胞、血血小小板板减减少、嗜酸少、嗜酸细胞增高等。胞增高等。I I I I期期期期临临床床床床试验试验知情同意知情同意知情同意知情同意书书的基本内容的基本内容的基本内容的基本内容4 4我我已已获知知对以以上上反反应均均有有相相应措措施施，I I期期试验病病房房内内备有有心心电图机机、呼呼吸吸机机、吸吸引引器器、除除颤仪、急救、急救车、急救、急救药品与急救品与急救设备。5 5我我已已获知知我我将将按按随随机机编号号，随随机机编入入接接受受一一个个单次次剂量量的的耐耐受受性性试验(或或按按随随机机编号号编入一入一组先后接受三个先后接受三个剂量的拉丁方量的拉丁方设计的的药代代动力学交叉力学交叉试验)。6 6我已我已获知在知在试验过程中有程中有权随随时终止止试验，虽已已签署知情同意署知情同意书也可随也可随时退出退出试验。7 7我我同同意意作作为受受试者者参参加加XXXX药物物I I期期临床床试验（耐耐受受性性试验或或药代代动力力学学研研究究），并并愿愿与与试验者合作，按者合作，按试验要求要求认真完成真完成试验任任务，不无故退出，不无故退出试验。志愿受志愿受试者者签名名-年年 月月 日日 见证人人签名名 -年年 月月 日日 医医师签名名 -年年 月月 日日I I I I期期期期临临床床床床试验试验的内容的内容的内容的内容1.药物耐受性物耐受性试验 Tolerance Study2.药代代动力学研究力学研究 Pharmacokinetics Study药药物物物物期期期期临临床床床床试验试验PhaseIIClinicalTrialPhaseIIClinicalTrial随机双盲随机双盲随机双盲随机双盲对对照照照照临临床床床床试验试验 Double-blindRandomizedControlledClinicalTrialDouble-blindRandomizedControlledClinicalTrial推荐推荐推荐推荐IIIIIIII期期期期临临床床床床试验试验方案方案方案方案参考不良反参考不良反应种种类：确定：确定临床重点床重点观察指察指标参考耐受性参考耐受性试验结果：确定果：确定给药剂量量参考参考药代代动力学力学结果：确定果：确定给药剂量和量和给药间隔隔时间参考不良反参考不良反应和尿排泄率：确定病人的入和尿排泄率：确定病人的入组条件条件如何如何如何如何进进行行行行IIIIIIII期期期期临临床床床床试验试验1 1新新药临床床试验必必须有我国有我国药政管理当局（国家食品政管理当局（国家食品药品品监督管理局督管理局）的批件。的批件。2应充充分分了了解解和和掌掌握握国国家家有有关关新新药审批批的的法法规，GCP指指导原原则，对新新药临床床试验的的要要求求，和国和国际临床床试验的的标准，国准，国际协调会会议制定的制定的临床床试验管理管理规范（范（ICHGCP）。）。3伦理道德方面的考理道德方面的考虑。4学学习临床床药理学与生物理学与生物统计学，掌握学，掌握临床床试验科学科学设计的原的原则与方法。与方法。5制定制定II期期临床床试验方案（方案（protocol）与与临床床试验标准操作准操作规程（程（SOP）。）。6建立确定建立确定临床床试验质量的量的质控控组织系系统。新新新新药临药临床床床床药药理理理理评评价与价与价与价与临临床床床床试验规试验规范范范范II期期临床床试验方案方案设计需遵循的基本原需遵循的基本原则和指和指导原原则：1赫赫尔辛基宣言辛基宣言 2 中中华人民共和国人民共和国药品注册管理品注册管理办法法 3 中国中国GCP指指导原原则:4 WHO GCP指指导原原则5 ICHGCP指指导原原则 应了了解解并并努努力力执行行新新药临床床试验国国际标准准。如如承承担担国国外外一一类新新药的的临床床试验，应同同时执行我国行我国GCP与与ICHGCP。6 新新药（西（西药）临床研究指床研究指导原原则IIII期期期期临临床床床床试验试验前前前前应应考考考考虑虑的的的的伦伦理原理原理原理原则则1 1应遵照遵照执行以下行以下几条几条：赫赫尔辛基宣言辛基宣言伦理原理原则、GCP GCP 指指导原原则、SFDASFDA注册要求注册要求。2 2在制在制订试验方案前方案前应充分充分评估估这项试验的利益与的利益与风险。3 3确保确保试验设计中充分考中充分考虑到受到受试者的者的权利、利益、安全与利、利益、安全与隐私。私。4 4临床床试验方方案案、病病例例报告告表表、受受试者者知知情情同同意意书应在在试验开开始始前前报送送伦理理委委员会会审议批批准准，并并获得批准件。得批准件。5 5治治疗开始前开始前应从每名受从每名受试患者中患者中获得自愿得自愿签署的知情同意署的知情同意书。6 6参加参加试验的医生的医生时刻刻负有医有医疗责任。任。7.7.每个参加每个参加试验的研究人的研究人员应具有合格的具有合格的资格并格并经过很好的很好的训练。8.8.应在在试验前作好前作好临床床试验质量控制的准量控制的准备。