临床药物效应动力学课件

第四章 临床药物效应动力学 第四章 临床药物效应动力学 临床用药的目的临床用药的目的是利用药物作用以消除致病原因，帮助机体调整因患病而致异常的功能，促进病损组织修复，使机体恢复健康或接近正常。要求选用药物的作用在性质、强度以及性质、强度以及起效和维持时间起效和维持时间各方面都恰好符合该病人的特定需要。临床用药的目的是利用药物作用以消除致病原因，帮助机体调整临床药物效应动力学临床药物效应动力学 研究药物对人体的作用、作用机制以及作用规律的科学，是临床药理学的重要组成部分。临床药物效应动力学 研究药物对人体的作用、作用机制以及作用规第一节 药物作用的特点一、药物的基本作用（一）药物作用和药理效应药物作用：药物对机体的初始作用药理效应：药物作用的结果第一节 药物作用的特点一、药物的基本作用靶点靶点结合结合 药物药物机体生理、机体生理、生化功能或生化功能或形态的变化形态的变化效应效应药理作用药理作用(action)作用机制作用机制(action mechanism)兴奋兴奋exicitation抑制抑制inhibition靶点药物机体生理、效应药理作用(action)作用机制兴奋（二）药物作用的选择性 药物在适当的剂量时仅对某一个或少数几个器官或组织作用强，而对其他的器官或组织作用弱或没有作用，称为药物作用的选择性。选择性也与用药剂量密切相关。较小剂量时，药物表现较高的选择性；随着药量加大，作用范围也扩大。（二）药物作用的选择性（三）药物作用的水平整体水平器官水平和组织水平细胞水平或亚细胞水平分子水平（三）药物作用的水平（四）药物作用的两重性1、治疗作用 凡符合用药目的的药物作用称为治疗作用。分对因治疗和对症治疗2、不良反应（1）副作用（2）毒性反应（3）后遗反应（4）停药反应（5）变态反应（6）特异质反应（四）药物作用的两重性二、药物效应的基本规律（一）构-效关系药物的结构与药物效应之间的关系二、药物效应的基本规律（一）构-效关系（二）量-效关系 药物效应强弱与其剂量大小或浓度高低之间的关系（二）量-效关系 药物作用的药物作用的“量量”的概念的概念:作用强度作用强度：作用有强弱，其幅度有宽窄；作用时间作用时间：起效时间有早迟，维持时间有 长短 药物作用的“量”的概念:作用强度：作用有强弱，其幅度有宽n要要使使药药物物作作用用的的“量量”恰恰好好符符合合治治病病的的需需要，就必须熟悉药物作用的要，就必须熟悉药物作用的“量量”的规律的规律特别重要的是特别重要的是n许多药物的作用可能受到药药物物制制作作工工艺艺、病病人人机机体体状状态态、以以及及环环境境条条件件等方面的多种因素的影响而发生一定的量的、甚至质的变化。要使药物作用的“量”恰好符合治病的需要，就必须熟悉药物作用的量效关系和量效曲线n多数药物在一定范围内当药物剂量增大时其作用强度也增强。n以药物的剂量(或对数剂量)为横坐标，以药物效应(实际数值或百分率)为纵坐标作图可得量效曲线图。量效关系和量效曲线PharmacodynamicsPharmacodynamicsDose Response CurveDose Response Curve临床药物效应动力学课件临床药物效应动力学课件任何量效曲线都能提供以下四种信息：n最大作用强度(maxinum efficacy)n效价强度(potency)n曲线的斜率n曲线数值变异程度任何量效曲线都能提供以下四种信息：最大作用强度(man药物药物LD50KD50之比值叫作该药的治疗指数之比值叫作该药的治疗指数(therapeutic index,TI)。n通常以TI的大小来衡量药物的安全性。药物LD50KD50之比值叫作该药的治疗指数(therapn考虑到表达治疗作用的量效曲线和表达致死作用的量效曲线两者的位置关系nTI数值较大并不总能反映其安全性较大数值较大并不总能反映其安全性较大n必须参考LDl(或LD5)和ED99(或ED95)之间的距离来综合考虑考虑到表达治疗作用的量效曲线和表达致死作用的量效曲线两者的位100500ED50LD50效应曲线效应曲线毒性曲线毒性曲线100500ED50LD50A药药B药药ED95LD5ED95LD5A药与药与B药治疗指数药治疗指数(TI)相等，问哪药更安全？相等，问哪药更安全？安全范围安全范围安全范围安全范围100500ED50LD50效应曲线毒性曲线100500ED（三）时（三）时-效关系效关系n用药之后随着时间的推移，药物作用有一动态变化的过程。n一次用药之后相隔不同时间测定药物效应，以时间为横座标、药物效应强度为以时间为横座标、药物效应强度为纵座标作图纵座标作图，即得到时效曲线时效曲线。（三）时-效关系用药之后随着时间的推移，药物作用有一动态变化n在治疗有效的效应强度处以及在出现毒性反应的效应强度处分别各作一条与横轴平行的横线(可称为有有效效效效应应线线和和中中毒毒效效应应线线)，则在时效曲线图上可以得到下列信息：1.1.起效时间起效时间 2.2.最大效应时间最大效应时间 3.3.疗效维持时间疗效维持时间 4.4.作用残留时间作用残留时间在治疗有效的效应强度处以及在出现毒性反应的效应强度处分别各作临床药物效应动力学课件时效曲线与血药浓度曲线的关系时效曲线与血药浓度曲线的关系n在多数情况下血药浓度曲线也可反映药物效应的变化n但有些药物必须通过在体内产生新的活性物新的活性物质质才起作用，或者是通过其它中间步骤其它中间步骤以间接方式起作用n这些过程都需要时间，故血药浓度曲线和时血药浓度曲线和时效曲线的变化效曲线的变化在时间上就可能不一致。时效曲线与血药浓度曲线的关系在多数情况下血药浓度曲线也可反映另一方面n由于药物作用的性质和机制不同，有的药物的作用强度往往有自限性(为受体饱和)，并不能随着血药浓度升高而一直增大n有的药物在体内生成的活性物质半衰期长，作用时间也长，往往在原药血药浓度已经降低之后仍能保持有效作用。n因此这两条曲线在形状上也可能有所不同。