临床病理学限选课--总结--课件

Targeted therapy在上两个世纪里，肿瘤治疗出现过两次飞跃在上两个世纪里，肿瘤治疗出现过两次飞跃:一次是一次是Halsted提出肿瘤根治术提出肿瘤根治术另一次是另一次是Fish将化学治疗整合于根治术将化学治疗整合于根治术此后，肿瘤治疗徘徊不前，直到分子靶向治此后，肿瘤治疗徘徊不前，直到分子靶向治疗出现疗出现1ppt课件从分子水平对疾病的重新认识从分子水平对疾病的重新认识不断提高的诊断技术和不断积累的临床实践不断提高的诊断技术和不断积累的临床实践将来的肿瘤治疗模式：以分子病理学诊断为基础的综合性靶向将来的肿瘤治疗模式：以分子病理学诊断为基础的综合性靶向治疗治疗对疾病的进一步认识对疾病的进一步认识:分子病理学的创立引起肿瘤治疗模式的变化分子病理学的创立引起肿瘤治疗模式的变化肿瘤部位（实体）肿瘤部位（实体）肿瘤组织肿瘤组织分子病理学分子病理学肿瘤的基因类型肿瘤的基因类型2ppt课件分子靶向治疗指使用小分子化合物、单克隆抗体、多肽等物质特异性干预调节肿瘤细胞生物学行为的信号通路，从而抑制肿瘤发展。1997年药物利妥昔单抗(美罗华)和曲妥珠单抗(赫赛汀)被批准用于治疗转移性乳腺癌和弥漫性大细胞性B细胞淋巴瘤标志着分子靶向治疗的开始3ppt课件分子靶向治疗的靶点分子靶向治疗的靶点细胞受体信号转导细胞周期血管生成4ppt课件分子靶向治疗分子靶向治疗 靶向治疗的特点：靶向治疗的特点：与化疗相比，靶向治疗是以细胞在分子水平上的特征性改与化疗相比，靶向治疗是以细胞在分子水平上的特征性改变为靶点，发挥抗肿瘤作用，其作用更精确。变为靶点，发挥抗肿瘤作用，其作用更精确。如果把传统的放化疗比作是“地毯式轰炸”，那么靶向治疗就如同精准制导导弹的“定点清除”。同时减少正常细胞的损伤，比化疗副作用小，易耐受。同时减少正常细胞的损伤，比化疗副作用小，易耐受。与化疗药物联合或与作用不同靶点药物联合，在一定程度上与化疗药物联合或与作用不同靶点药物联合，在一定程度上可能起到增效作用。可能起到增效作用。目前化疗已经到了一个平台期，与传统化疗相比它具有无可比拟的优越性，靶向目前化疗已经到了一个平台期，与传统化疗相比它具有无可比拟的优越性，靶向治疗的进一步研究和应用将大大地改善恶性肿瘤患者的整体生存期和生活质量治疗的进一步研究和应用将大大地改善恶性肿瘤患者的整体生存期和生活质量5ppt课件 “分子靶向治疗，分子靶向治疗，分子诊断，基因学及蛋分子诊断，基因学及蛋白学不再是未来的设想，白学不再是未来的设想，而是日常作决定必不可而是日常作决定必不可少的组成部分。少的组成部分。”美国临床肿瘤协会主席美国临床肿瘤协会主席 ASCO 2005ASCO 20056ppt课件个体化治疗每个患者的肿瘤组织通过蛋白质组学分析每个患者的肿瘤组织通过蛋白质组学分析基于患者的肿瘤的分子生物学特征制定特定基于患者的肿瘤的分子生物学特征制定特定的治疗方案的治疗方案结局结局:恰当的恰当的 治疗方案给予合适的患者治疗方案给予合适的患者 治疗成功率增高治疗成功率增高 患者避免遭受不必要的药物毒性患者避免遭受不必要的药物毒性7ppt课件靶向治疗新模式中病理医师的角色靶向治疗新模式中病理医师的角色要作出疾病的诊断要作出疾病的诊断提供肿瘤的预后指标提供肿瘤的预后指标靶向药物相应的分子靶点检测，为临床医师实施靶向药物相应的分子靶点检测，为临床医师实施靶向药物治疗提供依据。靶向药物治疗提供依据。突显出在靶向治疗中病理医师与临床医师合突显出在靶向治疗中病理医师与临床医师合作的重要性，为我国病理学注入了新的活力，开作的重要性，为我国病理学注入了新的活力，开辟了一个广阔的发展领域。辟了一个广阔的发展领域。8ppt课件分子靶向药物的分类分子靶向药物的分类按药物分子大小分类：按药物分子大小分类：1、大分子单克隆抗体类、大分子单克隆抗体类作用机理：作用机理：药物作用于细胞膜外，与生长因子竞争结合受体，阻断信号传导。