临床肾移植进展课件

肾移植临床进展1 1动物肾移植l1902年于Vienna Emerich Ullmann教授进行了第一次狗肾移植。l1906年法国里昂Mathieu Jaboulay教授进行了猪和羊的肾移植。lAlexis Carrel改进了血管外科技术，至今还在使用。1912年39岁获诺贝尔奖。他认为器官移植技术问题已经解决，除非有某种方法可以防止排异反应，器官移植才有可能应用于临床。2 2人肾移植l l二战以后美国二战以后美国Boston Boston Brigham Brigham 医院医院David David HumeHume进行了系列尸体进行了系列尸体肾移植，没有使用免疫肾移植，没有使用免疫抑制剂，移植存活时间抑制剂，移植存活时间数天至数周。数天至数周。l l19541954年年1212月月2323日在日在MurrayMurray首次成功在孪生首次成功在孪生子间进行肾移植。子间进行肾移植。19901990年获诺贝尔医学奖。年获诺贝尔医学奖。3 34 45 5免疫抑制l1914年发现全身X线照射导致受体免疫抑制，50年代较多用于临床。主要副作用骨髓抑制严重感染，到1960逐渐被摒弃。l1961年，Murray将Gertrude Elion 和George Hitchings所合成的硫唑嘌呤用于临床有效地延长了肾移植的存活时间，后两者1989年获诺贝尔化学奖。l60年代激素和硫唑嘌呤联用，形成了经典二联用药的方案。6 6l1965年Starzl将ALG和ATG用于肾移植。l1972年Borel发现了环孢素A，Calne于1978年首先将CsA用于临床，明显延长了移植物的生存时间。l1981年Cosimi首先将OKT3应用于肾移植。l1984年日本Fujisawa公司的研究人员发现FK506，1989年STarzle用于临床。7 7国外肾移植现状l美国器官共享联合网络()美国美国20032003年进行肾移植年进行肾移植1512115121例例,其中活体肾移其中活体肾移植为植为86618661例例,尸体肾移植为尸体肾移植为64606460例例;尸体肾移植的移植肾尸体肾移植的移植肾1 1年存活率为年存活率为90.4%,590.4%,5年存年存活率为活率为71.5%;71.5%;活体肾移植的移植肾活体肾移植的移植肾1 1年存活率为年存活率为94.5%,594.5%,5年存年存活率为活率为78.6%78.6%。l最长移植肾存活时间35年，亲属供肾最长存活38年。8 8国内肾移植现状l l19601960年吴阶平教授在北大医院行国内首例尸体肾年吴阶平教授在北大医院行国内首例尸体肾移植术，由于缺乏有效的免疫抑制剂，一个月后移植术，由于缺乏有效的免疫抑制剂，一个月后移植肾失功。移植肾失功。l l19721972年广州中山医学院梅骅教授成功完成我国第年广州中山医学院梅骅教授成功完成我国第一例亲属肾移植。一例亲属肾移植。l l至至20022002年底年底,我国已进行肾移植我国已进行肾移植4600046000例。现年肾例。现年肾移植数量约移植数量约70007000例，仅次于美国，仍逐年在增加。例，仅次于美国，仍逐年在增加。年平均例数在年平均例数在100100例以上的有例以上的有2020余家单位，最长余家单位，最长存活存活2929年。年。l l国内移植中心的肾移植质量已接近国际水平，但国内移植中心的肾移植质量已接近国际水平，但缺乏全国性的权威统计数据。缺乏全国性的权威统计数据。9 9供体来源l目前肾移植技术已近成熟，困扰肾移植数目增长的已不是技术问题，而是供体短缺。l的数据显示：到2004年6月25日,美国等待肾移植者达61673例，并每年增加约24000例，由于供体的短缺，现在每年只能完成的肾移植约15000例。l美国肾移植登记至移植大约为5年。1010尸体供肾l l增加供体捐献数目是增加器官来源的主要方法增加供体捐献数目是增加器官来源的主要方法之一。世界上大约有三种器官捐献条款系统之一。世界上大约有三种器官捐献条款系统:要求同意。要求同意。即鼓励人们在生前登记同意捐献器官即鼓励人们在生前登记同意捐献器官;或医或医院相关工作人员与潜在的供体家属接触院相关工作人员与潜在的供体家属接触,但并不期望得但并不期望得到同意到同意;假设同意假设同意。即假设潜在的供体同意捐献器官。即假设潜在的供体同意捐献器官,除非其生除非其生前有特别声明不愿捐献前有特别声明不愿捐献;或医院的相关人员与潜在的供或医院的相关人员与潜在的供体家属接触体家属接触,并期望其同意捐献并期望其同意捐献;指令要求指令要求。在美国。在美国,无论潜在的供体的亲属是否愿意捐无论潜在的供体的亲属是否愿意捐献器官献器官,负责的医生都必须与其讨论有关事宜。在这三负责的医生都必须与其讨论有关事宜。在这三种条款中种条款中,潜在供体的亲属的意愿至关重要。潜在供体的亲属的意愿至关重要。1111l在不同的国家,器官移植协调人员依据相应的法规,争取人们加入器官捐献行列。