另一方面由于药物作用的性质和机制不同，有的药物的作用强度往往 总之，这两种曲线可以互相参考而不总之，这两种曲线可以互相参考而不能互相取代。在分析资料时必须注意能互相取代。在分析资料时必须注意 总之，这两种曲线可以互相参考而不能互相取代。在分析资料时必(四四)药物蓄积药物蓄积n在前次给药的药物尚未完全消除时即作第二次给药，就会产生药物蓄积。n同样，在前次给药的“作用残留时间”内即作第二次给药则可产生药物作用蓄积。(四)药物蓄积在前次给药的药物尚未完全消除时即作第二次给药，n药物蓄积和作用蓄积都能使连续用药时药物作用“量”的规则发生改变。蓄积过多可产生蓄积中毒。n因此，在制订连续用药方案时必须同时同时考虑连续用药时的药代动力学资料和量考虑连续用药时的药代动力学资料和量效、时效关系效、时效关系，以防发生蓄积中毒。药物蓄积和作用蓄积都能使连续用药时药物作用“量”的规则发生改第二节第二节 药物作用的机制药物作用的机制 n一部分药物可以通过改变体表或体内细胞内外环境的理化性质而发挥非特异性作用，如腐蚀、抗酸、脱水等。n大多数药物则是通过不同机制参与或干扰靶器官(细胞)的特定生物化学过程而发挥特异性作用。第二节 药物作用的机制 一部分药物可以通过改变体表或体内细胞1、非特异性机制2、改变理化环境3、参与或干扰细胞的代谢及影响体内的活性物质4、对酶活性的影响5、作用于细胞膜的离子通道6、影响核酸代谢7、影响免疫功能8、作用于受体1、非特异性机制第三节 药物作用与受体 n早在1878年Langley即提出有关受体的假说，用以解释药物作用的特异性质及其机制。n现在，受体的存在已得到多方证实，对受体的功能、信息的转导等过程也有了相当深入的了解。n受体学说已被公认是阐明生命现象和药物作用机制的基本理论，对指导合理用药和发展新药都有实际意义。第三节 药物作用与受体 早在1878年Langley即提出有n受体学说受体学说的建立和发展是不仅有重大理论价值，而且对指导临床用药也有极大的实践意义。受体学说的建立和发展是不仅有重大理论价值，而且对指导临床用药受体的概念受体（receptor）是特异性介导细胞信号转导的功能蛋白质。受体可由一个或数个亚单位(subunit)组成，形成分子上的特殊立体构型，称为结合位点或受点(receptor site)。受体的概念受体（receptor）是特异性介导细胞信号转导的n受体是糖蛋白或脂蛋白构成的实体，存在于细胞膜、胞浆或细胞核内。n各种不同的受体各有特异的结构和构型。n受体上有多种功能部位。受体是糖蛋白或脂蛋白构成的实体，存在于细胞膜、胞浆或细胞核内n受体的识别部位受体的识别部位(recognition domain)(recognition domain)能识别结构构型与受体互补的特异物质，并与之相结合而形成复合物。n能与受体结构互补并能与受体结合的物质称为该受体的配体配体(1igand)(1igand)。受体的识别部位(recognition domain)能识别n药物就是一种配体，只能和与之相应的受体相结合，这是药物作用特异性的根本原因。n受体与配体之间多以氢键、离子键、范德华引力等相互作用，其结合是可逆的。n多数药物的作用也是可逆的。只有少数药物以共价键与其受体牢固结合。这类药物的作用是不可逆的。药物就是一种配体，只能和与之相应的受体相结合，这是药物作用特n有的受体可有催化部位催化部位(catalytic domain)(catalytic domain)，即受体本身包含有某种酶，当受体与配体结合成配体-受体复合物时，此酶被激活而直接催化相应的生化反应。n有的受体本身不包含催化部位，而在配体与受体结合之后，配体受体复合物偶联某种中介物质配体受体复合物偶联某种中介物质(如如G G蛋白蛋白)而激活受体附近的酶而激活受体附近的酶(如腺苷酸环化酶如腺苷酸环化酶)，进而催化相应的生化反应。有的受体可有催化部位(catalytic domain)，即n有的受体可有抗原部位抗原部位(antigenicdomain)(antigenicdomain)，体内生成的相应抗体可与此部位结合，从而影响受体功能。n有的受体还可有非特异结合部位非特异结合部位(non-(non-specific binding domain)specific binding domain)，能与并非其配体的物质结合。有的受体可有抗原部位(antigenicdomain)，体内n配体与受体结合成复合物后激发相应生理效应的能力叫做内在活性内在活性(intrinsic activity)(intrinsic activity)。n有内在活性的配体叫做受体激动药受体激动药(agonist)(agonist)。通常受体即以其主要激动药或内源性激动药来命名，如乙酰胆碱受体、多巴胺受体等。n没有内在活性的配体与受体结合后不能激发生理效应，反会妨碍受体激动药的作用，这类配体叫做受体拮抗药受体拮抗药(antiagonist)(antiagonist)。配体与受体结合成复合物后激发相应生理效应的能力叫做内在活性(n有些配体的内在活性很小，当没有别的、强大的受体激动药存在时，这种配体与受体结合可激发弱的生理效应，起激动药作用；但在有别的强激动药存在时，这种配体与受体的结合妨碍了强激动药的作用，因而起了受体拮抗药的作用，这类配体叫做部分激动药部分激动药(partial(partial agonist)agonist)。有些配体的内在活性很小，当没有别的、强大的受体激动药存在时，n有少数受体还存在第四种类型的配体第四种类型的配体，这类配体与受体结合之后可引起受体的构型向不能与其原来激动药结合而发生生理效应的非激活状态方向转变n因而激起与原来激动药相反的生理效应。这类配体则叫做反向激动药反向激动药(inverse(inverse agonist)agonist)。