RituximabTrastuzumabGemtuzumabozogamicinAlemtuzumzbMabtheraHerceptinMylotargCampath美罗华赫赛汀麦罗塔坎帕斯2、小分子化合物类、小分子化合物类作用机理：作用机理：药物作用于细胞膜内，抑制酪氨酸激酶磷酸化，阻断信号传导。ImatinibGefitinibBevacizumbCetuximabGlivecIressaArastinErbitux格列卫易瑞沙阿瓦斯汀埃比特斯9ppt课件分子靶向药物的分类分子靶向药物的分类 按药物作用靶点和性质分类：按药物作用靶点和性质分类：1.小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂：小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂：Iressa、Tarceva2.抗抗EGFR的单抗：的单抗：Erbitux3.抗抗HER-2的单抗：的单抗：Herceptin4.Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂：酪氨酸激酶抑制剂：Glivec5.血管内皮生长因子受体抑制剂：血管内皮生长因子受体抑制剂：Avastin6.抗抗 CD20的单抗：的单抗：Mebthera7.IGFR-1激酶抑制剂：激酶抑制剂：NVP-AEW5418.mTOR激酶抑制剂：激酶抑制剂：CCI-7799.泛素泛素-蛋白酶体抑制剂：蛋白酶体抑制剂：Bortezomib10.其他其他10ppt课件表皮生长因子受体表皮生长因子受体（EGFR）表皮生长因子受体家族包括表皮生长因子受体家族包括EGFR(ErbB1),HER2/neu(ErbB2),ErbB3,ErbB4。EGFR被激活后可导致细胞增殖和血管生成被激活后可导致细胞增殖和血管生成,并通过信号传导使细胞生并通过信号传导使细胞生长失控。长失控。EGFR由细胞外区、跨膜区和细胞内区构成，通过细胞外区结合配体由细胞外区、跨膜区和细胞内区构成，通过细胞外区结合配体（如（如 EGF、TGF-和和 HBEGF）而被激活。配体与）而被激活。配体与EGFR结合导致细结合导致细胞内区的自动磷酸化，以及胞内区的自动磷酸化，以及细胞内酪氨酸激酶活性的激活细胞内酪氨酸激酶活性的激活。酪氨酸激。酪氨酸激酶磷酸化常伴随下游信号传导蛋白分子（包括酶磷酸化常伴随下游信号传导蛋白分子（包括 Src2、GRB2、SH3和和 SOS）的激活。由上述受体配体复合物介导的下游信号导致不同信）的激活。由上述受体配体复合物介导的下游信号导致不同信号通路的激活。号通路的激活。11ppt课件EGFR 信号通路EGFR 可被配体（可被配体（EGF和和 TGF-）激活激活 EGFR活化可导致受体的二聚体化活化可导致受体的二聚体化 受体的二聚体化启动了细胞内信号级联反应和基因活受体的二聚体化启动了细胞内信号级联反应和基因活化，从而促进细胞周期的进程化，从而促进细胞周期的进程EGFR靶点的重要作用*抑制细胞凋亡抑制细胞凋亡*促进细胞增殖促进细胞增殖*促进细胞的低分化促进细胞的低分化*促进血管生成促进血管生成*促进细胞的转移和侵袭促进细胞的转移和侵袭12ppt课件EGFR 在特定人类癌症中的表达情况在特定人类癌症中的表达情况Salomon(1995);Chow(1997)31-48%膀胱癌膀胱癌Salomon(1995);Watanabe(1996);Rieske(1998)40-63%神经胶质瘤神经胶质瘤Bartlett(1996);Fischer-Colbrie(1997)35-70%卵巢癌卵巢癌Klijn(1992);Bucci(1997);Walker(1999)14-91%乳腺癌乳腺癌Salomon(1995);Yoshida(1997)50-90%肾癌肾癌Fujino(1996);Fontanini(1998)40-90%非小细胞肺癌非小细胞肺癌Salomon(1995);Uegaki(1997)30-95%胰腺癌胰腺癌Salomon(1995);Grandis(1996)95-100%头颈部肿瘤头颈部肿瘤Salomon(1995);Messa(1998)72-82%结直肠癌结直肠癌参考文献参考文献肿瘤的肿瘤的 