临临床床床床试验设计试验设计(designofclinicaltrial)designofclinicaltrial)1对照照试验(controlled clinical trial)2随机化随机化(randomization)3盲法盲法试验(blind trial technique)4安慰安慰剂(placebo)5病例病例选择标准准(inclusion criteria)6病例淘汰病例淘汰标准准(exclusion criteria)7剂量与量与给药方法方法(dosage and administration)8药效效评价价(assessment of responses)9不良反不良反应评价价(evaluation of adverse drug reactions)临临床床床床试验设计试验设计(续续)10病人病人签署知情同意署知情同意书(informed consent)11病人依从性病人依从性(patient compliance)12病例数估病例数估计(assessment of trial size)13病例病例记录表表(case reporting forms,CRF)14数据数据处理理(data management)15统计分析分析(statistical analysis)16终止止试验(termination of trial)17试验总结报告告(final report)我国我国我国我国GCPGCP规规定定定定临临床床床床试验试验方案内容方案内容方案内容方案内容(1)(1)我我国国GCPGCP规定定，临床床试验前前应制制定定试验方方案案。该方方案案由由研研究究者者与与申申办者者共共同同商商定定并并签字字，报伦理委理委员会会审批后批后实施。施。临床床试验方案方案应包括以下内容：包括以下内容：(1)(1)临床床试验的的题目和立目和立题理由。理由。(2)(2)试验的的目目的的、目目标；试验的的背背景景，包包括括试验用用药品品的的名名称称、非非临床床研研究究中中有有临床床意意义的的发现和与和与试验有关的有关的临床床试验发现，已知，已知对人体的可能危人体的可能危险与受益。与受益。(3)(3)进行行临床床试验的的场所，申所，申办者的姓名、地址；者的姓名、地址；试验研究者的姓名、研究者的姓名、资格和地址。格和地址。(4)(4)试验设计包包括括对照照或或开开放放、平平行行或或交交叉叉、双双盲盲或或单盲盲、随随机机化化方方法法和和步步骤、单中中心或多中心等心或多中心等我国我国我国我国GCPGCP规规定定定定临临床床床床试验试验方案内容方案内容方案内容方案内容(2)(2)(5)(5)受受试者者的的入入选标准准、排排除除标准准；选择受受试者者的的步步骤；受受试者者分分配配的的方方法法和和时间；受受试者退出的者退出的标准。准。(6)(6)根据根据统计学原理学原理计算出要达到算出要达到试验预期目的所需病例数。期目的所需病例数。(7)(7)根根据据药效效学学与与药代代动力力学学研研究究的的结果果及及量量效效关关系系制制订试验药和和对照照药的的给药途途径径、剂量、量、给药次数、次数、疗程和有关合并用程和有关合并用药的的规定。定。(8)(8)拟进行的行的临床和床和实验室室检查项目、目、测定次数和定次数和药代代动力学分析等。力学分析等。(9)(9)试验用用药，包包括括安安慰慰剂、对照照药的的登登记、使使用用记录、递送送、分分发方方式式、储藏藏条条件件的的制度。制度。我国我国我国我国GCPGCP规规定定定定临临床床床床试验试验方案内容方案内容方案内容方案内容(3)(3)(10)(10)临床床观察、察、实验检查的的项目和目和测定次数、随定次数、随访步步骤，保，保证受受试者依从性的措施。者依从性的措施。(11)(11)中止和停止中止和停止临床床试验的的标准，准，结束束临床床试验的的规定。定。(12)(12)疗效效评定定标准、准、规定定疗效效评定参数的方法、定参数的方法、观察察时间、记录与分析。与分析。(13)(13)受受试者的者的编码、治、治疗报告表、随机数字表及病例告表、随机数字表及病例报告表的保存手告表的保存手续。(14)(14)不不良良反反应的的评定定记录和和严重重不不良良事事件件的的报告告方方法法，处理理并并发症症的的措措施施以以及及事事后后随随访的的方式和方式和时间。(15)(15)试验密密码的建立、保存、的建立、保存、紧急情况下何人破盲和破盲方法的急情况下何人破盲和破盲方法的规定。定。我国我国我国我国GCPGCP临临床床床床试验试验方案内容方案内容方案内容方案内容(4)(4)(16)(16)评价价试验结果采用的方法（如果采用的方法（如统计学方法）和从学方法）和从总结报告中剔除病例的依据。告中剔除病例的依据。(17)(17)数据数据处理与理与记录保存的保存的规定。定。(18)(18)临床床试验的的质量控制与量控制与质量保量保证。(19)(19)临床床试验预期的期的进度和完成日期。度和完成日期。