中药质量控制方法概况及发展课件

精品资料你怎么称呼老师？如果老师最后没有总结一节课的重点的难点，你是否会认为老师的教学方法需要改进？你所经历的课堂，是讲座式还是讨论式？教师的教鞭“不怕太阳晒，也不怕那风雨狂，只怕先生骂我笨，没有学问无颜见爹娘”“太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早”6 6 6 6、19851985、19901990、19951995、20002000年版年版中国药典中国药典每五年每五年修订一次，逐步增加收载附录要求与品种。修订一次，逐步增加收载附录要求与品种。20002000年版年版中国药典中国药典二部将以往几版药典中的二部将以往几版药典中的“作用作用”、“用途用途”、“用法用法”、“用量用量”及及“注意注意”项内容移到配套的项内容移到配套的临床用药须知临床用药须知。20052005年版年版中国药典中国药典 分为一、二、三部一部分为一、二、三部一部（中药）首次单列并增加了植物油脂与提取物，编制了（中药）首次单列并增加了植物油脂与提取物，编制了临床用药须知临床用药须知（中成卷）收载（中成卷）收载14001400多个品种。多个品种。20102010年版年版 7ppt课件2 2、定性指标、定性指标鉴别鉴别 显微鉴别显微鉴别11ppt课件2 2、定性指标、定性指标鉴别鉴别化学反应鉴别化学反应鉴别12ppt课件2 2、定性指标、定性指标鉴别鉴别光谱鉴别光谱鉴别13ppt课件2 2、定性指标、定性指标鉴别鉴别色谱鉴别色谱鉴别 薄层 1：Coptis chinensis Franch（味连）（味连）2:Coptis teeta Wall（云连）（云连）3:Coptis deltoidea（雅连）（雅连）4:Berberine hydrochloride14ppt课件2 2、定性指标、定性指标鉴别鉴别色谱鉴别色谱鉴别 液相1115ppt课件2 2、定性指标、定性指标鉴别鉴别色谱鉴别色谱鉴别 气相16ppt课件2 2、定性指标、定性指标鉴别鉴别色谱色谱-质谱联用质谱联用 LC-MS GC-MS17ppt课件3 3、与质量有关的控制指标、与质量有关的控制指标检查检查 杂质检查杂质检查 水分水分 灰分灰分 浸出物浸出物 酸败度（酸值、羰基值、过氧化值）酸败度（酸值、羰基值、过氧化值）18ppt课件4 4、与制剂质量有关的与制剂质量有关的控制指标控制指标检查检查 丸剂：溶散时限；丸剂：溶散时限；颗粒剂：溶化性、粒度；颗粒剂：溶化性、粒度；贴膏剂：耐热性、赋形性、含膏量、黏附性；贴膏剂：耐热性、赋形性、含膏量、黏附性；分散片：分散均匀性、溶出度；分散片：分散均匀性、溶出度；合剂（口服液）：合剂（口服液）：pHpH值、相对密度；值、相对密度；注射剂注射剂：相关物质；相关物质；气雾剂：喷射速率：19ppt课件5 5、与安全性相关的控制指标与安全性相关的控制指标检查检查 有机溶剂残留有机溶剂残留 毒性成分检查毒性成分检查 过敏试验过敏试验 刺激试验刺激试验 杂质检查杂质检查 重金属、砷盐重金属、砷盐 农药残留农药残留 微生物污染微生物污染 非法添加非法添加 妇科制剂的妇科制剂的pH pH 检查检查20ppt课件毒性成分检查毒性成分检查马兜铃酸、银杏酸、乌头碱、吗啡、东莨菪碱、秋马兜铃酸、银杏酸、乌头碱、吗啡、东莨菪碱、秋水仙碱、雷公藤甲素、华蟾酥毒基及脂蟾毒配基水仙碱、雷公藤甲素、华蟾酥毒基及脂蟾毒配基、士的宁、朱砂、雄黄。士的宁、朱砂、雄黄。马兜铃酸21ppt课件 6 6、含量测定、含量测定 重量法（地奥心血康）重量法（地奥心血康）容量法容量法（矿物药、总糖、有机酸、总生物碱等）（矿物药、总糖、有机酸、总生物碱等）光谱法（比色法、紫外法）光谱法（比色法、紫外法）色谱法（色谱法（HPLC HPLC、GC)GC)22ppt课件二、中药质量控制的现状二、中药质量控制的现状 3.3.思考思考 安全性控制比有效性控制重要安全性控制比有效性控制重要 评价控制方法比建立控制方法重要评价控制方法比建立控制方法重要 继承比发扬重要继承比发扬重要 “老祖宗认可，老中医认可，老百姓认可”27ppt课件二、中药质量控制的现状二、中药质量控制的现状 4.4.对策对策 （怎么办？）（怎么办？）