EGFR 表达百分比表达百分比肿瘤类型肿瘤类型13ppt课件小分子小分子EGFREGFR酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂易瑞沙(Gefitinib,Iressa,吉非替尼)、特罗凯(Erlotinib,Tarceva，埃罗替尼)作用机制作用机制：竞争性结合于细胞表面的EGFR-TK(表皮生长因子受体酪氨酸激酶)催化区域Mg-ATP结合位点上，截断EGFR生成信号传递至细胞内，从而遏制细胞的异常增生和转移。临床疗效临床疗效：Iressa:适用于铂类、泰素帝等化疗失败的NSCLC。客观缓解率12-18%维持有效时间3.2个月中位生存时间6.5-7.6个月Tarceva：单药治疗局部晚期、转移性NSCLC。中位生存期6.7个月副作用副作用：Iressa皮疹、腹泻、间质性肺病14ppt课件化学名：吉非替尼化学名：吉非替尼Gefitinib商品名：易瑞沙商品名：易瑞沙Iressa研究名：研究名：ZD1839吉非替尼是一种口服表皮生长因子受体吉非替尼是一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶酪氨酸激酶 (EGFR-TK)拮抗剂，属小分子化合物拮抗剂，属小分子化合物2003年年5月被月被FDA批准单药用于经含铂类或多西他赛方批准单药用于经含铂类或多西他赛方 案化疗失败的晚期案化疗失败的晚期NSCLC 小分子小分子EGFREGFR酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂15ppt课件化学名：埃罗替尼化学名：埃罗替尼erlotiniberlotinib商品名：特罗凯商品名：特罗凯 (Tarceva)(Tarceva)埃埃罗罗替替尼尼 也也是是一一种种有有效效的的、可可逆逆的的、选选择择性性EGFR-TKEGFR-TK拮拮抗抗剂剂，属属小小分分子子化化合合物。物。20022002年年9 9月月，美美国国FDAFDA批批准准其其作作为为标标准准方方案案治治疗疗无无效效的的晚晚期期的的NSCLCNSCLC二二线线或或三三线治疗方案。线治疗方案。小分子小分子EGFREGFR酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂16ppt课件抗抗EGFREGFR单克隆抗体单克隆抗体西妥昔单抗(cetuximab,Erbitux)作用机制作用机制：特异性与表皮生长因子受体（EGFR,HER1,c-ErbB-1）结合，竞争性抑制表皮生长因子与该受体的结合，阻止相应酪氨酸激酶磷酸化后的信号传导过程，从而抑制细胞生长，诱导凋亡。抑制基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的活性。临床疗效临床疗效：适用转移性大肠癌。1.与依立替康合用治疗其他化疗失败的晚期大肠癌，肿瘤缓解率22.9%，肿瘤进展延迟4.1个月。2.依立替康已治疗失败，可单独使用，肿瘤反应率10.8%，肿瘤进展延迟1.5个月。副作用副作用：过敏反应、呼吸困难、低血压。17ppt课件西妥昔单抗(cetuximab,Erbitux)的作用机制EGFR单克隆抗体与EGFR胞外部分结合，竞争性抑制配体（EGF、TGF-）与EGFR的结合，从而阻断下游的信号传导。18ppt课件HER2HER2，又名，又名HER2/neuHER2/neu，c-erbB-2c-erbB-2，表皮生长，表皮生长因子受体（因子受体（EGFREGFR）家族成员；）家族成员；原癌基因，位于原癌基因，位于17q2117q21，编码相对分子量，编码相对分子量185KD185KD的跨膜糖蛋白（跨膜酪氨酸激酶受体，的跨膜糖蛋白（跨膜酪氨酸激酶受体，表皮生长因子样分子），在细胞表面表达；表皮生长因子样分子），在细胞表面表达；通过参与信号传道通路的一系列活动影响细通过参与信号传道通路的一系列活动影响细胞的增殖与分化。