(20)(20)试验结束后的医束后的医疗措施。措施。(21)(21)如如该试验方案同方案同时作作为合同使用合同使用时，应写明各方承担的写明各方承担的职责和和论文文发表等表等规定。定。(22)(22)参考文献参考文献各期各期各期各期临临床床床床试验试验受受受受试试人数的估人数的估人数的估人数的估计计(1)(1)1 1按按SFDASFDA发布的布的药品注册管理品注册管理办法中法中规定的例数定的例数进行。行。lIIII期期临床床试验：按按规定定需需进行行盲盲法法随随机机对照照试验100100对，即即试验药与与对照照药个个100100例例共共200200例。例。lIIIIII期期临床床试验：至至少少300300例例。试验组与与对照照组各各100100例例（100100对），另另200200例例试验药进行行开放开放试验。lIVIV期期临床床试验：开放：开放试验，20002000例。例。各期各期各期各期临临床床床床试验试验受受受受试试人数的估人数的估人数的估人数的估计计(2)(2)2.2.根据根据试验需要，按需要，按统计学要求，估学要求，估计试验例数：例数：P1(100-P1)+P2(100-P2)(P2-P1)2n=f(，)n=估算的估算的应试验病例数病例数P1=标准准药（对照照药）估）估计有效率有效率P2=试验药预期期优于于标准准药时的有效率的有效率=一一类误差（常定差（常定为0.05）=二二类误差（常定差（常定为0.10,1-=0.90）各期各期各期各期临临床床床床试验试验受受受受试试人数估算人数估算人数估算人数估算举举例例例例(3)(3)P1(100-P1)+P2(100-P2)(P2-P1)2f(，)病例数病例数n=假假设：P190，P295，0.05，0.109010955(95-90)210.5578则n=药药物物物物对对照照照照(1)(1)新新药临床床试验为什么必什么必须设对照照组？当当A A，B B两两药治治疗结果出果出现差差别时首先要确定首先要确定这种差种差别（A A优于于B B）是由于是由于药物因素（物因素（A A药确确实作用比作用比B B强），），还是由于非是由于非药物因素（偶然因素造成，是假阳性）。物因素（偶然因素造成，是假阳性）。对照照试验的目的即比的目的即比较A A、B B治治疗结果的差果的差别有无有无统计学学显著性意著性意义。药药物物物物对对照照照照(2)(2)统计统计学分析学分析学分析学分析用用统计学的无效假学的无效假设（Nullhypothesis）来分析来分析先先假假定定A与与B并并无无差差别所所表表现出出的的差差别是是偶偶然然因因素素即即机机遇遇（Probability，概概率率）所所造造成成，称称为假假阳阳性性。当当概概率率P值5，甚甚至至1，说明明A，B之之间的的差差别有有95以以上上甚甚至至99以上是以上是药物本身作用所引起，从而排斥了无效假物本身作用所引起，从而排斥了无效假设。说明明A优于于B疗效不是概率引起，效不是概率引起，具有具有统计学学显著意著意义。药药物物物物对对照照照照(3)(3)统计统计学分析学分析学分析学分析假阳性假阳性误差差类误差，用差，用 值表示表示当当=0.05，说明明A优于于B的的结论是是在在95%的的显著著性性水水平平上上排排斥斥无无效效假假设，即即由由药物物因因素素引引起起的可能性的可能性为95%。假阴性假阴性误差差类误差，用差，用 值表示，表示，1-为把握度。把握度。统计学上不超学上不超过20。若若=0.1，1-=0.9，说明明试验中中区区别两两药差差别的的能能力力，即即获得得A优于于B这一一结果果的的把把握度握度为90%，若若=0.2，1-=0.8，说明明A优于于B的把握度的把握度为80%。由由此此可可见，只只有有设立立对照照组才才能能利利用用二二类误差差的的概概念念，评价价两两药之之间疗效效出出现的的差差别是是否否为假假阳阳性性误差差，是是否否具具有有统计学学显著著意意义，以以及及判判定定这种种显著著意意义的的把把握握度度有有多大多大。药药物物物物对对照照照照(4)(4)统计统计学分析学分析学分析学分析类误差：假阳性差：假阳性误差，用差，用 值表示，表示，值常定常定为0.05；0.01。愈小，假阳性愈小，所需病例数愈多。愈小，假阳性愈小，所需病例数愈多。类误差：假阴性差：假阴性误差，用差，用 表示。表示。值常定常定为0.1；0.2。愈小，愈小，1 愈大，愈大，把握度愈大，所需病例数愈多。把握度愈大，所需病例数愈多。药药物物物物对对照照照照(5)(5)对对照照照照试验类试验类型型型型平行平行对照照试验(随机双盲或随机开放随机双盲或随机开放对照照设计)交叉交叉对照照试验(自身交叉或拉丁方自身交叉或拉丁方设计)二二组比比较二二药比比较(设二个治二个治疗组)治治疗组A 治治疗组I(先先A药后后B药)对照照组B 治治疗组II(先先B药后后A药)三三组比比较三三药比比较(设三个治三个治疗组)治治疗组A 治治疗组I(ABC)治治疗组B 治治疗组II(CAB)对照照组C 治治疗组III(BCA)四四组比比较四四药比比较(设四个治四个治疗组)治治疗组A 治治疗组I(ABCD)治治疗组B 治治疗组II(DABC)治治疗组A+B 治治疗组III(CDAB)对照照组C 治治疗组IV(BCDA)药药物物物物对对照照照照(6)(6)对对照照照照药药的的的的选择选择阳性阳性对照照药已已进口或国内已批准生口或国内已批准生产的的疗效肯定的效肯定的药物。