有少数受体还存在第四种类型的配体，这类配体与受体结合之后可引G蛋白偶联蛋白偶联CN激动药结合区域激动药结合区域膜外膜外膜内膜内 G-protein coupled recptorsG蛋白偶联CN激动药结合区域膜外膜内 G-protein c激动药结合区域激动药结合区域膜外膜外膜内膜内激动药结合区域激动药结合区域 Ligand-gated ion channel receptors激动药结合区域膜外膜内激动药结合区域 Ligand-g激动药结合区域激动药结合区域膜外膜外膜内膜内催化结构区域催化结构区域Tyrosine-protein kinase receptor激动药结合区域膜外膜内催化结构区域Tyrosine-prot激动药结合区域激动药结合区域膜外膜外膜内膜内DNA结合区域结合区域转录激活区域转录激活区域载体载体+药物药物载体载体-药物复合物药物复合物载体载体+药物药物载体载体 Intracellular receptors激动药结合区域膜外膜内DNA结合区域转录激活区域载体+药临床药物效应动力学课件两个方面的因素：药物与受体结合的与受体结合的“量量”的大的大小小 药物的内在活性的大小内在活性的大小药物作用的强弱两个方面的因素：药物作用的强弱受体激动药激活受体的基本过程 A.A.有的是影响细胞膜上的离子通道，使胞内相应离子的浓有的是影响细胞膜上的离子通道，使胞内相应离子的浓度发生改变；度发生改变；B.B.有的是通过与有的是通过与G G蛋白偶联而激活膜上的某些酶蛋白偶联而激活膜上的某些酶(如腺苷酸如腺苷酸环化酶、磷脂酶环化酶、磷脂酶C C等等)，由此生成或释出新的活性物质，由此生成或释出新的活性物质(即第即第二信使、第三信使二信使、第三信使)，进而影响胞内多种活性蛋白质，进而影响胞内多种活性蛋白质(如蛋如蛋白激酶白激酶)的活性，继续传导信息；的活性，继续传导信息；C.C.有的受体本身包含某种酶，受体激动后可直接激活这些有的受体本身包含某种酶，受体激动后可直接激活这些酶而转导信息；酶而转导信息；D.D.还有的是通过调节基因转录，影响特异活性蛋白质的生还有的是通过调节基因转录，影响特异活性蛋白质的生成；等等。成；等等。受体激动药激活受体的基本过程 A.有的是影响细胞膜上的离子 n在这些过程中，激动药的原始生物信息在这些过程中，激动药的原始生物信息经过逐级放大，药物或体内的天然激动经过逐级放大，药物或体内的天然激动药药(激素、神经递质等激素、神经递质等)在很低浓度在很低浓度(10(10-9-91010-12-12mol/L)mol/L)即可产生明显的作用。即可产生明显的作用。总之，受体通过不同机制将信息转导到总之，受体通过不同机制将信息转导到效应细胞，改变效应细胞的功能而发生效应细胞，改变效应细胞的功能而发生生理效应。生理效应。受受体体在在与与激激动动药药结结合合而而产产生生生生理理效效应应的的过过程程中中，本本身身也也可可发发生生一一定定改改变变。其其中中最最重重要要的的一一点点就就是是：受受体体对对激激动动药药的的敏敏感感 性性 降降 低低，这这 一一 现现 象象 叫叫 做做减减 敏敏(desensitization)(desensitization)。减减敏敏现现象象可可以以视视为为机机体体为为了了精精确确调调节节受受体体作作用用、进进行行自自我我保保护护的的一一种种负负反反馈馈措措施，其详细机制尚未完全阐明。施，其详细机制尚未完全阐明。受体在与激动药结合而产生生理效应的过程中，本身也可发生一 受受体体发发生生可可逆逆性性的的修修饰饰或或构构象象变变化化，最最常常见见的的是是受受体体被被磷磷酸酸化化，由由此此产产生生与与G G蛋白脱偶联等现象；蛋白脱偶联等现象；膜膜受受体体与与激激动动药药结结合合后后的的复复合合物物被被聚聚集集和和内内吞吞(intemalization)(intemalization)，进进入入胞胞浆浆，膜上受体数目减少；膜上受体数目减少；减敏现象可能与下述各点有关：减敏现象可能与下述各点有关：受体发生可逆性的修饰或构象变化，最常见的是受体被磷酸化 受受体体数数目目下下调调(down(down regulation)regulation)，这这可可能能由由于于受受体体降降解解加加速速，也也可可能能由由于于受受体生成减少所致；体生成减少所致；在在G G蛋蛋白白偶偶联联型型受受体体还还可可能能由由于于G G蛋蛋白白降降解解增增多多、表表达达减减少少或或mRNAmRNA稳稳定定性性降降低低等等原原因因而而致致G G蛋蛋白白减减少少，而而使使受受体体减减敏敏。受受体体减减敏敏是是受受体体调调节节(见见下下)中中的的重重要要现现象对药物作用的影响值得重视。象对药物作用的影响值得重视。受体数目下调(down regulation)，这可能 1.1.受体拮抗药受体拮抗药 可根据其作用方式不同而分为两类：可根据其作用方式不同而分为两类：(1)(1)竞争性拮抗药竞争性拮抗药 (2)(2)非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药受体拮抗药和部分激动药受体拮抗药和部分激动药 1.受体拮抗药 受体拮抗药和部分激动药临床药物效应动力学课件临床药物效应动力学课件 2 2受体部分激受体部分激动药 2受体部分激动药 临床用药时如将作用于同一机制或同一受体的二药同用，则可能发生与此相类似的拮抗现象，这就是临床上不应将作用机制相同的多种药物同用的原理。临床用药时如将作用于同一机制或同一受体的二药同用，则可能受体的反向激动药n在有些受体，如在有些受体，如-肾上腺受体和苯二氮草受肾上腺受体和苯二氮草受体等，在一般情况下存在两种状态的构型：体等，在一般情况下存在两种状态的构型：n小部分处于易激活状态小部分处于易激活状态(R*)n大部分处于非激活状态大部分处于非激活状态(R)受体的反向激动药在有些受体，如-肾上腺受体和苯二氮草受体等这类受体的三类配体物质这类受体的三类配体物质n激动药激动药能与能与R*结合，除能激发生理效应外，结合，除能激发生理效应外，还使还使R*的稳定性增强，从而使动态平衡向的稳定性增强，从而使动态平衡向R*方向移动；方向移动；n反向激动药反向激动药对对R的亲和力很高，与的亲和力很高，与R结合后结合后促使动态平衡向促使动态平衡向R方向移动，使方向移动，使R数目增多，数目增多，而而R*数目减少；实际起了拮抗药的作用；数目减少；实际起了拮抗药的作用；n拮抗药拮抗药则对则对R和和R*的亲和力相同，能同等拮的亲和力相同，能同等拮抗激动药和反向激动药的作用。