28ppt课件中药的特点中药的特点 原药材来源多样性原药材来源多样性 药材生长环境多样性药材生长环境多样性 化学成分多样性化学成分多样性 加工炮制多样性加工炮制多样性 复方配伍多样性复方配伍多样性 生产工艺多样性生产工艺多样性 在体内吸收、代谢多样性在体内吸收、代谢多样性 功效多样性功效多样性 中药的复杂性中药的复杂性复杂系统复杂系统 29ppt课件世界药物质控模式和方法发展历程提示：中药质量评价体系提示：中药质量评价体系提示：中药质量评价体系提示：中药质量评价体系:生物测定是不可或缺的生物测定是不可或缺的生物测定是不可或缺的生物测定是不可或缺的30ppt课件提示：提示：提示：提示：（1 1）中药）中药）中药）中药生物药；中药生物药；中药生物药；中药生物药；中药化学药化学药化学药化学药 （2)2)中药产品可借鉴生物药质控模式中药产品可借鉴生物药质控模式中药产品可借鉴生物药质控模式中药产品可借鉴生物药质控模式 (3(3）生物测定可提供与安全有效直接相关的信息）生物测定可提供与安全有效直接相关的信息）生物测定可提供与安全有效直接相关的信息）生物测定可提供与安全有效直接相关的信息 31ppt课件三、中药质量控制发展趋势 1.国家科技重大专项“十一五”计划项目 中药标准研究平台32ppt课件 中药材、饮片、提取物、中成药中药材、饮片、提取物、中成药质量标准研究平台质量标准研究平台中药质量标准研究平台中药质量标准研究平台种种子子种种苗苗系系统统评评价价方方 法法 标标准准物物质质生生产产过过程程控控制制有有害害残残留留物物 33ppt课件中药材、饮片、提取物、中药材、饮片、提取物、中成药质量标准研究平台中成药质量标准研究平台方法、技术研究规范方法、技术研究规范与指导原则、技术要求与指导原则、技术要求标准制定与标准制定与标准化示范研究标准化示范研究信息系统信息系统样品与前处理鉴别检查含量测定检测SOP标准制定技术要求方法应用指导原则饮片提取物中药材成方制剂标准信息国际互认安全、有效、稳定、可控安全、有效、稳定、可控34ppt课件中药材质量控制中药材质量控制中药材中药材系统化学成分研究阐明其化学成分生物活性筛选或文献调研究确定有效成分或指标性成分化学对照品的制备与对照品的质量标准研究化学对照品以对照药材、对照提取物或对照品作对照，进行TLC鉴别方法研究浸 出 物 测定 方 法 研究多 成 分 含量 测 定 研究色谱、色谱-质谱联用指纹图谱研究建立专属性的TLC鉴别建立浸出物标准建立多成分含量测定标准建立指纹图谱检测标准水分、灰分、重金属、农残、有毒有害物质检查建立水分、杂质和有毒有害物质检查性状、组织、粉末鉴别建立性状、组织、粉末鉴别起草药材质量标准药品检验所复核国家药品标准国家药品标准35ppt课件中药饮片质量控制中药饮片质量控制中药饮片中药饮片饮片性状鉴别有效成份检查中药饮片质量标准中药饮片质量标准建立水分、灰分、浸出物、杂质、重金属、农残、有毒有害物质标准建立饮片外观、质地、气味标准建立在组织、粉末鉴别建立指纹图谱、含量测定检测标准建立包装材料、贮藏方式标准 生物活性质量评价功能指纹图谱包装、储藏外观、质地、性味组织、粉末鉴别水分、灰分、杂质浸出物、重金属、农残、有毒有害物质检查包装材料、贮藏环境、贮藏时间36ppt课件中药提取物质量控制中药提取物质量控制中药提取物性状鉴别有效成份检查中药提取物质量标准中药提取物质量标准建建立立水水分分、灰灰分分、浸浸出出物物、杂杂质质、重重金金属属、农农残残、有有毒有害物质标准毒有害物质标准建建立立外外观观、性性味味标准标准建立TLC、HPLC鉴别标准建建立立指指纹纹图图谱谱、含含量量测测定定检检测测标标准准 生物活性质量评价生物活性质量评价功能指纹功能指纹图谱图谱外观、性味水分、灰分、杂质浸出物、重金属、农残、有毒有害物质检查TLC/HPLC建建立立卫卫生生学学检检查标准查标准 卫生学包装、储藏建立包装材料、贮藏方式标准 细菌、霉菌、大肠杆菌等包装材料、贮藏环境、贮藏时间37ppt课件中成药质量控制中成药质量控制中成药中成药性状鉴别有效成份检查中成药质量标准中成药质量标准建建立立水水分分、灰灰分分、浸浸出出物物、杂杂质质、重重金金属属、农农残残、有有毒毒有有害害物物质质标准标准建建立立外外观观、性性味味标准标准建建立立TLC、HPLC鉴别标准鉴别标准建建立立指指纹纹图图谱谱、含含量测定检测标准量测定检测标准生物活性质量评价指纹图谱外观、性味水分、灰分、杂质浸出物、重金属、农残、有毒有害物质检查TLC/HPLC建建立立卫卫生生学学检检查查标准标准 卫生学检查细菌、霉菌、大肠杆菌等包装、贮藏建建立立包包装装、贮贮藏藏标准标准 包装材料、贮藏环境、贮藏时间38ppt课件2.