物。选同一家族中公同一家族中公认较好的品种好的品种选择特定的适特定的适应证和和对这种适种适应证公公认有效的有效的药物。物。如如果果阳阳性性对照照药的的疗效效很很好好，如如一一种种新新的的降降压药与与络活活喜喜比比较疗效效，可可能能要要比比不不过（但但价格和不良反价格和不良反应方面有方面有优点），可以用等效性或非劣效性点），可以用等效性或非劣效性试验。阴性阴性对照照药（安慰（安慰剂）某些疾病无有效某些疾病无有效药物治物治疗，或疾病本身即自限性疾病。，或疾病本身即自限性疾病。常用于常用于轻症或功能性疾病患者症或功能性疾病患者药药物物物物对对照照照照(7)(7)安慰安慰安慰安慰剂剂(placebo)placebo)1.安慰安慰剂效效应(placebo effect)(1)安慰安慰剂的的药理效理效应剂量效量效应相关性相关性 镇痛、痛、镇静、催眠、止咳等平均有效率静、催眠、止咳等平均有效率 35%(2)安慰安慰剂的不良反的不良反应 剂量效量效应相关性相关性2.安慰安慰剂在在药物物评价中的作用价中的作用 (1)排除非排除非药物因素的作用，降低假阳性物因素的作用，降低假阳性 (2)监测临床床试验中，中，测试方法的灵敏度、可靠性方法的灵敏度、可靠性 (3)排除精神作用在治排除精神作用在治疗中的作用中的作用 (4)排除疾病本身的自排除疾病本身的自发变化化安慰安慰剂降降压药A舒舒张压mmHg时间安妥明安妥明安妥明安妥明ClofibrateClofibrate不良反不良反不良反不良反应应(恶恶心心心心)对对照研究照研究照研究照研究药药物物物物对对照照照照(8)(8)安慰安慰安慰安慰剂应剂应用用用用1.1.要求在各方面和要求在各方面和试验药相同。相同。2.2.要符合要符合伦理的要求。理的要求。3.3.如果已有有效的如果已有有效的药物，宜做阳性物，宜做阳性对照。照。4.4.应在有在有经验临床床药理医生与理医生与/或有或有经验临床医生指床医生指导下下进行。行。5.5.试验前前应制制订病病例例选择标准准与与淘淘汰汰标准准。急急、重重病病人人不不设安安慰慰剂对照照。应确确保保危危重重病病人人不被不被选入入试验对象，并象，并规定定终止止试验的指的指针。6.6.在在设立安慰立安慰剂对照的照的临床床试验中，中，应对受受试者者进行医行医疗监护。7.7.参加参加试验的医生、的医生、护士士应经过临床床药理培理培训，掌握必要的随机，掌握必要的随机对照照临床床试验知知识。药药物物物物对对照照照照(9)(9)安慰安慰安慰安慰剂应剂应用用用用选用一种不含有效成分，各方面与用一种不含有效成分，各方面与试验药一致的一致的试验药物。物。外型、外型、颜色、味道等。色、味道等。胶囊，内容胶囊，内容为淀粉或乳糖。淀粉或乳糖。为了了做做到到外外观一一致致而而用用胶胶囊囊技技术。但但剂型型的的改改变可可能能改改变药物物代代谢动力力学学或或药效效学的特性。因此，需要建立学的特性。因此，需要建立剂型的生物等效性。型的生物等效性。药药物物物物对对照照照照(10)(10)无无无无处处理理理理对对照照照照对照照组不不用用药物物则更更能能确确定定受受试药的的疗效效，但但这时病病人人和和医医生生都都很很清清楚楚那那一一组病病人人在在用用药，因而，偏性可能很大。也无法，因而，偏性可能很大。也无法进行双盲行双盲试验。盲法盲法盲法盲法试验试验（BlindTrialTechniqueBlindTrialTechnique）单盲法盲法试验 Single Blind Trial Technique双盲法双盲法试验 Double Blind Trial Technique双盲、双模双盲、双模拟法法试验 Double-blind，Double-dummy Trial Technique盲法盲法盲法盲法试验试验(1)(1)设设盲盲盲盲设盲（盲（BlindingBlindingMaskingMasking）：）：临床床试验中使一方或多方不知道受中使一方或多方不知道受试者治者治疗分配的程序。分配的程序。单盲指受盲指受试者不知。者不知。双盲指受双盲指受试者、研究者均不知治者、研究者均不知治疗分配。分配。盲法盲法盲法盲法试验试验(2)(2)开放开放开放开放开放（开放（open label)open label)本本应当是指不当是指不设盲。国内常用于指不盲。国内常用于指不设对照。要注意。照。要注意。不不设对照常用于第照常用于第期期临床床试验。