抗激动药和反向激动药的作用。这类受体的三类配体物质激动药能与R*结合，除能激发生理效应外 在在现现有有的的受受体体阻阻断断药药中中有有一一部部分分实实际际上上是是完完全全的的反反向向激激动动药药，有有的的则则表表现现出出部部分分反反向向激激动动药药的的特特性性。近近年年有有人人认认为为，苯苯二二氮氮草草类类的的耐耐药药性性、依依赖赖性性与与停停药药反反应应可可能能与与苯苯二二氮氮蕈蕈受受体体向向R R方方向向移移动动有有关关。反反向向激激动动药药的的发发现现，既既有有理理论论意意义义，也也有临床实践方面的重要性。有临床实践方面的重要性。在现有的受体阻断药中有一部分实际上是完全的反向激动药，储备受体与沉默受体n经典的占领学说，激动药占领的受体数目经典的占领学说，激动药占领的受体数目与其效应强度成正比。与其效应强度成正比。n但后来发现，有时情况较此为复杂。已证但后来发现，有时情况较此为复杂。已证明，有的激动药结合受体后激发的生理效明，有的激动药结合受体后激发的生理效应应(称为受体后效应称为受体后效应)的某一步骤是有最大的某一步骤是有最大限速的。在到达此最大限速值时所占领的限速的。在到达此最大限速值时所占领的受体数目往往不是受体总数的全部，而占受体数目往往不是受体总数的全部，而占领更多的受体并不能导致更强的效应。这领更多的受体并不能导致更强的效应。这表明受体总数是超过最大效应时需被占领表明受体总数是超过最大效应时需被占领的受体数的。多余的受体称为的受体数的。多余的受体称为储备受体储备受体(spare receptors)(spare receptors)。储备受体与沉默受体经典的占领学说，激动药占领的受体数目与其n因此，在因发生非可逆性结合或其因此，在因发生非可逆性结合或其它原因而丧失一部分受体时，并不它原因而丧失一部分受体时，并不总会立即影响最大效应。总会立即影响最大效应。n进一步研究发现，进一步研究发现，内在活性不同的内在活性不同的同类药物产生同等强度效应时所占同类药物产生同等强度效应时所占领的受体的数目是并不相等的领的受体的数目是并不相等的。因此，在因发生非可逆性结合或其它原因而丧失一部分受体时，并不n激激动动药药占占领领的的受受体体数数必必须须达达到到阈阈值值之之后后，才才开开始始出出现现效效应应(作作用用)，也也只只有有达达到到阈阈值值之之后后被被占占领领的的受受体体数数目目增增多多时时激激动动药药效应效应(作用作用)随之增强的现象才能成立。随之增强的现象才能成立。n阈阈值值以以下下的的被被占占领领受受体体被被称称为为沉沉默默受受体体(silent receptor)(silent receptor)。上上述述资资料料进进一一步步完完善善了了占占领领学学说说，也也使使药药物物的的量量效效关关系系等等“量量”的的规规律律更更为为复复杂。杂。激动药占领的受体数必须达到阈值之后，才开始出现效应(作用)，受体特异性的相对性n如各种酶与其底物之间的反应的特异性并不特别严格一样，受受体体和和其其配配体体的的结结构构互互补性关系也并不十分严格补性关系也并不十分严格。n受体特异性是相对的受体特异性是相对的受体特异性的相对性如各种酶与其底物之间的反应的特异性并不特别n有有些些受受体体各各有有不不同同的的亚亚型型(如如肾肾上上腺腺素素受受体体)，除除去去有有针针对对该该受受体体各各亚亚型型的的选选择择性性激激动动药药和和(或或)拮拮抗抗药药之之外外，也也有有一一些些能能同同时时作作用于该受体各亚型的无选择性的药物。用于该受体各亚型的无选择性的药物。n有有时时同同一一种种药药物物能能和和几几种种不不同同的的受受体体结结合合而引起效应。而引起效应。n有有时时同同一一种种受受体体可可以以为为几几种种不不同同的的药药物物所所结合。结合。有些受体各有不同的亚型(如肾上腺素受体)，除去有针对该受体各 受受体体特特异异性性的的相相对对性性使使得得许许多多药药物物除除有有治治疗疗所所需需的的作作用用外外，同同时时可可能能出出现现副副作作用甚至毒性。用甚至毒性。n为为了了防防止止或或减减轻轻临临床床用用药药时时的的副副作作用用，除除开开发发作作用用选选择择性性更更强强的的药药物物外外，可可以以在在副副作作用用的的机机制制水水平平或或症症状状水水平平采采用用有有针针对对性性的的联联合合用用药药，也也可可以以在在用用药药剂剂量量上巧作安排。上巧作安排。受体特异性的相对性使得许多药物除有治疗所需的作用外，同时受体的调节n历史上曾用来说明受体与配体的特异性的历史上曾用来说明受体与配体的特异性的锁与钥匙的概念已为科学的发展所修正。锁与钥匙的概念已为科学的发展所修正。n受体的数目受体的数目(或密度或密度)可因其配体的存在与可因其配体的存在与否或其它因素的影响而发生调节变化。否或其它因素的影响而发生调节变化。受体的调节历史上曾用来说明受体与配体的特异性的锁与钥匙的概念n向下调节向下调节(下调，下调，down regulation)down regulation)：受体受体激动药的浓度增高时，受体的数目会适度激动药的浓度增高时，受体的数目会适度减少减少n向上调节向上调节(上调，上调，up regulation)up regulation)：激动药激动药的浓度低于正常，或者受体被拮抗药阻断的浓度低于正常，或者受体被拮抗药阻断或因其它原因被抑制时，受体的数目会适或因其它原因被抑制时，受体的数目会适度增多度增多向下调节(下调，down regulation)：受体激动药n受受体体与与激激动动药药结结合合的的亲亲和和力力及及激激发发反反应应的的能能力力也也可可因因受受体体分分子子结结构构、构构型型的的修修饰饰(如如被被磷磷酸酸化化或或脱脱磷磷酸酸化化)、细细胞胞膜膜流流动动性性改改变变或或G G蛋蛋白白的的变变化化等等因因素素的的影影响响而而发生调节性改变。