胞的增殖与分化。HER2HER2基因基因 19ppt课件HER2HER2癌基因的致瘤机制：癌基因的致瘤机制：抑制凋亡，促进增殖；增加肿瘤细胞的侵袭力；抑制凋亡，促进增殖；增加肿瘤细胞的侵袭力；促进肿瘤血管新生和淋巴管新生促进肿瘤血管新生和淋巴管新生研究表明：研究表明：3030以上的人类肿瘤中存在以上的人类肿瘤中存在HER2HER2基因基因的扩增的扩增/过度表达（如乳腺癌、卵巢癌、子内膜癌、过度表达（如乳腺癌、卵巢癌、子内膜癌、输卵管癌、胃癌和前列腺癌等输卵管癌、胃癌和前列腺癌等;20 203030的原发性浸润性乳腺癌有的原发性浸润性乳腺癌有HER2HER2基因的扩增基因的扩增/过度表达。过度表达。20ppt课件Her2 2 诱发肿瘤的机制诱发肿瘤的机制 Her2蛋白介导细胞的生长和分裂。在Her2阳性的乳腺癌细胞内，Her2基因大量扩增，导致Her2蛋白10倍到100倍的过表达，从而引起细胞分裂失控，侵润性生长。21ppt课件HER2HER2阳性患者的生存期比阴性者缩短一半以上阳性患者的生存期比阴性者缩短一半以上转移性乳腺癌患者的中位生存期转移性乳腺癌患者的中位生存期HER2 HER2 阳性阳性8-108-10个月个月 HER2 HER2 阴性阴性17-2217-22个月个月Slamon DJ et al.Science 1987;235:177Slamon DJ et al.Science 1987;235:177828222ppt课件20052005年年St.GallenSt.Gallen国际治疗指南国际治疗指南乳腺癌危险度分级乳腺癌危险度分级低度低度中度中度高度高度淋巴结1+(13)2+(13)1+(3)2pT（cm）2伴21病理分级1或231瘤周脉管或+1HER2HER2或+1 2+1 年龄35或35123ppt课件2005 St Gallen 2005 St Gallen 指南指南乳腺癌初诊时需明确乳腺癌初诊时需明确HER2 HER2 HER2HER2阳性阳性即做为高风险因子加以考虑即做为高风险因子加以考虑 Goldhirsch et al 2005Goldhirsch et al 2005CMF,cyclophosphamide,methotrexate,5-fluorouracilCMF,cyclophosphamide,methotrexate,5-fluorouracil预后评估预后评估 预后差预后差 疗效预测疗效预测 从赫赛汀从赫赛汀的治疗中最大获益的治疗中最大获益 芳香化酶抑制剂的疗效优于三苯氧胺芳香化酶抑制剂的疗效优于三苯氧胺 蒽环类和紫杉类的疗效优于蒽环类和紫杉类的疗效优于CMFCMF24ppt课件Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制酪氨酸激酶抑制伊马替尼（Imatinib,格列卫Glivec,STI-571）作用机制作用机制：特异性抑制V-ab1的表达及bcr-ab1细胞的增殖；是PDGF-R和SCF受体c-Kit的强抑制剂，能抑制PDGF和SCF介导的生化反应。临床疗效临床疗效：适用慢性髓细胞白血病，急性淋巴细胞白血病，恶性胃肠道间质瘤。83例干扰素耐药/不耐药的CML慢性期患者观察140mg，d1治疗的全部73例获得完全血液学缓解300-600mg,d1治疗，54%（29/54）有细胞遗传学缓解副作用：副作用：皮疹、腹泻。