盲法盲法盲法盲法试验试验(3)(3)设设盲的理由盲的理由盲的理由盲的理由偏性的避免：偏性的避免：医生的偏性医生的偏性病人的偏性病人的偏性评定者的偏性定者的偏性盲法盲法盲法盲法试验试验(3)(3)设设盲的理由盲的理由盲的理由盲的理由医生方面：医生方面：知道病人用的是新知道病人用的是新药或旧或旧药可能会影响到：可能会影响到：评定的偏性（定的偏性（对新新疗法的法的倾向）；向）；检查病人的病人的频度；度；辅助治助治疗的的应用；用；护士的关心程度；士的关心程度；暗示的程度暗示的程度对病人病情的影响。病人病情的影响。盲法盲法盲法盲法试验试验(3)(3)设设盲的理由盲的理由盲的理由盲的理由病人方面：病人方面：心理作用。知道自己用的是新心理作用。知道自己用的是新药或旧或旧药可能会影响到：可能会影响到：对治治疗的的态度；度；对研究的配合；研究的配合；对问题的回答；的回答；影响病情。影响病情。盲法盲法盲法盲法试验试验(4)(4)药药物物物物编编盲盲盲盲由不参与由不参与临床床试验的人的人员根据已根据已产生的随机数生的随机数对试验用用药物物进行分配行分配编码的的过程称程称为药物物编盲。盲。盲法盲法盲法盲法试验试验(4)(4)药药物的物的物的物的编码编码及分配及分配及分配及分配随机安排表随机安排表随机化的随机化的结果列出一果列出一张随机安排表。随机安排表。随机安排表中按病人入随机安排表中按病人入组顺序写出病人所在序写出病人所在组别。如：。如：病人病人顺序序组别1 1A A2 2B B3 3B B4 4B B5 5A A6 6A Al多中心研究在每一个中心建立一多中心研究在每一个中心建立一张随机安排表。随机安排表。l其他其他层的考的考虑。考。考虑区区组随机化。随机化。盲法盲法盲法盲法试验试验(4)(4)药药物的物的物的物的编码编码及分配及分配及分配及分配按照随机安排表按照随机安排表对药物物进行行编码。如：。如：病人病人顺序序组别药物物编号号1 1A A1 12 2B B2 23 3B B3 34 4B B4 45 5A A5 56 6A A6 6盲法盲法盲法盲法试验试验(4)(4)药药物的物的物的物的编码编码及分配及分配及分配及分配列出两列出两张随机安排表：随机安排表：A A药分配表：分配表：B B药分配表：分配表：药盒盒编号号 药盒盒编号号 1 2 1 2 5 3 5 3 6 4 6 4A A药和和B B药分开两分开两处编号。号。编好后按好后按编号排好。号排好。第一位病人第一位病人给1 1号号药；第二；第二为病人病人给2 2号号药盲法盲法盲法盲法试验试验(4)(4)随机化随机化随机化随机化(Randomization)Randomization)对照照试验中各中各组病例的分配必病例的分配必须实行随机化行随机化 随随机机化化是是指指将将病病例例分分配配进入入试验药组或或对照照药组不不以以人人们的的意意志志为转移移，完完全全按按照照随随机机编排的序号入排的序号入组。随机化目的：随机化目的：1.1.试验对象均匀分配到各象均匀分配到各试验组 2.2.排除分配排除分配误差差盲法盲法盲法盲法试验试验(4)(4)常用的随机化方法常用的随机化方法常用的随机化方法常用的随机化方法l掷币法法l随机数字表随机数字表l区区组随机化随机化 采用区采用区组随机表随机表随机数字表随机数字表设04为A组，59为B组05278437416838515696ABABBAABAABBABBABBBBA:B为8:12不均匀分配不均匀分配区区组随机表随机表设09为A组，1019为B组111915590613721611218417108314BBBAAAABAABABBABBAABA:B为10:10均匀分配均匀分配141201198717111821559416106133BBAABAABBBABAAABBABAA:B为10:10均匀分配均匀分配盲法盲法盲法盲法试验试验(5)(5)双盲双盲双盲双盲试验试验研究者、病人都不知道病人所用的研究者、病人都不知道病人所用的药物是物是试验药还是是对照照药。一般不知道的一般不知道的还有有评定者、定者、监查员、数据管理、数据管理员和和统计分析者等。分析者等。其其优点是点是对疗效和不良反效和不良反应的的评定更定更为客客观。使。使试验更更为科学。科学。盲法盲法盲法盲法试验试验(6)(6)双盲双盲双盲双盲试验试验的困的困的困的困难难由于由于伦理理问题不能不能进行双盲：行双盲：链霉素治霉素治疗肺肺结核。不能核。不能给对照照组进行行许多次注射。多次注射。不可行：不可行：手手术与保守与保守疗法的比法的比较。手。手术组可以用安慰可以用安慰剂，对照照组不能开一刀。不能开一刀。肿瘤化瘤化疗需要需要经常常调节剂量。量。药物反物反应对双盲有双盲有时有影响：有影响：塞尼可最常塞尼可最常见的不良反的不良反应是胃是胃肠道反道反应，多，多为油性斑点及油性大便，油性斑点及油性大便，这也是塞尼也是塞尼可在胃可在胃肠道抑制脂肪的吸收，道抑制脂肪的吸收，发挥其其药物作用的表物作用的表现。