发生调节性改变。n当当受受体体对对激激动动药药的的敏敏感感性性增增高高(增增敏敏)时时，也也能能引引起起受受体体下下调调，而而敏敏感感性性减减低低(减减敏敏)时时也也能能引引起起受受体体上上调调。足足以以引引发受受体体调节变化化的的因因素素当当不不在在少少数数。必必须随随时关关注注科科学学在在这些些方方面面的的发展展，并并在在实际用用药过程中注意程中注意观察和考察和考虑。受体与激动药结合的亲和力及激发反应的能力也可因受体分子结构、n上上述述受受体体调调节节可可以以是是该该受受体体本本身身的的配配体体所所引引发发(叫叫做做同同种种调调节节)，也也可可能能是是其其它它受体的配体所引发受体的配体所引发(叫做叫做异种调节异种调节)。n临临床床用用药药过过程程中中病病人人病病情情千千差差万万别别，同同时时应应用用的的其其它它药药物物也也各各不不相相同同，足足以以引引起起受受体体调调节节变变化化的的因因素素当当不不在在少少数数。必必须须注注意意随随时时关关注注科科学学在在这这方方面面发发展展，并并在实际用药过程中注意观察和考虑。在实际用药过程中注意观察和考虑。上述受体调节可以是该受体本身的配体所引发(叫做同种调节)，也 受体学说不仅理论性强，在临床用药中受体学说不仅理论性强，在临床用药中也有重要实用价值。以下只就几个问题也有重要实用价值。以下只就几个问题加以讨论。加以讨论。1.1.与受体异常相关的疾病与受体异常相关的疾病 2.2.受体的调节变化对药效学的影响受体的调节变化对药效学的影响 3.3.内源性配体对药效学的影响内源性配体对药效学的影响 4.4.正确联合用药正确联合用药 5.5.病人整体功能状态的重要性病人整体功能状态的重要性受体学说与临床用药受体学说与临床用药 受体学说不仅理论性强，在临床用药中也有重要实用价值。以下第四节第四节 影响药物作用的因素影响药物作用的因素 n文文献献中中所所载载各各种种药药物物的的作作用用及及其其强强度度、时时间间等等资资料料都都是是根根据据实实验验室室或或临临床床研研究究结结果果的的数数据据统统计计所所得得的的均均数数或或其其它它综综合合值。值。n众众所所周周知知，医医学学研研究究中中许许多多事事物物现现象象都都呈呈正正态态分分布布。药药物物作作用用也也不不例例外外，在在个个体上的表现必然会有差异。体上的表现必然会有差异。n其其次次，任任何何实实验验研研究究或或临临床床研研究究都都是是在在某某种种一一定定的的条条件件(药药物物制制剂剂，用用药药方方案案，机机体体状状态态和和环环境境等等)下下进进行行的的，如如果果这这些些条条件件有有了了改改变变，则则个个体体差差异异就就会会更更为为明明显。显。第四节 影响药物作用的因素 文献中所载各种药物的作用及其强n在临床用药时必须考虑可能影响药物作用的各种因素，研究用用药药的的个个体体化化(individualization)(individualization)，才能得到良好效果。n本节将能影响药物作用的主要因素分为药物、机体状态和环境条件药物、机体状态和环境条件等三个方面略加讨论。在临床用药时必须考虑可能影响药物作用的各种因素，研究用药的个一、药物方面的因素 1.剂量问题 2.药物剂型问题 3.制药工艺问题 4.复方制剂(成药)问题一、药物方面的因素 1.剂量问题（一）药物的剂量（一）药物的剂量n同一药物在不同剂量或浓度时作用强度同一药物在不同剂量或浓度时作用强度有量的差别有量的差别，如苯巴比妥抑制中枢神经如苯巴比妥抑制中枢神经系统和系统和乙醇乙醇涂搽皮肤（涂搽皮肤（30%降温、降温、4050%防止褥疮、防止褥疮、70%杀菌）。杀菌）。n同一药物的不同剂量由于对不同器官的同一药物的不同剂量由于对不同器官的相对选择性不同相对选择性不同，也先后表现出不同的，也先后表现出不同的药理作用，药理作用，如阿托品如阿托品，小剂量时表现口，小剂量时表现口干、少汗；剂量加大时出现心悸、散瞳、干、少汗；剂量加大时出现心悸、散瞳、面红；再加大剂量则可导致兴奋不安、面红；再加大剂量则可导致兴奋不安、神经错乱等中枢症状。神经错乱等中枢症状。（一）药物的剂量同一药物在不同剂量或浓度时作用强度有量的差别（二）药物的剂型（二）药物的剂型n同一药物的不同剂型同一药物的不同剂型，或同一剂型不同或同一剂型不同厂家的产品，或同一厂家同一剂型的不厂家的产品，或同一厂家同一剂型的不同批号制剂，都可能引起疗效上的差异，同批号制剂，都可能引起疗效上的差异，如如消炎痛胶囊消炎痛胶囊；安体舒通微晶胶囊安体舒通微晶胶囊为为20mg，其作用与过去，其作用与过去100mg胶囊大致胶囊大致相同。相同。n这种同一药物的不同制剂在不同剂量时这种同一药物的不同制剂在不同剂量时能发挥同等疗效的现象常用能发挥同等疗效的现象常用生物利用度生物利用度来表示，制剂的生物利用度不同，药理来表示，制剂的生物利用度不同，药理作用就会产生差别，而生物利用度则与作用就会产生差别，而生物利用度则与药物颗粒大小、晶型、填充剂的紧密度、药物颗粒大小、晶型、填充剂的紧密度、赋形剂的差异等有关。赋形剂的差异等有关。（二）药物的剂型同一药物的不同剂型，或同一剂型不同厂家的产品（三）（三）制药工艺问题制药工艺问题（四）（四）复方制剂复方制剂(成药成药)问题问题（三）制药工艺问题二、机体方面的因素n1.1.年龄年龄 不同年龄的病人对药物的作用不同年龄的病人对药物的作用的反应可能有较大的差异。因为在机体的反应可能有较大的差异。因为在机体生长发育以及衰老等过程的不同阶段，生长发育以及衰老等过程的不同阶段，各项生理功能和对药物的处置能力都可各项生理功能和对药物的处置能力都可能有所不同，从而影响药物的作用。老能有所不同，从而影响药物的作用。