1999年西班牙的器官捐献率为0.336,英国为近0.13;美国2003年的尸体肾捐献者数目为5754例。在我国,脑死亡的立法工作正在进行中,建立相应的器官移植协调组织也是需重视的工作。1212脑死亡l1968年美国哈佛大学医学院最早提出了脑死亡概念，1983年美国通过“脑死亡法”。l1997年日本也通过了“脑死亡法”。l在迄今的八十多种诊断标准中，哈佛标准比较有代表性。昏迷、无自主呼吸、无自主运动、瞳孔散大、昏迷、无自主呼吸、无自主运动、瞳孔散大、反射消失、脑电静息。反射消失、脑电静息。这些特征需观察这些特征需观察2424，且排除毒物和低温影响，且排除毒物和低温影响,后缩短至后缩短至6 6小时。小时。1313脑死亡诊断标准第三稿2003（国家卫生部脑死亡法起草小组）l l脑死亡脑死亡是包括脑干在内的全脑技能丧失的不可逆转的状态。是包括脑干在内的全脑技能丧失的不可逆转的状态。l l先决条件先决条件：昏迷原因明确，排除各种原因的可逆性昏迷。：昏迷原因明确，排除各种原因的可逆性昏迷。l l临床诊断临床诊断：深昏迷，脑干反射全部消失，无自主呼吸：深昏迷，脑干反射全部消失，无自主呼吸(靠靠呼吸机维持，呼吸暂停试验阳性呼吸机维持，呼吸暂停试验阳性)。以上必须全部具备。以上必须全部具备。l l确认试验确认试验，脑电图平直，经颅脑多普勒超声呈脑死亡图型。，脑电图平直，经颅脑多普勒超声呈脑死亡图型。体感诱发电位体感诱发电位P14P14以上波形消失。此三项中必须有一项阳以上波形消失。此三项中必须有一项阳性。性。l l脑死亡观察时间脑死亡观察时间：首次确诊后，观察十二小时无变化，方：首次确诊后，观察十二小时无变化，方可确认为脑死亡。可确认为脑死亡。1414边缘器官l l年龄年龄146565岁岁l l过长的冷或热缺血时间过长的冷或热缺血时间l l技术失误技术失误,如血管损伤如血管损伤l l糖尿病糖尿病l l高血压高血压l l有肾功能损害有肾功能损害l l有原发性脑瘤有原发性脑瘤l l脑死亡前有较长时间的低血压或较差的生理状态脑死亡前有较长时间的低血压或较差的生理状态l l有原发性肾病有原发性肾病l l移植前肾活检损伤移植前肾活检损伤1515无心跳尸体供肾l l为缓解器官严重短缺与不断增长的等待移植名单为缓解器官严重短缺与不断增长的等待移植名单的矛盾的矛盾,少数移植中心开始尝试使用无心跳供体的少数移植中心开始尝试使用无心跳供体的器官，尽管该方法的应用还有争议。器官，尽管该方法的应用还有争议。l l来自美国、英国、欧洲及日本的资料显示来自美国、英国、欧洲及日本的资料显示:经过仔经过仔细选择的无心跳供体肾脏可以保证很好的功能细选择的无心跳供体肾脏可以保证很好的功能,其其效果与脑死亡的供体器官接近。效果与脑死亡的供体器官接近。l l建立供体器官快速切取反应小组及其支持系统建立供体器官快速切取反应小组及其支持系统,以以尽量缩短器官的热缺血时间尽量缩短器官的热缺血时间,是保证器官功能恢复是保证器官功能恢复的关键之一。的关键之一。1616活体器官捐献l关键技术问题是如何保证捐献者安全,并最大限度地减轻其痛苦。l腹腔镜活体肾切取技术由于在减轻术后疼痛、减少住院时间、减小伤口尺寸和降低切口并发症等方面存有优势,该技术在美国的大多数移植中心得以迅速推广。l训练有素的腔镜外科医生可以为捐献者提供如同切开取肾手术同样的安全保证。1717活体供肾l l活体捐献器官在目前已经成为器官移植的一个重活体捐献器官在目前已经成为器官移植的一个重要来源。要来源。l l美国美国20032003年的活体捐肾人数年的活体捐肾人数(6469(6469例例)已超过尸体已超过尸体捐献者数目捐献者数目(5754(5754例例)。德国活体供肾已占肾移植。德国活体供肾已占肾移植数目的数目的17%,17%,英国为英国为20%,20%,而在斯堪的纳维亚半岛为而在斯堪的纳维亚半岛为50%50%。l l相对尸体供肾而言相对尸体供肾而言,活体供肾有较高的移植器官存活体供肾有较高的移植器官存活率活率,这可能与活体供肾具有更好的器官质量和亲这可能与活体供肾具有更好的器官质量和亲属间的良好组织相容性等因素有关。但基因型的属间的良好组织相容性等因素有关。但基因型的相配在活体移植似乎并不是太重要相配在活体移植似乎并不是太重要,因为夫妻或情因为夫妻或情人间的活体肾移植也表现出良好的移植器官功能人间的活体肾移植也表现出良好的移植器官功能和存活率。和存活率。1818组织配型l l19581958年年DaussetDausset发现了发现了HLAHLA人类的主要组织相人类的主要组织相容性复合物。容性复合物。I I类抗原：类抗原：A A、B B、C C，移植排斥反应密切，移植排斥反应密切II II类抗原：类抗原：DRDR、DPDP、DQDQ，免疫反应基因，免疫反应基因IIIIII类抗原：补体祖分和一些细胞因子类抗原：补体祖分和一些细胞因子l l无错配的肾移植受者的无错配的肾移植受者的1 1年、年、3 3年和年和1010年存年存活率接近亲属间活体供肾移植的水平。