盲法盲法盲法盲法试验试验(6)(6)双盲双盲双盲双盲试验试验的困的困的困的困难难药物外型无法一致的双盲物外型无法一致的双盲试验双双模模拟技技术：即即为试验药与与对照照药各各准准备一一种种安安慰慰剂，以以达达到到试验组与与对照照组在在用用药的的外外观与与给药方方法法上上的的一一致致。这一一技技术有有时也也会会使使用用药计划划较难实施施，以以至至影影响响受受试者者的依从性。的依从性。息斯敏息斯敏组克敏能克敏能组 A A药：息斯敏：息斯敏 A A药：克敏能：克敏能 B B药：克敏能：克敏能样 B B药：息斯敏：息斯敏样 安慰安慰剂 安慰安慰剂双盲法和双盲双模双盲法和双盲双模双盲法和双盲双模双盲法和双盲双模拟拟法示意法示意法示意法示意图图双盲法双盲法双盲双模双盲双模拟法法A药B药A药B药试验药1A药安慰安慰剂对照照药2B药安慰安慰剂服服A药组：(A试验药，B安慰安慰剂14)服服B药组：(B试验药，A安慰安慰剂23)34不同用不同用不同用不同用药药方法的两种方法的两种方法的两种方法的两种药药物物物物两种治两种治疗湿疹的湿疹的药物。新物。新药每天用一次；旧每天用一次；旧药每天用两次。每天用两次。早早 晚晚 新新药用法用法 新新药 安慰安慰剂 旧旧药用法用法 旧旧药 旧旧药如果是注射如果是注射药则有道德有道德问题。盲法盲法盲法盲法试验试验(7)(7)盲法盲法盲法盲法试验试验准准准准备备工作工作工作工作1.1.制制备用用于于双双盲盲试验的的试验药与与对照照药，标以以A A药、B B药或或不不标明明A A药、B B药，只只标明明入入试病病例序号。例序号。2.2.编随机表随机表 盲盲底底分分别2 2个个信信封封，由由试验负责医医师与与试验申申办单位位分分别保保存存，试验结束束后后全全部部病病例例报告告表表（CRFCRF）验收收后后启启盲盲（或或总结后后启启盲盲）。必必要要时由由试验负责医医师启启盲盲，需需通通知知和和试验申申办单位。位。3.3.药盒上盒上编号（病人序号）号（病人序号）4.4.试验人人员通通过培培训，掌握随机双盲，掌握随机双盲试验方法与注意事方法与注意事项5.5.有确保受有确保受试者安全的措施。者安全的措施。盲法盲法盲法盲法试验试验(8)(8)盲底的保存盲底的保存盲底的保存盲底的保存随随机机数数、产生生随随机机数数的的参参数数及及试验用用药物物编码统称称为双双盲盲临床床试验的的盲盲底底,用用于于编盲盲的的随随机机数数产生生时间应尽尽量量接接近近于于药物物分分配配包包装装的的时间，编盲盲过程程应有有相相应的的监督督措措施施和和详细的的编盲盲记录，完完成成编盲盲后后的的盲盲底底应一一式式二二份份密密封封，分分别交交临床床研研究究负责单位位和和药物注册申物注册申请人保存。人保存。盲法盲法盲法盲法试验试验(9)(9)紧紧急破盲急破盲急破盲急破盲为了在了在紧急情况下医生能知道病人所用急情况下医生能知道病人所用药物以便物以便进行行抢救。救。应当准当准备好外面有病人好外面有病人编号，号，内部有所用内部有所用药物的物的应急信封。以便医生在急信封。以便医生在紧急情况是拆开。急情况是拆开。这称称为紧急破盲急破盲应急信件急信件为了提供医生在了提供医生在紧急情况急情况时能及能及时知道病人服用的是何种知道病人服用的是何种药物，可制物，可制备“应急信急信件件”。应急信件内包括病人的急信件内包括病人的编号及所用号及所用药物名称。物名称。应急信件随所分配的急信件随所分配的药物一起送交物一起送交研究者。研究者。应急信件急信件为密封信件。打开密封信件。打开应急信件急信件时要在信封上写上打开要在信封上写上打开应急信件的急信件的日期、日期、签名和理由并立即通知主要研究者及申名和理由并立即通知主要研究者及申办者。者。盲法盲法盲法盲法试验试验(10)(10)盲盲盲盲态审态审核核核核按照按照统计方案的要求方案的要求进行盲行盲态审核，盲核，盲态审核中考核中考虑是否需剔除某些受是否需剔除某些受试者或某些数据；者或某些数据；是否需定是否需定义离群离群值；是否需在；是否需在统计模型中加入某些影响因素作模型中加入某些影响因素作为协变量。以上任何决量。以上任何决定都需用文件形式定都需用文件形式记录下来。盲下来。盲态审核下所作的决定不核下所作的决定不应该在揭盲后被修改。在揭盲后被修改。盲法盲法盲法盲法试验试验(11)(11)揭盲揭盲数据数据锁定与第一次揭盲定与第一次揭盲在盲在盲态审核并核并认为所建立的数据所建立的数据库正确无正确无误后，由主要研究者、后，由主要研究者、药物注册申物注册申请人、人、生物生物统计学学专业人人员和保存盲底的有关人和保存盲底的有关人员对数据数据库进行行锁定。定。锁定后的数据文定后的数据文件不允件不允许再作再作变动并将数据并将数据库保存保存备查。然后。然后进行第一次揭盲，将数据行第一次揭盲，将数据库交生物交生物统计学学专业人人员进行行统计分析。分析。第二次揭盲第二次揭盲当当统计分析分析结束后束后进行第二次揭盲，此次揭盲行第二次揭盲，此次揭盲标明即明即A A、B B两两组中哪一中哪一组为试验组。