老年人及儿童期尤其值得注意。年人及儿童期尤其值得注意。二、机体方面的因素1.年龄 不同年龄的病人对药物的作用的反 (1)(1)老老年年人人：老老年年人人的的主主要要器器官官功功能能有有所所减退。减退。例例如如，肝肝代代谢谢某某些些药药物物的的能能力力可可能能降降低低，肾肾小小球球滤滤过过率率和和肾肾小小管管分分泌泌功功能能均均有有所所下下降降，故故应应用用相相同同剂剂量量的的药药物物时时老老人人的的血血药药浓浓度度要要比比青青年年人人高高，半半衰衰期期则则延延长长，有的药物可相差数倍。有的药物可相差数倍。(1)老年人：老年人的主要器官功能有所减退。(2)(2)儿童儿童：儿童，特别是幼儿，身高体重：儿童，特别是幼儿，身高体重均较成人为小，不能按成人剂量用药，均较成人为小，不能按成人剂量用药，这是不言而喻的。但儿童不是小型成人，这是不言而喻的。但儿童不是小型成人，在解剖、生理、病理等方面都与成人有在解剖、生理、病理等方面都与成人有所不同，而且正处于生长发育阶段，多所不同，而且正处于生长发育阶段，多种功能参数存在着年龄依赖性的发展变种功能参数存在着年龄依赖性的发展变化，因此，化，因此，儿童用药不能将成人剂量简儿童用药不能将成人剂量简单地按体重比例递减单地按体重比例递减。(2)儿童：儿童，特别是幼儿，身高体重均较成人为小，不能按 2.2.性别性别 n女女性性一一般般体体重重较较男男性性为为轻轻，肌肌肉肉较较男男性性为为少少，用用药药量量相相同同时时作作用用可可能能有有强强弱弱之之别别。女女性性体体内内脂脂肪肪所所占占比比例例较较男男性性为为大大，脂溶性药物的分布也会有所不同。脂溶性药物的分布也会有所不同。n女女性性有有妊妊娠娠、分分娩娩、哺哺乳乳等等特特殊殊问问题题，有一些特殊的用药注意事项有一些特殊的用药注意事项。2.性别 n影响性器官的药物如脑垂体后叶制剂催影响性器官的药物如脑垂体后叶制剂催产素等在女性可收缩子宫；峻泻药和其产素等在女性可收缩子宫；峻泻药和其它对肠道有刺激性的药物可能引起骨盆它对肠道有刺激性的药物可能引起骨盆充血和增强子宫收缩，可导致月经增多，充血和增强子宫收缩，可导致月经增多，孕妇可能导致流产；性激素类药物对两孕妇可能导致流产；性激素类药物对两性的作用也当然有区别性的作用也当然有区别影响性器官的药物如脑垂体后叶制剂催产素等在女性可收缩子宫；峻许多育龄女性经常应用口服许多育龄女性经常应用口服避孕药避孕药。n必须考虑这些口服避孕药与拟用药物是必须考虑这些口服避孕药与拟用药物是否发生相互作用。某些口服避孕药有药否发生相互作用。某些口服避孕药有药酶抑制作用或诱导作用，可以影响诸如酶抑制作用或诱导作用，可以影响诸如安定、强的松龙、茶碱、丙咪嗪等的代安定、强的松龙、茶碱、丙咪嗪等的代谢清除过程。谢清除过程。n有药酶抑制作用或药酶诱导作用的药物有药酶抑制作用或药酶诱导作用的药物也能影响避孕药的代谢消除过程，从而也能影响避孕药的代谢消除过程，从而影响口服避孕药的效果或引起不良反应。影响口服避孕药的效果或引起不良反应。许多育龄女性经常应用口服避孕药。n营养不良者体重轻，脂肪组织少，血浆营养不良者体重轻，脂肪组织少，血浆蛋白含量低，会影响药物的分布和与血蛋白含量低，会影响药物的分布和与血浆蛋白的结合量，可使药物血浓度及血浆蛋白的结合量，可使药物血浓度及血中游离药物浓度较高。中游离药物浓度较高。n严重营养不良者药酶含量较少，肝代谢严重营养不良者药酶含量较少，肝代谢药物的功能欠佳，药物灭活慢，因而药药物的功能欠佳，药物灭活慢，因而药物可能显示更强的作用。物可能显示更强的作用。3.营养因素营养不良者体重轻，脂肪组织少，血浆蛋白含量低，会影响药物的分n严重营养不良者全身状况不佳，应激功严重营养不良者全身状况不佳，应激功能、免疫功能、代偿调节功能均可降低，能、免疫功能、代偿调节功能均可降低，又可能影响药物疗效的发挥，而不良反又可能影响药物疗效的发挥，而不良反应则较多。应则较多。n因此，对营养不良的病人用药时，除应因此，对营养不良的病人用药时，除应考虑剂量适当外，还应注意补充营养，考虑剂量适当外，还应注意补充营养，改善全身状况，以求提高疗效。改善全身状况，以求提高疗效。严重营养不良者全身状况不佳，应激功能、免疫功能、代偿调节功能n心理因素对药物作用确实可有明显影响，心理因素对药物作用确实可有明显影响，例如，安慰剂例如，安慰剂(placebo)(placebo)有时也能产生疗有时也能产生疗效，其机制未阐明。病人对医护人员的效，其机制未阐明。病人对医护人员的信任和本人的乐观情绪可对疗效产生良信任和本人的乐观情绪可对疗效产生良好的正面影响。假如医患关系和本人情好的正面影响。假如医患关系和本人情绪的情况与此相反，则可能降低疗效，绪的情况与此相反，则可能降低疗效，甚至带来不良后果，成为医源性疾病的甚至带来不良后果，成为医源性疾病的原因之一。医护人员应该重视这一因素原因之一。医护人员应该重视这一因素的影响，恰当地发挥其积极作用。的影响，恰当地发挥其积极作用。4.心理因素 心理因素对药物作用确实可有明显影响，例如，安慰剂(placen在评价药物的疗效时，又应尽量排除精在评价药物的疗效时，又应尽量排除精神因素的干扰。例如，必须设置对照组神因素的干扰。例如，必须设置对照组和采用单盲法或双盲法等，以便得出确和采用单盲法或双盲法等，以便得出确切的结论。切的结论。在评价药物的疗效时，又应尽量排除精神因素的干扰。例如，必须设 5病理因素 在不同疾病情况下药物作用可以有量上，在不同疾病情况下药物作用可以有量上，甚至质上的不同。甚至质上的不同。(1)(1)疾病对药物体内过程的影响疾病对药物体内过程的影响震颤麻痹、胃溃疡病、偏头痛、抑郁症、震颤麻痹、胃溃疡病、偏头痛、抑郁症、创伤或手术后胃排空时间往往延长，因创伤或手术后胃排空时间往往延长，因而延缓口服药的吸收，而甲状腺功能亢而延缓口服药的吸收，而甲状腺功能亢进，焦虑不安及疱疹性皮炎时则胃排空进，焦虑不安及疱疹性皮炎时则胃排空时间缩短，但同时伴有肠蠕动加速，这时间缩短，但同时伴有肠蠕动加速，这就可从两个方面影响药物的吸收。