25ppt课件格列卫格列卫GIST治疗革命治疗革命86%的的GIST患者有患者有kit基因突变，该基因的基因突变，该基因的突变不仅与预后有关，而且与格列卫治疗突变不仅与预后有关，而且与格列卫治疗效果也有关效果也有关格列卫这一靶向药物可以阻断格列卫这一靶向药物可以阻断c-kit基因产基因产物物抑制酪氨酸激酶活化，给抑制酪氨酸激酶活化，给GIST的治疗的治疗带来了革命性的变化，成为公认的带来了革命性的变化，成为公认的GIST一一线治疗药物线治疗药物 26ppt课件GIST的突变类型与患者对格列卫治疗的反应的突变类型与患者对格列卫治疗的反应（1）KIT外显子外显子11突变患者：受益率（突变患者：受益率（SDPR）90%,其中其中PR为为87%（2）KIT外显子外显子9突变患者：受益率突变患者：受益率70%，其中，其中PR48%（3）无）无KIT和和PDGFR突变患者：受益率近突变患者：受益率近40%，没有，没有PR和和CR病人病人（4）PDGFR突变患者（病理诊断为突变患者（病理诊断为CD117阴性）：阴性）：PR40%ASCO 2005基因型可指导基因型可指导Glivec的治疗剂量的治疗剂量外显子外显子外显子外显子9 9突变的患者应用突变的患者应用突变的患者应用突变的患者应用GlivecGlivec治疗的剂量应为每日治疗的剂量应为每日治疗的剂量应为每日治疗的剂量应为每日800mg800mg。而外显子而外显子而外显子而外显子1111突变的患者可为每日突变的患者可为每日突变的患者可为每日突变的患者可为每日400mg400mg。27ppt课件VEGF抑制剂抑制剂药物作用点为血管内皮生长因子及受体(VEGF和VEGFR)，主要作用方式有两个：一为单克隆抗体与生长因子或受体结合单克隆抗体与生长因子或受体结合，竞争性地阻断信号通路的传导-血管内皮生长因子受体抑制血管内皮生长因子受体抑制剂剂:贝伐单抗(Bevacizumab,Avastin)二是采用小分子化合物在细胞内阻断小分子化合物在细胞内阻断该关键通路的酪氨酸激酶，达到抑制和阻断信号通路的目的。28ppt课件 内皮抑制素内皮抑制素(Endostatin)Endostatin（内皮抑制素）是迄今为止发现的（内皮抑制素）是迄今为止发现的最为强大的内源性抑血管生成物。最为强大的内源性抑血管生成物。恩度恩度TM即是重组的人血管内皮抑制素，其结构即是重组的人血管内皮抑制素，其结构与人体内产生的人内皮抑素结构及其相似，活与人体内产生的人内皮抑素结构及其相似，活性也很高。能性也很高。能特异性地抑制内皮细胞增殖特异性地抑制内皮细胞增殖,抑抑制肿瘤生长。而且几乎不产生耐药性。对晚期制肿瘤生长。而且几乎不产生耐药性。对晚期实体瘤有一定的疗效。实体瘤有一定的疗效。29ppt课件蛋白酶体抑制剂抑制泛素蛋白酶体通路细胞内80蛋白降解及活化依靠泛素蛋白酶体通路2000年 基础医学研究奖2004年 诺贝尔奖化学奖阿龙阿龙西查诺瓦西查诺瓦阿弗拉姆阿弗拉姆赫尔什科赫尔什科伊尔温伊尔温罗斯罗斯Myungetal.MedResRev2001;21:24573DeMartinoetal.JBiolChem1999;274:22123630ppt课件硼替佐米（硼替佐米（Bortezomib万珂万珂Velcade）第一个蛋白酶体抑制剂可逆性抑制蛋白酶体的催化中心活性阻断淋巴瘤生物学机制相关的通路纠正信号传导系统的紊乱抑制增殖及诱导细胞凋亡影响瘤细胞生长微环境31ppt课件做好靶向病理诊断提高临床肿瘤靶向治疗效率目前上市的分子靶向药物仅对小部分人群有效，多数肿瘤患者未能获益。同一种类型肿瘤中不是所有患者都存在药物作用的靶点，即使存在异常靶点，其异常情况也不完全相同。如何通过预先的检查确定可能获益人群，有针对性的选择昂贵的分子靶向药物，是临床迫切需要解决的问题。32ppt课件大部分肿瘤的分子学分型仍不健全或空白分子靶向治疗超前于分子分型诊断寻找药物疗效相关的分子靶点，明确分子靶点的变化对疗效的影响，进而指导个体化地分子靶向药物应用，将是临床研究的重点领域。对于这些靶点的检测就是临床病理医师的责任所在。病理医师应与临床医师共享科技信息，在工作中密切配合，真正发挥好真正发挥好“病理为医之本病理为医之本”的作用。的作用。随着对肿瘤细胞机制及信号传递途径的深入了解，结合病理分析，人们对肿瘤的治疗将会更具针对性33ppt课件当前在肿瘤预防和诊疗方面已积累的丰富成果和资讯，将直接改变和影响肿瘤治疗效果。病理医师在肿瘤诊断、治疗选择和预后判断的临床实践中起着不可替代的作用。34ppt课件