活率接近亲属间活体供肾移植的水平。l l检测方法：血清学细胞学分子生物学检测方法：血清学细胞学分子生物学1919TH细胞与抗原呈递细胞间的相互作用lT细胞的活化需要双信号的参与，这种活化是免疫效应机制发生的基础。l第一信号：TH细胞表面的TCR识别抗原呈递细胞表面表达的抗原肽MHC-/类分子复合物后，在CD8/CD4分子同时识别MHC-/类分子的辅助下，通过CD3分子将这种识别信号传递到胞内。l第二信号：抗原呈递细胞表面的共刺激分子与T细胞表面表达的相应共刺激分子受体相互作用，可以产生T细胞活化的辅助信号。2020T细胞必须在双信号作用下才能活化的试验设计2121抗原肽MHC-I/II类分子复合物的三维图像2222TCR识别抗原肽识别抗原肽-MHC-I分子复合物的三维结构示意图分子复合物的三维结构示意图2323II类分子参与的第一信号类分子参与的第一信号分子对间作用的三维图分子对间作用的三维图24242525HLA-氨基酸残基配型标准l1996年ULCA组织配型中心Terasaki教授提出交叉反应组配型(HLA-cross reactive groups matching，CREG)l优势：大幅度提高供受体的相配几率15%68%显著降低肾移植术后的致敏性显著改善移植物的存活率2626HLA抗体和高致敏受体l致敏：体内含有高水平循环抗HLA抗体。l原因：输血：超过输血：超过1010单位，单位，23%23%致敏。致敏。妊娠：年轻多产妇，西班牙裔黑人妊娠：年轻多产妇，西班牙裔黑人移植物失功：移植物失功：移植失败的患者中移植失败的患者中50.9%50.9%产生抗产生抗供者特异性的抗体，而对照组仅供者特异性的抗体，而对照组仅1.6%1.6%。原发病：原发病：SLESLE2727HLA抗体临床意义l l超急性排斥反应：有一定关系，不是唯一原因超急性排斥反应：有一定关系，不是唯一原因l l急性排斥反应：密切相关；抗体诱导治疗不能减急性排斥反应：密切相关；抗体诱导治疗不能减少发生率。少发生率。l lHLAHLA配型：尽量无错配。优于抗体诱导治疗。配型：尽量无错配。优于抗体诱导治疗。l l预测排斥反应：术后检测抗预测排斥反应：术后检测抗HLAHLA抗体可能成为异抗体可能成为异移植排斥的关键指标和慢性排斥反应的早期预测，移植排斥的关键指标和慢性排斥反应的早期预测，而此慢性排斥在一定时间内不能由生化指标如血而此慢性排斥在一定时间内不能由生化指标如血清肌酐水平确定。清肌酐水平确定。2828免疫抑制剂分类l合成方式分类：(1)(1)微生物酵解产物：环孢素微生物酵解产物：环孢素A A类、类、FK506FK506、雷、雷帕霉素、米唑立宾等。帕霉素、米唑立宾等。(2)(2)完全有机合成物：激素类、硫唑嘌呤等。完全有机合成物：激素类、硫唑嘌呤等。(3)(3)半合成化合物：骁悉、脱氧精瓜素等。半合成化合物：骁悉、脱氧精瓜素等。(4)(4)生物制剂：生物制剂：ATGATG、ALGALG、OKT3OKT3等。等。29293030CsA和Tacrolimus(FK506)l细胞因子合成抑制剂。抑制抑制T T细胞的细胞因子基因转录，阻断细胞的细胞因子基因转录，阻断T T细胞产细胞产生生IL-2IL-2，干扰，干扰T T细胞活化。细胞活化。在在G0/G1G0/G1期交界处阻断期交界处阻断T T细胞激活、主要特异细胞激活、主要特异性地作用于性地作用于T T细胞或经细胞或经T T细胞受体复合物启动的细胞受体复合物启动的T T细胞依赖性功能，属细胞依赖性功能，属T T细胞早期激活的抑制剂细胞早期激活的抑制剂。l主要副作用：肾毒性、肝毒性。3131影响CsA代谢的药物l l(1)(1)加速加速CsACsA代谢的药物，使代谢的药物，使CsACsA血药浓度降低，血药浓度降低，排斥反应发生率上升。如利福平、异烟肼等药。排斥反应发生率上升。如利福平、异烟肼等药。l l(2)(2)降低降低CsACsA代谢的药物，使代谢的药物，使CsACsA血药浓度增高，血药浓度增高，药物毒性及感染发生率上升。如红霉素、大环内药物毒性及感染发生率上升。如红霉素、大环内酯类、酮康唑。酯类、酮康唑。l l(3)(3)特发的相互作用，使特发的相互作用，使CsACsA毒性上升，如氨基苷毒性上升，如氨基苷类、二性霉素类、二性霉素B B、万古霉素、氟喹诺酮类。、万古霉素、氟喹诺酮类。3232雷帕霉素(rapamycin)l在G1/S期交界处通过干扰非钙依赖性途径阻断细胞周期，为T细胞晚期激活抑制剂。l不抑制T细胞的细胞因子基因转录，而是阻断IL-2受体和其他生长因子向细胞核转导信号，确切机制仍不清楚。l抑制免疫细胞，抑制血管平滑肌增生和移行，减轻慢性排斥反应。l主要副作用：高脂血症3333Aza、MMF和Mizoribinel lDNADNA或或RNARNA合成抑制剂合成抑制剂。抑制次黄嘌呤核苷酸的。