病人的依从性病人的依从性病人的依从性病人的依从性(Patientcompliance)Patientcompliance)病人能否按病人能否按时服服药方案中方案中设计门诊病例最好不超病例最好不超过1/31/3疗疗效效效效评评价价价价标标准准准准我国新我国新药有效性有效性评价采用价采用4级评定定标准：准：痊愈（痊愈（Cure）：）：症状症状、体征体征、实验室室检查（化（化验等）与等）与专业特异指特异指标均均转为正常。正常。显效（效（Markedly Improvement）：）：以上以上4个方面之一未恢复正常。个方面之一未恢复正常。进步（步（Improvement）：）：有有2个方面未恢复正常。个方面未恢复正常。无效无效（Failure）：）：治治疗3天后无天后无变化或化或恶化。化。以痊愈以痊愈显效的病例数效的病例数统计有效率有效率。不良反不良反不良反不良反应应与与与与药药物之物之物之物之间间关系的判定关系的判定关系的判定关系的判定标标准准准准七七项标准准五五项标准准*肯定有关肯定有关肯定有关肯定有关很可能有关很可能有关很可能有关很可能有关可能有关可能有关可能有关可能有关不大可能有关不大可能有关可能无关可能无关可能无关可能无关肯定无关肯定无关肯定无关肯定无关无法无法评价价*目前目前临床常用床常用 其中肯定有关其中肯定有关+很可能有关很可能有关+可能有关可能有关统计不良反不良反应发生率生率不良反不良反不良反不良反应应判定判定判定判定标标准（准（准（准（KarchKarch与与与与LasagnaLasagna提出）提出）提出）提出）肯定有关肯定有关(1)(1)该反反应的出的出现符合用符合用药后合理的后合理的时间顺序，或出序，或出现反反应时，体液或，体液或组织中已有相中已有相应的的药物物浓度；度；(2)(2)该反反应符合所疑符合所疑药物已知的反物已知的反应类型；型；(3)(3)该反反应在停在停药后改善，重复后改善，重复给药又再又再现。很可能有关很可能有关(1)(1)该反反应的出的出现符合用符合用药后合理的后合理的时间顺序；序；(2)(2)该反反应符合所疑符合所疑药物已知的反物已知的反应类型；型；(3)(3)停停药后后该反反应得到改善；得到改善；(4)(4)病人的病人的临床状床状态不能合理解不能合理解释该反反应。可能有关可能有关(1)(1)该反反应的出的出现符合用符合用药后合理的后合理的时间顺序；序；(2)(2)该反反应符合所疑符合所疑药物已知的反物已知的反应类型；型；(3)(3)病人的病人的临床状床状态或其它治或其它治疗方式也有可能方式也有可能产生生该反反应。可能无关可能无关 不符合上述不符合上述标准的任何反准的任何反应。不良反不良反不良反不良反应应与与与与试验药试验药物的关系物的关系物的关系物的关系肯定肯定有关有关很可能很可能有关有关可能可能有关有关可能可能无关无关无关无关与与试验药物有合理的物有合理的时间顺序序 已知的已知的药物反物反应类型型 停停药后反后反应减减轻或消失或消失 再次再次给药后反后反应反复出反复出现？无法用受无法用受试者疾病来解者疾病来解释 药药物不良反物不良反物不良反物不良反应应主主主主观观症状症状症状症状评评价方法价方法价方法价方法1.主主诉记分法：分法：将将主主观症症状状按按程程度度分分为若若干干等等级，分分值为0,1,2,3。根根据据病病人人回回答答按按程程度度记分分，也也可在可在药后不同后不同时间问答答记分。分。2.主主观症状症状评价价图(目目测划道划道类推推记分法分法)：本本法法又又称称100mm标尺尺法法，由由病病人人在在服服药后后不不同同时间，根根据据自自觉症症状状轻重重，分分别在在几几条条100mm横横线上上作作记号号，越越靠靠横横线左左端端表表示示反反应越越轻，越越靠靠横横线右右端端表表示示反反应越越重重，测量量横横线左左端端至至记号号处的的mm数数表表示示反反应强度度，以以此此数数据据作作图，可可得得出出量量效效关关系系或或时效效关关系系图，并可，并可进行不同行不同药物反物反应强度的定量度的定量比较。严严重不良事件（重不良事件（重不良事件（重不良事件（SAESAE）报报告制度告制度告制度告制度在在临床床试验过程程中中如如发生生严重重不不良良事事件件，研研究究者者应立立即即对受受试者者采采取取适适当当的的治治疗措措施施，同同时报告告药品品监督管理部督管理部门、申、申办者和者和伦理委理委员会，并在会，并在报告上告上签名并注明日期。名并注明日期。