就可从两个方面影响药物的吸收。5病理因素 在不同疾病情况下药物作用可以有量上，甚至n各种原因引起的低白蛋白血症时血中游各种原因引起的低白蛋白血症时血中游离药物增多，能影响药物作的强度，也离药物增多，能影响药物作的强度，也影响药物的分布和消除；慢性肾功能衰影响药物的分布和消除；慢性肾功能衰竭时能产生竭时能产生“结合抑制因子结合抑制因子”，也能减，也能减少药物与血浆蛋白的结合，产生类似影少药物与血浆蛋白的结合，产生类似影响。在此类情况均应适当减少药物用量。响。在此类情况均应适当减少药物用量。n血浆或体液血浆或体液pHpH的改变可能影响药物的解的改变可能影响药物的解离程度，从而影响药物的分布。离程度，从而影响药物的分布。各种原因引起的低白蛋白血症时血中游离药物增多，能影响药物作的n肝实质细胞受损的疾病可致某些肝药酶肝实质细胞受损的疾病可致某些肝药酶减少，主要由肝灭活的药物作用会加强减少，主要由肝灭活的药物作用会加强n一些慢性病如哮喘等所致的慢性低氧血一些慢性病如哮喘等所致的慢性低氧血症可以代偿性地增强肝药酶活性，所产症可以代偿性地增强肝药酶活性，所产生的影响与上述相反。生的影响与上述相反。肝实质细胞受损的疾病可致某些肝药酶减少，主要由肝灭活的药物作n能使肾血流减少或损伤肾小球功能的疾能使肾血流减少或损伤肾小球功能的疾病可使药物的滤过减少，也能影响肾小病可使药物的滤过减少，也能影响肾小管的重吸收和主动排泌功能。管的重吸收和主动排泌功能。能使肾血流减少或损伤肾小球功能的疾病可使药物的滤过减少，也能(2)疾病对机体对药物反应性的影响n某些病可以影响某些受体的数目某些病可以影响某些受体的数目(密度密度)和亲和亲和力的改变，从而影响药物的作用。例如，和力的改变，从而影响药物的作用。例如，哮喘病人支气管平滑肌上的哮喘病人支气管平滑肌上的受体数目减少，受体数目减少，而且与腺苷酸环化酶的偶联有缺陷，而而且与腺苷酸环化酶的偶联有缺陷，而受受体的功能相对明显，因而导致支气管收缩。体的功能相对明显，因而导致支气管收缩。应用应用受体激动药往往效果不佳，加用受体激动药往往效果不佳，加用受受体拮抗药则可有良效。体拮抗药则可有良效。n疾病时机体整体调节功能状态与正常人有一疾病时机体整体调节功能状态与正常人有一定差异，也能影响药物的作用。定差异，也能影响药物的作用。(2)疾病对机体对药物反应性的影响某些病可以影响某些受体的数n药药物物在在体体内内发发挥挥作作用用时时，与与药药效效和和药药物物代代谢谢动动力力学学有有关关的的许许多多大大分分子子物物质质，包包括括药药物物作作用用的的受受体体，药药物物体体内内转转运运过过程程中中涉涉及及的的多多种种蛋蛋白白质质，以以及及药药物物代代谢谢酶酶等等，都都与与遗遗传传密密切切相相关关。众众所所周周知知，药药物物作作用用有有个个体体差差异异。更更应应注注意意药药物物作作用用的的种种族族差差异异和和种种属属差差异异：动动物物实实验验的的结结果果不不能能简简单单地地推推论论到到人人体体；西西方方人人身身上上总总结结的的资资料料特特别别是是药药物物剂剂量量等等，也也不不能简单地搬用。能简单地搬用。6.遗传因素 药物在体内发挥作用时，与药效和药物代谢动力学有关的许多大分子三、环境条件方面的因素 （一）给药途径（一）给药途径n不同给药途径可影响药物作用性质不同给药途径可影响药物作用性质，如口，如口服硫酸镁为导泻药；外敷硫酸镁可以消肿服硫酸镁为导泻药；外敷硫酸镁可以消肿止痛；注射硫酸镁可以降压和抗惊厥。止痛；注射硫酸镁可以降压和抗惊厥。n不同给药途径也可影响药效出现时间的快不同给药途径也可影响药效出现时间的快慢慢及强度，通常静注肌注皮下口服，及强度，通常静注肌注皮下口服，这是由于不同给药途径影响药物的吸收份这是由于不同给药途径影响药物的吸收份量和速度。在一般情况下，口服是最好的量和速度。在一般情况下，口服是最好的给药方法，但有的药物第一关卡效应大，给药方法，但有的药物第一关卡效应大，有的药物在消化道不能吸收，有的药物易有的药物在消化道不能吸收，有的药物易被消化液破坏，均可造成口服无效。被消化液破坏，均可造成口服无效。三、环境条件方面的因素 （一）给药途径（二）给药时间和次数（二）给药时间和次数n给药时间有时是决定药物能否发挥作用的重给药时间有时是决定药物能否发挥作用的重要因素要因素。在一般情况下在一般情况下，饭前服药吸收较好，饭前服药吸收较好，显效也较快，有刺激性药物宜饭后服用，可显效也较快，有刺激性药物宜饭后服用，可减少对胃肠道的刺激作用；减少对胃肠道的刺激作用；催眠药催眠药宜在临睡宜在临睡前服用，前服用，驱虫药驱虫药应该空腹或半空腹时服用，应该空腹或半空腹时服用，泻药泻药在早晨服用方便。在早晨服用方便。（二）给药时间和次数n在昼夜间的不同时间，机体对药物的敏在昼夜间的不同时间，机体对药物的敏感性不同感性不同，现在已建立，现在已建立时辰药理学时辰药理学（chronopharmacology）专门研究生）专门研究生物活动的时间节律周期。物活动的时间节律周期。糖皮质激素糖皮质激素清清晨分泌最多，午夜最低，具有明显的昼晨分泌最多，午夜最低，具有明显的昼夜节律；夜节律；茶碱茶碱对小鼠的毒性，在夜间对小鼠的毒性，在夜间04点时最小，在白天点时最小，在白天1216时最大；同时最大；同样给大鼠腹腔注射样给大鼠腹腔注射戊巴比妥戊巴比妥190mg/Kg，14点给药大鼠全部死亡，点给药大鼠全部死亡，23凌晨凌晨1点给药则全部存活。点给药则全部存活。在昼夜间的不同时间，机体对药物的敏感性不同，现在已建立时辰药n用药次数需根据药物在体内的半衰期而用药次数需根据药物在体内的半衰期而定定，对半衰期短的药物，给药次数要相，对半衰期短的药物，给药次数要相应增加，对半衰期长的药物，给药次数应增加，对半衰期长的药物，给药次数要相应减少；若病人要相应减少；若病人肝、肾功能受损肝、肾功能受损，药物的半衰期延长，给药的时间间隔应药物的半衰期延长，给药的时间间隔应该适当调整，以免发生蓄积中毒。