抑制次黄嘌呤核苷酸的合成，最早用于器官移植临床；抑制单磷酸次黄嘌合成，最早用于器官移植临床；抑制单磷酸次黄嘌呤脱氢酶呤脱氢酶(IMPDH)(IMPDH)，阻断嘌呤的从头合成途经；抑，阻断嘌呤的从头合成途经；抑制细胞增殖。制细胞增殖。l l该类药物对淋巴细胞的作用是半选择性的，因为淋该类药物对淋巴细胞的作用是半选择性的，因为淋巴细胞比其它细胞更依赖于核酸的合成途径，因此巴细胞比其它细胞更依赖于核酸的合成途径，因此长期或大剂量使用这些药物，造血干细胞、胃肠道长期或大剂量使用这些药物，造血干细胞、胃肠道黏膜及其他增殖旺盛的组织也会受影响。黏膜及其他增殖旺盛的组织也会受影响。l l主要副作用：白细胞减少，胃肠道反应，尿酸增高主要副作用：白细胞减少，胃肠道反应，尿酸增高3434糖皮质激素l常规治疗剂量下，其免疫学作用主要表现在减少淋巴细胞产生细胞因子，影响T细胞激活，影响细胞间的免疫黏附。l在大剂量使用进行冲击治疗时，还可通过直接作用造成淋巴细胞溶解和凋亡，以达到快速有效地抑制免疫反应的目的。l主要副作用：引起代谢紊乱、高血糖、高血脂、高血压。3535生物制剂l lATGATG、ALGALG、OKT3OKT3可与循环中的淋巴细胞形成复合物可与循环中的淋巴细胞形成复合物而促进其被网状内皮系统吞噬，使免疫活性细胞尤其是而促进其被网状内皮系统吞噬，使免疫活性细胞尤其是T T细胞减少。细胞减少。l l受体拮抗剂受体拮抗剂SimulectSimulect、DaclizumabDaclizumab抗抗CD25CD25，对靶组织，对靶组织的作用具有一定特异性。导致淋巴细胞溶解。的作用具有一定特异性。导致淋巴细胞溶解。l l其他药物：其他药物：抑制膜分子信号传递功能抑制膜分子信号传递功能(CTLA-4Ig(CTLA-4Ig抗共刺激分子抗共刺激分子B7)B7)抗抗LFA-lLFA-l 抗抗ICAM-lICAM-l抑制黏附分子、抑制黏附分子、抗抗IL-6IL-6为细胞因子拮抗剂为细胞因子拮抗剂)诱导诱导T T细胞的无反应性细胞的无反应性(抗抗CD4)CD4)，诱导诱导T T细胞的凋亡细胞的凋亡(FTY-720)(FTY-720)，在抗原加工阶段，在抗原加工阶段DSGDSG或提呈阶或提呈阶段段(可溶性可溶性HLA)HLA)对抗原提呈的抑制，均处于临床试验阶段。对抗原提呈的抑制，均处于临床试验阶段。3636免疫抑制方案l l预防性用药：预防性用药：CsACsA、FK506FK506、MMFMMF、AzaAza、PrednisonePrednisone仍采用以仍采用以CsA(CsA(或或FK506)FK506)为主的二联、三联或四联用药，为主的二联、三联或四联用药，如如CsA(CsA(或或FK506)+MMF(FK506)+MMF(或或Aza)+PrednisoneAza)+Prednisone。l l治疗治疗/逆转急性排斥反应逆转急性排斥反应(救治用药救治用药)：MP(MP(甲基强的松龙甲基强的松龙)、ALGALG或或ATGATG、Murononab-CD3Murononab-CD3或或CD4CD4、MMFMMF、FK506FK506等，冲击治疗。等，冲击治疗。l l诱导性用药：诱导性用药：因急性肾小管坏死而出现延迟肾功能、高因急性肾小管坏死而出现延迟肾功能、高危病人、二次移植、环孢素肾毒性病人危病人、二次移植、环孢素肾毒性病人)：ATGATG或或ALGALG、OKT3OKT3或或OKT4OKT4，SimulectSimulect或或ZenapaxZenapax等药物，然后用以等药物，然后用以环孢素为主的二联或三联法。环孢素为主的二联或三联法。3737免疫抑制剂的副作用l心血管疾病：1年内死亡的最常见原因。与术前高血压，移植术后的水钠潴留和神经钙蛋白抑制剂有关。l高血脂：长期应用类固醇激素、神经钙蛋白抑制剂。l骨质疏松：长期应用类固醇激素。l神经毒性：神经钙蛋白抑制剂。表现为局灶性或弥漫性脑白质水肿。3838免疫抑制方案变化l l近年来近年来,由于新的免疫抑制药物由于新的免疫抑制药物(如如:506,506,霉酚酸酯霉酚酸酯,雷帕霉素雷帕霉素,以及抗以及抗-2-2受体的单克隆抗体等受体的单克隆抗体等)的临床应用的临床应用,急性排斥反应的发生率在临床上已明显减急性排斥反应的发生率在临床上已明显减少。少。l l尽管许多移植中心仍以类固醇激素和环孢霉素为基尽管许多移植中心仍以类固醇激素和环孢霉素为基本的免疫抑制用药本的免疫抑制用药,但由于但由于506506、雷帕霉素及、雷帕霉素及在降低急性排斥反应率、逆转难治性排斥反应以及在降低急性排斥反应率、逆转难治性排斥反应以及减少药物副作用等方面的明显优势减少药物副作用等方面的明显优势,临床应用上呈现逐临床应用上呈现逐步替代环孢霉素和类固醇激素的趋势。步替代环孢霉素和类固醇激素的趋势。3939移植后早期撤除糖皮质激素l利益儿童患者高血压高血脂糖尿病骨质疏松4040移植后早期撤除糖皮质激素l lCsACsAMMF2g/MMF2g/日的日的3434名患者，术后名患者，术后4 4个月开始撤药，个月开始撤药，1.51.5个月后完全停用激素，个月后完全停用激素，1 1年内除年内除1 1例慢排外无急排发例慢排外无急排发生。