方案方案方案方案设计设计中出中出中出中出现现的的的的问题问题（1 1）目的不明确目的不明确入入选标准准设置不当或不全置不当或不全病例排除或剔除病例排除或剔除标准不全准不全诊断断标准无依据准无依据试验设计无无统计人人员参加参加各中心病例分配不均匀各中心病例分配不均匀未考未考虑盲法盲法对照照药选择不当不当方案方案方案方案设计设计中出中出中出中出现现的的的的问题问题（2 2）非随机非随机给药剂量与推荐量与推荐剂量不符量不符疗效判断效判断标准无依据准无依据缺乏客缺乏客观疗效效观察指察指标不良反不良反应观察指察指标不全不全研究流程不合理研究流程不合理CRFCRF设计不合理不合理临临床床床床试验标试验标准操作准操作准操作准操作规规程程程程(SOP)SOP)Standard operating procedure(SOP)是是为有效地有效地实施和完成某一施和完成某一临床床试验中每中每项工作所工作所拟定的定的标准和准和详细的操作的操作规程。程。临临床床床床试验试验SOPSOP试验试验前前前前(1(1)一、一、试验前需得到前需得到SDASDA同意同意进行行临床床试验的批文。的批文。二、要求申二、要求申办单位提供位提供临床床试验样品被地方品被地方药品品检验所所检验合格的合格的证书。三三、复复习文文献献（同同时考考虑本本单位位目目前前所所承承担担的的任任务、该试验要要求求完完成成日日期期来来确确定定是是否否同同意意接受此接受此项临床床试验）。）。四、与申四、与申办单位位签订合同合同五、与申五、与申办者者讨论并修并修订临床床试验方案、病例方案、病例报告表、知情同意告表、知情同意书并并签署署试验方案。方案。六六、将将临床床试验方方案案报送送伦理理委委员会会审批批，报送送材材料料包包括括临床床试验方方案案，病病例例报告告表表、知知情同意情同意书及向及向伦理委理委员会申会申请审批的申批的申请表，并等待批准。表，并等待批准。临临床床床床试验试验SOPSOP试验试验前前前前(2(2)七七、确确定定参参加加本本项临床床试验的的临床床试验研研究究人人员，包包括括主主要要研研究究者者、足足够的的医医学学和和实验室室研究人研究人员。八、确定八、确定协作作单位位 参加本参加本项IIII期期临床床试验单位位应具具备下列条件：下列条件：1)1)有有符符合合GCPGCP资格格要要求求的的临床床试验组织机机构构与与指指导医医师，能能掌掌握握临床床医医学学与与临床床药理学基本知理学基本知识及研究技能。及研究技能。2)2)具有具有标准化准化实验室、室、临床床检验室及相室及相应的的设备。3)3)参加参加试验的医的医师符合符合GCPGCP的的资格要求。格要求。4)4)该单位在国内具有一定的影响、水平。位在国内具有一定的影响、水平。5)5)有有较好的好的协作精神，能作精神，能严格格执行行临床床试验方案。方案。临临床床床床试验试验SOPSOP试验试验前前前前(3(3)九九、召召开开临床床协作作会会议，讨论临床床试验方方案案、学学习赫赫尔辛辛基基宣宣言言、GCPGCP指指导原原则及及有有关关药政政规定。定。十十、申申办单位位确确定定监查员，各各临床床参参加加单位位记录监查员的的姓姓名名、单位位、电话（2424小小时均均可可找到的找到的电话），以便有），以便有严重不良反重不良反应发生生时2424小小时内内报告申告申办者。者。十一、准十一、准备临床床试验的的SOPSOP、流程流程图。十十二二、检查试验药品品，包包括括药名名、规格格、批批号号、含含量量、有有效效期期、生生产厂厂家家等等标记是是否否齐全全，质量与数量是否符合要求；熟悉量与数量是否符合要求；熟悉试验药物的性物的性质、药效及安全性。效及安全性。十三、十三、试验药品由品由责任心任心强的的专门人人员保存和分保存和分发。十四、十四、试验前前获取受取受试者自愿者自愿签署的知情同意署的知情同意书。十五、十五、检查急救急救设备和急救和急救药品，并确保它品，并确保它们处于可用状于可用状态。临临床床床床试验试验SOPSOP试验试验中中中中(1(1)一、一、临床床试验小小组严格格执行行试验方案、方案、标准操作准操作规程及流程程及流程图，并按，并按时检查。二、二、试验研究人研究人员不得在不得在试验中随意修改中随意修改试验方案。方案。三三、如如果果有有必必要要对研研究究方方案案进行行修修改改，必必须获得得主主办单位位和和主主要要研研究究者者的的同同意意，修修改改后后的的方方案案需需报伦理理委委员会会批批准准。伦理理委委员会会批批准准的的修修改改方方案案应与与原原方方案案一一同同保保存存在在档档案案文文件中。件中。四、四、试验中研究人中研究人员不得不得进行行调整或整或变动。如有。如有变化化应报告主要研究者和主告主要研究者和主办单位。位。五、五、试验药品的使用品的使用应处于于严格的控制中，格的控制中，药品的使用情况品的使用情况应由研究者由研究者给予明确的予明确的记录。临临床床床床试验试验SOPSOP试验试验中中中中(2(2)六六、涉涉及及原原始始数数据据的的所所有有试验步步骤应进行行详细和和准准确确的的记录，记录的的结果果应具具有有逐逐步步回回推推的特点，从而可以确定的特点，从而可以确定试验时数据的数据的质量及确保量及确保试验数据的完整性和准确性。数据的完整性和准确性。七七、研研究究者者必必须将将试验中中出出现的的严重重不不良良反反应事事件件迅迅速速报告告给主主办者者和和主主要要研研究究