该适当调整，以免发生蓄积中毒。用药次数需根据药物在体内的半衰期而定，对半衰期短的药物，给药（三）反复用药（三）反复用药n在连续用药一段时间后，药效逐渐减弱，在连续用药一段时间后，药效逐渐减弱，需加大药物剂量才能出现药效，这称为需加大药物剂量才能出现药效，这称为耐受性耐受性（tolerance）。这种耐受性在停）。这种耐受性在停药一段时间后，机体又可恢复原有的敏药一段时间后，机体又可恢复原有的敏感性。如亚硝酸异戊酯。感性。如亚硝酸异戊酯。n如在短期内连续用药数次后，立即产生如在短期内连续用药数次后，立即产生耐受性，称为耐受性，称为快速耐受性快速耐受性（tachyphylaxis），如麻黄碱和加压），如麻黄碱和加压素极易产生快速耐受性。素极易产生快速耐受性。（三）反复用药在连续用药一段时间后，药效逐渐减弱，需加大药物n少数药物连续应用一段时间后，病人会少数药物连续应用一段时间后，病人会对药物产生病态的对药物产生病态的依赖性依赖性，可分为，可分为习惯习惯性和成瘾性性和成瘾性。习惯性（习惯性（habituation）是指精神上是指精神上对药物产生依赖性，中断给药时会出现对药物产生依赖性，中断给药时会出现主观不适感觉，如喝酒和吸烟可产生习主观不适感觉，如喝酒和吸烟可产生习惯性。惯性。成瘾性（成瘾性（addiction）是指精神上和是指精神上和机体上都对药物产生依赖性，中断给药机体上都对药物产生依赖性，中断给药时会出现时会出现戒断症状（戒断症状（abstinance syndrome）。少数药物连续应用一段时间后，病人会对药物产生病态的依赖性，可 联合用药和药物的相互作用联合用药和药物的相互作用 联合用药的联合用药的目的有二：目的有二：利用几种药物的协同作用以增强治疗利用几种药物的协同作用以增强治疗效果，有时也可因数药协同而可以适当效果，有时也可因数药协同而可以适当减少各药的用量以减轻各自的不良反应；减少各药的用量以减轻各自的不良反应；利用各药间某些作用的相互拮抗以纠利用各药间某些作用的相互拮抗以纠正某些副作用。但是，如果联合用药不正某些副作用。但是，如果联合用药不当，也可能因联用各药在药效学和药动当，也可能因联用各药在药效学和药动学两方面的相互作用而产生不良后果。学两方面的相互作用而产生不良后果。联合用药和药物的相互作用 联合用药的目的有二：协同作用协同作用（synergism）n（1）相加作用（相加作用（summation）：当两药合用时）：当两药合用时它们的效应是两药分别作用的代数和，如三磺合剂。它们的效应是两药分别作用的代数和，如三磺合剂。n（2）增强作用（增强作用（potentiation）：两药合用的效）：两药合用的效应呀于它们个别效应的代数和。如丙磺舒增强青霉应呀于它们个别效应的代数和。如丙磺舒增强青霉素的抗均作用。素的抗均作用。n（3）增敏作用（增敏作用（sensitization）：是指一药可使）：是指一药可使组织或受体对另一药的敏感性增强。如可卡因可抑组织或受体对另一药的敏感性增强。如可卡因可抑制交感神经末梢对去甲肾上腺素的再摄取，因而可制交感神经末梢对去甲肾上腺素的再摄取，因而可使使Ad或或NA作用增强。作用增强。协同作用（synergism）拮抗作用拮抗作用（antagonism）n（1）药理性拮抗：当一药物与特异性受体结合，阻止药理性拮抗：当一药物与特异性受体结合，阻止激动剂与受体结合。如心得胺拮抗异丙肾上腺素。激动剂与受体结合。如心得胺拮抗异丙肾上腺素。n（2）生理性拮抗：两个激动剂分别作用于生理作用相生理性拮抗：两个激动剂分别作用于生理作用相反的二个特异性受体，如组胺作用于反的二个特异性受体，如组胺作用于H1受体引起过敏受体引起过敏性休克，而肾上腺素作用于性休克，而肾上腺素作用于受体，使支气管平滑肌松受体，使支气管平滑肌松弛，收缩小动脉及毛细血管前括约肌，可迅速环节休弛，收缩小动脉及毛细血管前括约肌，可迅速环节休克。克。n（3）生化性拮抗：如肝药酶诱导剂使一些经药酶代谢生化性拮抗：如肝药酶诱导剂使一些经药酶代谢的药物效应降低。的药物效应降低。n（4）化学性拮抗：如鱼精蛋白对抗肝素过量引起的出化学性拮抗：如鱼精蛋白对抗肝素过量引起的出血等。血等。拮抗作用（antagonism）吸吸烟烟、嗜嗜酒酒与与环环境境污污染染问问题题 吸吸烟烟能能诱诱导导药药物物代代谢谢酶酶，加加速速某某些些药药物物的的代代谢谢消消除除，因因而而吸吸烟烟者者对对这这些些药药物物有有较较高高的的耐耐受受能能力力，所所以以在在新新药药临临床床试试验验或或药药代代动动力力学学研研究究时时须须挑挑选选不不吸吸烟烟者者作作受受试试者者。嗜嗜酒酒者者用用药药时时也也须须考考虑虑乙乙醇醇本本身身的的药药理理作作用用和和乙乙醇醇对对药药代代动动力力学学的的影影响响。乙乙醇醇还还可可因因影影响响药药酶酶(急急性性大大量量饮饮酒酒时时抑抑制制，慢慢性性嗜嗜酒酒者者诱诱导导)而而干干扰扰药药物物作作用用。此此外外，环环境境空空气气污污染染中中的的含含铅铅微微粒粒、有有机机溶溶剂剂等等也也能能影影响响药药物物作作用。用。吸烟、嗜酒与环境污染问题 吸烟能诱导药物代谢酶，加速某些 临床用药千变万化。但是，要做到合理用药还是有共同的原则可以遵循。一般说来，合理用药应考虑如下几点：1.确定诊断，明确用药目的 2.制订详细的用药方案 3.及时完善用药方案 4.少而精和个体化 临床用药千变万化。但是，要做到合理用药还是有共同的原则可 药物的相互作用更为复杂，既可能提高疗效，对病人有利，也可能增加药物的不良反应，对病人造成损害。不同病人可因其病情不同对药物作用的敏感性也不同，这就使情况更为复杂。因此，用药方案要强调个体化用药方案要强调个体化。药物的相互作用更为复杂，既可能提高疗效，对病人有利，n除去经过深思熟虑认为必要的联合用药外，原