生。lCsAMMF治疗的100名患者，未用糖皮质激素，术后10天使用ATG，术后4年99例存活，90例肾功能良好，13例发生急排，均成功逆转。lIL-2R的单克隆抗体赛呢哌用于MMFCsA治疗的患者，可在术后5天内撤用糖皮质激素，而急排的发生率不增加，远期效果需进一步观察。4141移植后早期撤除糖皮质激素l l风险：导致排斥发生率的增加风险：导致排斥发生率的增加 ，影响移植物的长，影响移植物的长期生存率。期生存率。有文献报道在术后有文献报道在术后1212天内撤除糖皮质激素后急排的发天内撤除糖皮质激素后急排的发生率高达生率高达8181，术后，术后3 3个月内撤药，急排的发生率个月内撤药，急排的发生率14-14-2424，术后，术后1 1年内撤药则下降到年内撤药则下降到0-210-21。在一项研究中，发现在一项研究中，发现6 6个月以前撤药的患者仅有个月以前撤药的患者仅有4141可可成功撤药，而成功撤药，而6 6个月后可有个月后可有7979的患者成功撤药，且急的患者成功撤药，且急排的发生率显著降低。排的发生率显著降低。l l策略：撤药的同时必须适当增加策略：撤药的同时必须适当增加免疫抑制剂免疫抑制剂免疫抑制剂免疫抑制剂的剂的剂量预防排斥，并加强免疫监控，最好能定期活检，量预防排斥，并加强免疫监控，最好能定期活检，争取早期诊断。争取早期诊断。4242手术适应证手术适应证l l原则上任何肾脏疾患引起不可逆转的肾脏功能衰原则上任何肾脏疾患引起不可逆转的肾脏功能衰原则上任何肾脏疾患引起不可逆转的肾脏功能衰原则上任何肾脏疾患引起不可逆转的肾脏功能衰竭，经一般治疗无明显效果（如血尿素氮持续在竭，经一般治疗无明显效果（如血尿素氮持续在竭，经一般治疗无明显效果（如血尿素氮持续在竭，经一般治疗无明显效果（如血尿素氮持续在35.7mmol/L35.7mmol/L以上，血肌酐以上，血肌酐以上，血肌酐以上，血肌酐707884umol/L707884umol/L以上，以上，以上，以上，肌酐清除率低于肌酐清除率低于肌酐清除率低于肌酐清除率低于510m1510m1minmin），而需行透析治），而需行透析治），而需行透析治），而需行透析治疗来维持生命者，均是肾移植适应证疗来维持生命者，均是肾移植适应证疗来维持生命者，均是肾移植适应证疗来维持生命者，均是肾移植适应证。l l原发疾病种类繁多，常见的是慢性肾小球肾炎、原发疾病种类繁多，常见的是慢性肾小球肾炎、原发疾病种类繁多，常见的是慢性肾小球肾炎、原发疾病种类繁多，常见的是慢性肾小球肾炎、慢性肾盂肾炎及多囊肾。一般要求全身无活动性慢性肾盂肾炎及多囊肾。一般要求全身无活动性慢性肾盂肾炎及多囊肾。一般要求全身无活动性慢性肾盂肾炎及多囊肾。一般要求全身无活动性感染，心、肺、肝等重要器官无明显损害，全身感染，心、肺、肝等重要器官无明显损害，全身感染，心、肺、肝等重要器官无明显损害，全身感染，心、肺、肝等重要器官无明显损害，全身情况能耐受移植手术情况能耐受移植手术情况能耐受移植手术情况能耐受移植手术 4343手术禁忌证手术禁忌证绝对禁忌证绝对禁忌证绝对禁忌证绝对禁忌证l l1.1.全身散在性恶性淋巴肿瘤。全身散在性恶性淋巴肿瘤。全身散在性恶性淋巴肿瘤。全身散在性恶性淋巴肿瘤。l l2.2.顽固性心衰。顽固性心衰。顽固性心衰。顽固性心衰。l l3.3.慢性呼吸衰竭。慢性呼吸衰竭。慢性呼吸衰竭。慢性呼吸衰竭。l l4.4.严重血管病变。严重血管病变。严重血管病变。严重血管病变。l l5.5.进行性肝脏疾病。进行性肝脏疾病。进行性肝脏疾病。进行性肝脏疾病。l l6.6.严重泌尿系先天畸形。严重泌尿系先天畸形。严重泌尿系先天畸形。严重泌尿系先天畸形。l l7.7.全身严重感染、活动性结核病灶。全身严重感染、活动性结核病灶。全身严重感染、活动性结核病灶。全身严重感染、活动性结核病灶。l l8.8.凝血机制紊乱。凝血机制紊乱。凝血机制紊乱。凝血机制紊乱。l l9.9.精神病。精神病。精神病。精神病。4444手术禁忌证手术禁忌证相对禁忌证相对禁忌证l l1.1.溃疡病者，移植前要治愈，病情最好稳定在溃疡病者，移植前要治愈，病情最好稳定在溃疡病者，移植前要治愈，病情最好稳定在溃疡病者，移植前要治愈，病情最好稳定在6 6个个个个月以上月以上月以上月以上 l l2.2.陈旧性结核病灶，移植后易激活，要慎重陈旧性结核病灶，移植后易激活，要慎重陈旧性结核病灶，移植后易激活，要慎重陈旧性结核病灶，移植后易激活，要慎重 l l3.3.乙型肝炎表面抗原乙型肝炎表面抗原乙型肝炎表面抗原乙型肝炎表面抗原(HBsAg)(HBsAg)阳性患者，虽不列阳性患者，虽不列阳性患者，虽不列阳性患者，虽不列为移植禁忌，但选择时要慎重为移植禁忌，但选择时要慎重为移植禁忌，但选择时要慎重为移植禁忌，但选择时要慎重 l l4.4.心肌梗塞和急性左心衰心肌梗塞和急性左心衰心肌梗塞和急性左心衰心肌梗塞和急性左心衰 l l5.5.慢性心功能不全慢性心功能不全慢性心功能不全慢性心功能不全 4545肾移植的手术时机肾移植的手术时机(一)l l1.1.1.1.不不不不 可可可可 逆逆逆逆 终终终终 末末末末 期期期期 肾肾肾肾 脏脏脏脏 疾疾疾疾 病病病病 患患患患 者者者者，血血血血 肌肌肌肌 酐酐酐酐 水水水水 平平平平 达达达达530.4umol/L530.4umol/L530.4umol/L530.4umol/L左左左左右右右右时时时时，即即即即应应应应开开开开始始始始动动动动静静静静脉脉脉脉瘘瘘瘘瘘准准准准备备备备；若若若若血血血血肌肌肌肌酐酐酐酐继继继继续续续续上上上上升升升升为为为为707.2-884.0umol/L707.2-884.0umol/L707.2-884.0umol/L707.2-884.0umol/L时时时时，应应应应开开开开始始始始行行行行透透透透析析析析治治治治疗疗疗疗，并并并并给给给给予予予予积积积积极极极极的的的的内内内内科科科科支支支支持持持持疗疗疗疗法法法法，然然然然后后后后根根根根据据据据组组组组织织织织配配配配型型型型结结结结果果果果，选选选选择理想供肾进行肾移植手术。择理想供肾进行肾移植手术。择理想供肾进行肾移植手术。择理想供肾进行肾移植手术。l l2.2.2.2.对对对对于于于于接接接接受受受受规规规规则则则则透透透透析析析析的的的的病病病病人人人人，出出出出现现现现少少少少尿尿尿尿或或或或无无无无尿尿尿尿，贫贫贫贫血血血血日日日日趋趋趋趋加加加加重重重重，心心心心脏脏脏脏扩扩扩扩大大大大，反反反反复复复复出出出出现现现现心心心心力力力力衰衰衰衰竭竭竭竭者者者者，如如如如继继继继续续续续透透透透析析析析病病病病死死死死率率率率甚甚甚甚高高高高，这这这这类类类类患患患患者者者者属属属属于于于于迫迫迫迫切切切切移移移移植植植植对对对对象象象象，应应应应尽尽尽尽早早早早选选选选择择择择合合合合适适适适供肾，只要手术成功，肾功能恢复，患者可望长期存活。供肾，只要手术成功，肾功能恢复，患者可望长期存活。供肾，只要手术成功，肾功能恢复，患者可望长期存活。供肾，只要手术成功，肾功能恢复，患者可望长期存活。4646肾移植的手术时机肾移植的手术时机(二)l l3.3.晚晚晚晚期期期期尿尿尿尿毒毒毒毒症症症症患患患患者者者者如如如如已已已已出出出出现现现现昏昏昏昏迷迷迷迷，或或或或有有有有严严严严重重重重心心心心血血血血管管管管并并并并发发发发症症症症，则则则则不不不不应应应应匆匆匆匆忙忙忙忙进进进进行行行行手手手手术术术术，而而而而要要要要采采采采取取取取有有有有效效效效足足足足够够够够的的的的透透透透析析析析治治治治疗疗疗疗，辅辅辅辅以以以以内内内内科科科科支支支支持持持持疗疗疗疗法法法法，使使使使病病病病情情情情稳稳稳稳定，然后再择期施行手术。定，然后再择期施行手术。定，然后再择期施行手术。定，然后再择期施行手术。l l4.4.若若若若患患患患者者者者巳巳巳巳接接接接受受受受透透透透析析析析治治治治疗疗疗疗，仍仍仍仍出出出出现现现现用用用用药药药药物物物物难难难难以以以以控控控控制制制制的的的的高高高高血血血血压压压压、心心心心包包包包炎炎炎炎、甲甲甲甲状状状状旁旁旁旁腺腺腺腺功功功功能能能能亢亢亢亢进进进进或或或或进进进进行行行行性性性性多多多多发发发发性性性性神神神神经经经经炎炎炎炎等等等等情情情情况况况况，则则则则应应应应创创创创造造造造条条条条件件件件，及及及及早早早早地地地地进行肾移植。进行肾移植。进行肾移植。进行肾移植。4747肾移植的术前准备肾移植的术前准备 l l(1)(1)充分透析：充分透析：充分透析：充分透析：l l(2)(2)纠正贫血：纠正贫血：纠正贫血：纠正贫血：l l(3)(3)控制感染：控制感染：控制感染：控制感染：l l(4)(4)病肾切除（可选）：病肾切除（可选）：病肾切除（可选）：病肾切除（可选）：l l(5)(5)解除尿路梗阻：解除尿路梗阻：解除尿路梗阻：解除尿路梗阻：l l(6)(6)组织配型：组织配型：组织配型：组织配型：l l(7)(7)供供供供体体体体方方方方面面面面：积积积积极极极极宣宣宣宣传传传传“脑脑脑脑死死死死亡亡亡亡”概概概概念念念念，严严严严格格格格选选选选择择择择供体；提高供肾的利用率。供体；提高供肾的利用率。供体；提高供肾的利用率。供体；提高供肾的利用率。4848手术步骤手术步骤 l一、供肾切取术一、供肾切取术 l二、供肾的修剪供肾的修剪 l三、供肾置入术供肾置入术 4949临床死亡供体的供肾切取术临床死亡供体的供肾切取术 l临床死亡供体没有心跳和呼吸，肾脏处于临床死亡供体没有心跳和呼吸，肾脏处于完全缺血状态，必须尽快地灌注降温和切完全缺血状态，必须尽快地灌注降温和切取，尽量缩短热缺血时间（最好不超过取，尽量缩短热缺血时间（最好不超过10min10min）。）。5050腹部大十字切口腹部大十字切口原位灌注整块切取法原位灌注整块切取法原位灌注整块切取法原位灌注整块切取法 5151剪断输尿管剪断输尿管原位灌注整块切取法原位灌注整块切取法5252主动脉插管主动脉插管 原位灌注整块切取法原位灌注整块切取法5353灌注供肾灌注供肾原位灌注整块切取法原位灌注整块切取法5454原位灌注整块切取法原位灌注整块切取法切开腰部后腹膜切开腰部后腹膜5555原位灌注整块切取法原位灌注整块切取法助手双手托起肾脏助手双手托起肾脏5656剪开血管与脊柱之间的组织剪开血管与脊柱之间的组织原位灌注整块切取法原位灌注整块切取法5757原位灌注整块切取法原位灌注整块切取法横断主动脉和下腔静脉横断主动脉和下腔静脉5858整块切取离体灌注法整块切取离体灌注法离体灌注肾脏离体灌注肾脏5959单肾切取分别灌注法单肾切取分别灌注法剪断左肾动脉剪断左肾动脉6060单肾切取分别灌注法单肾切取分别灌注法肾脏离体灌注肾脏离体灌注6161供肾的修整供肾的修整 l（一）供肾的分离（一）供肾的分离l（二）供肾的修剪（二）供肾的修剪 l (三）三）肾血管及其异常的处理肾血管及其异常的处理6262于左、右肾动脉开口间剪开腹主动脉壁于左、右肾动脉开口间剪开腹主动脉壁 6363保留适量的脂肪组织保留适量的脂肪组织64646565仔细结扎肾门处的小血管分支仔细结扎肾门处的小血管分支66666767下腔静脉壁成形延长右肾静脉下腔静脉壁成形延长右肾静脉 6868缝合下腔静脉主干延长右肾静脉缝合下腔静脉主干延长右肾静脉 6969上、下两片下腔静脉壁连续外翻缝合延长右肾静脉上、下两片下腔静脉壁连续外翻缝合延长右肾静脉7070两支动脉相连于同一动脉瓣两支动脉相连于同一动脉瓣7171相距太远两根血管拼接成一个共同的动脉瓣相距太远两根血管拼接成一个共同的动脉瓣7272 较小的动脉直接吻合于较粗的动脉较小的动脉直接吻合于较粗的动脉7373两支肾动脉拼接成一个共同的动脉两支肾动脉拼接成一个共同的动脉7474两支肾动脉分别与髂内动脉的分支吻合两支肾动脉分别与髂内动脉的分支吻合两支肾动脉分别与髂内动脉的分支吻合 7575结扎小于结扎小于1.5mm的极支的极支 7676供肾植入术供肾植入术l l麻醉及体位麻醉及体位麻醉及体位麻醉及体位气管内插管全身麻醉或连续硬膜外麻醉气管内插管全身麻醉或连续硬膜外麻醉取平卧位，留置导尿管。取平卧位，留置导尿管。l l移植部位移植部位移植部位移植部位一般初次移植选择右侧髂窝一般初次移植选择右侧髂窝再次移植于左侧髂窝再次移植于左侧髂窝多多次次移移植植选选择择瘢瘢痕痕较较小小的的一一侧侧髂髂窝窝，必必要要时时可可向腰部方向延伸。向腰部方向延伸。肾肾原原位位移移植植，由由于于手手术术本本身身的的困困难难及及术术后后观观察察不方便，不方便，应尽量避免。应尽量避免。7777右下腹弧形切口右下腹弧形切口78787979808081818282838384848585供肾置于肾袋内输尿管放于线的尾部供肾置于肾袋内输尿管放于线的尾部8686878788888989肾动脉的吻合肾动脉的吻合 l1、单支肾动脉与髂内动脉端端吻合术 l2、供肾动脉与髂外动脉作端侧吻合术 l3、多支肾动脉与髂内动脉吻合 9090两点法缝合供肾动脉与髂内动脉两点法缝合供肾动脉与髂内动脉 连续缝合法缝合连续缝合法缝合动脉动脉吻合口吻合口9191肾动脉上带的主动脉瓣与髂外动脉作吻合肾动脉上带的主动脉瓣与髂外动脉作吻合9292与髂内动脉两分支分别端端吻合与髂内动脉两分支分别端端吻合 动脉瓣与髂内动脉端端吻合动脉瓣与髂内动脉端端吻合9393动脉瓣与腹主动脉作端侧吻合动脉瓣与腹主动脉作端侧吻合94949595移植肾尿路的重建移植肾尿路的重建 l1、输尿管-膀胱外吻合法 l2、输尿管-膀胱内吻合法 l3、输尿管-输尿管吻合法 9696输尿管输尿管-膀胱外吻合法膀胱外吻合法9797经侧前壁切开膀胱经侧前壁切开膀胱用血管钳将输尿管拉进膀胱用血管钳将输尿管拉进膀胱输尿管输尿管-膀胱内吻合法膀胱内吻合法9898输尿管输尿管-输尿管吻合法输尿管吻合法9999术后肾脏移植物功能l恢复功能：占70-80%注意补充足够液体量，监测中心静脉压注意补充足够液体量，监测中心静脉压l延迟或无功能：20-30%ATNATN其他并发症：超声检查或活检其他并发症：超声检查或活检l恢复功能后减退环孢素中毒环孢素中毒排斥反应排斥反应100100肾移植排斥反应l l超急排斥超急排斥：是术后最严重的排斥反应：是术后最严重的排斥反应,常发生在手术中间或常发生在手术中间或术后数小时内术后数小时内,也可出现在术后也可出现在术后 24-48 24-48小时小时,目前尚无有效目前尚无有效治疗方法。治疗方法。l l加速性排斥加速性排斥：多发生在术后：多发生在术后2-52-5天内天内,移植后肾功能逐渐恢移植后肾功能逐渐恢复中突然出现尿量的减少或无尿复中突然出现尿量的减少或无尿,移植肾区疼痛移植肾区疼痛,原已下降原已下降的血肌酐又迅速升高的血肌酐又迅速升高,出现此类排斥病情严重出现此类排斥病情严重,不易逆转。不易逆转。l l急性排斥急性排斥,多发生在术后多发生在术后 3-6 3-6个月内个月内,临床表现为发热、尿量临床表现为发热、尿量减少减少,血压增高血压增高,肾功能恶化肾功能恶化,移植肾区不适移植肾区不适,若发现及时若发现及时,处处理得当理得当,此类排斥反应多可逆转。此类排斥反应多可逆转。l l慢性排斥慢性排斥,发生过程缓慢发生过程缓慢,呈渐进性加重呈渐进性加重,可出现蛋白尿可出现蛋白尿,血血尿尿,血压增高血压增高,贫血贫血,肾功能逐渐恶化肾功能逐渐恶化,一般呈不可逆转性改变一般呈不可逆转性改变,是移植后期移植肾丧失功能的主要原因。是移植后期移植肾丧失功能的主要原因。101101肾移植急性排斥临床表现l主诉：全身不适l体温l尿量l血压移植肾触诊102102肾移植急性排斥反应诊断l l实验室检查实验室检查 血肌酐：连续监测受体的血清肌酐水平。如果血清肌酐水血肌酐：连续监测受体的血清肌酐水平。如果血清肌酐水平超出基础水平平超出基础水平20%,20%,则应追查其原因。则应追查其原因。尿常规：尿淋巴细胞和脱落细胞检查发现集合小管细胞尿常规：尿淋巴细胞和脱落细胞检查发现集合小管细胞 淋巴因子检测：淋巴因子检测：IL-2IL-2和和IL-2IL-2受体受体 抗供者特异性抗体：有助于检测体液性排斥抗供者特异性抗体：有助于检测体液性排斥 T T淋巴细胞亚群监测：淋巴细胞亚群监测：CD4/CD8CD4/CD8；1.3/0.51.3/0.5103103肾移植急性排斥反应诊断l l影像学检查影像学检查 彩色超：移植肾肿大，血流阻力指数增加彩色超：移植肾肿大，血流阻力指数增加 核素扫描：排泄段延缓。特异性差，尿流量和药物可核素扫描：排泄段延缓。特异性差，尿流量和药物可影响影响 CTCT和和MRIMRIl l细针穿刺活检细针穿刺活检 最切实可靠，采用最切实可靠，采用BaffBaff标准标准 I I型间质小管；型间质小管；II II型血管性排斥；型血管性排斥；IIIIII型严重排斥型严重排斥104104肾移植急性排斥反应治疗l激素冲击治疗lALG或ATG：7-10天lOKT3：7-14天l大剂量静脉输注免疫球蛋白0.5g/Kg/dlMMFlFK506l血浆置换105105慢性移植物肾病()l大约50%的移植肾由于而丧失。是肾移植手术3个月以后移植肾失功的最常见原因,也是移植肾10年内衰竭的最常见原因。l临床表现：移植肾功能的逐步减退,并常伴有蛋白尿和高血压l组织学表现为：间质纤维化、肾小管萎缩、慢性血管病变以及肾小球硬化。106106CAN原因l l免疫因素免疫因素 急性排斥反应：发生的时间、次数、类型及程度均与急性排斥反应：发生的时间、次数、类型及程度均与移植肾长期存活有关。细胞型和血管型移植肾长期存活有关。细胞型和血管型l l非免疫因素非免疫因素 器官的缺血再灌损伤器官的缺血再灌损伤 高血压：高血压：,刺激血管紧张素刺激血管紧张素II II产生，上调产生，上调TGF-TGF-的产生的产生,导致肾小球纤维化导致肾小球纤维化 高脂血症高脂血症 钙调素抑制剂的肾毒性钙调素抑制剂的肾毒性:机制机制:使入球小动脉内皮细胞表使入球小动脉内皮细胞表面受体表达增强及血管持续性收缩面受体表达增强及血管持续性收缩,血管壁透明样变性血管壁透明样变性,导致肾小球缺血、萎缩、纤维化。导致肾小球缺血、萎缩、纤维化。CMVCMV感染感染 肾单位数量及肾小球高滤过肾单位数量及肾小球高滤过107107CAN策略l l预防缺血预防缺血 再灌注造成的肾脏损伤再灌注造成的肾脏损伤l l选择良好的配型选择良好的配型l l重视术后高血压和高脂血症的防治重视术后高血压和高脂血症的防治低剂量的阿司匹林治疗低剂量的阿司匹林治疗血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体阻断剂受体阻断剂l l合理使用免疫抑制剂，降低药物的肾毒性。合理使用免疫抑制剂，降低药物的肾毒性。和雷帕霉素替代环孢霉素和雷帕霉素替代环孢霉素,108108肾移植并发症l血管并发症肾动脉栓塞肾动脉栓塞肾静脉栓塞肾静脉栓塞肾动脉狭窄肾动脉狭窄l泌尿系统并发症尿漏尿漏尿路梗阻尿路梗阻109109肾移植并发症l l淋巴囊肿淋巴囊肿l l感染感染 细菌感染细菌感染 巨细胞病毒感染：术后最常见巨细胞病毒感染：术后最常见 肝炎肝炎 疱疹病毒感染疱疹病毒感染 肺囊虫病肺囊虫病 真菌感染真菌感染:口腔、肺部口腔、肺部l l肿瘤：淋巴瘤、皮肤鳞癌、肿瘤：淋巴瘤、皮肤鳞癌、KaposiKaposi肉瘤肉瘤l l心血管并发症：高血压、高血脂心血管并发症：高血压、高血脂110110111111112112113113114114115115116116117117结束语l综上所述,由于肾移植技术的进步及新免疫抑制剂的临床应用,移植肾的近期存活率及急性排斥反应已不再困扰肾移植的发展。l如何解决器官的短缺、减轻免疫抑制剂的毒副作用、提高移植肾的长期存活率已成为肾移植的主要问题。118118