国内学者的研究工作 基于生物测定和药效支撑的中药质量控制方法 解放军302医院，全军中药研究所肖小河 39ppt课件研究思路和方法 借鉴生物制剂质量控制管理模式 建立基于道地药材（对照药材）和生物测定的中药质量评价模式和方法 从常规、化学和生物多重角度，共同把关中药质量补充和完善现行的中药质量控制和评价方法体系40ppt课件中药生物测定：两大关键问题l l中药生物效价检测方法的选择和标化？中药生物效价检测方法的选择和标化？中药生物效价检测方法的选择和标化？中药生物效价检测方法的选择和标化？l l中药生物效价检测参照物的选择与标化？中药生物效价检测参照物的选择与标化？中药生物效价检测参照物的选择与标化？中药生物效价检测参照物的选择与标化？41ppt课件 中药生物测定方法的选择与验证中药生物测定方法的选择与验证 生物测定生物测定生物测定生物测定=定量药理学定量药理学定量药理学定量药理学药物分析药物分析药物分析药物分析可供参考的检测方法可供参考的检测方法可供参考的检测方法可供参考的检测方法客观可定量的常规药理学方法客观可定量的常规药理学方法客观可定量的常规药理学方法客观可定量的常规药理学方法生物制剂活性生物制剂活性生物制剂活性生物制剂活性/效价检测方法效价检测方法效价检测方法效价检测方法抗生素生物效价检测方法抗生素生物效价检测方法抗生素生物效价检测方法抗生素生物效价检测方法生物热动力学方法生物热动力学方法生物热动力学方法生物热动力学方法 42ppt课件 DNADNA分子标记鉴别分子标记鉴别 DNA DNA分子标记鉴别是指通过比较药材间分子标记鉴别是指通过比较药材间DNA DNA 分子分子遗传多样性差异来鉴别药材基源、确定学名的方遗传多样性差异来鉴别药材基源、确定学名的方法。适用于应用性状、显微以及理化鉴别等方法法。适用于应用性状、显微以及理化鉴别等方法难以鉴定的样品的鉴别，如同属多基源物种、动难以鉴定的样品的鉴别，如同属多基源物种、动物药等的鉴别。物药等的鉴别。44ppt课件多指标评价色谱指纹图谱技术 大黄质量控制方法大黄质量控制方法北京大学北京大学45ppt课件制备柱色谱HSCCC整体化学成分控制4646pptppt课件课件唐古特大黄的化学成分研究唐古特大黄的化学成分研究化学成分研究化学成分研究4747pptppt课件课件大黄中大黄中14个成分的含量测定个成分的含量测定n n游离蒽醌类：游离蒽醌类：大黄素、大黄酚、大黄酸、大黄素、大黄酚、大黄酸、芦荟大黄素、大黄素甲醚芦荟大黄素、大黄素甲醚n n番泻苷类：番泻苷类：番泻苷番泻苷A、番泻苷、番泻苷Bn n苯丁酮类：苯丁酮类：异莲花掌苷异莲花掌苷、4-4-羟基苯基羟基苯基-2-丁酮、莲花掌苷丁酮、莲花掌苷、4-羟基苯基羟基苯基-2-丁酮丁酮-4-O-D-(2-O-桂皮酰基桂皮酰基-6-O-没食子酰基没食子酰基)-葡萄糖苷葡萄糖苷n n鞣质类：鞣质类：没食子酸、儿茶素、没食子酸、儿茶素、(-)-表儿茶素表儿茶素-3-没食子酸酯没食子酸酯4848pptppt课件课件n n色谱条件色谱条件色谱条件色谱条件 色谱柱为色谱柱为Agilent Zorbax SB-C18(150 4.6 mm I.D.,5 m)Agilent Zorbax SB-C18(150 4.6 mm I.D.,5 m)，预柱为预柱为Agilent Zorbax Extend C18(10 4.6 mm I.D.,5 m)Agilent Zorbax Extend C18(10 4.6 mm I.D.,5 m)。进样量。进样量 10 10 ll，检测波长，检测波长268nm.268nm.流速流速1.0 ml/min1.0 ml/min，柱温，柱温40 C40 C，流动相由，流动相由00.5%00.5%的的磷酸水磷酸水(A)(A)和乙腈和乙腈(B)(B)组成，梯度程序如下：组成，梯度程序如下：05 min05 min，210%(B)in210%(B)in；513 min513 min，1015%(B)1015%(B)；1326 min1326 min，1517%(B)1517%(B)；2638 min2638 min，171722%(B)22%(B)；3854 min3854 min，2236%(B2236%(B；5460 min5460 min，3660%(B)3660%(B)；6080 6080 minmin，60%(B)60%(B)。混合对照品样品大黄药材大黄药材14个成分同时含量测定的个成分同时含量测定的HPLC色谱图色谱图4949pptppt课件课件采用一标多测采用一标多测(One for M)方法建立大黄中方法建立大黄中7个个主要有效成分的含量主要有效成分的含量n n化学对照品的缺乏化学对照品的缺乏n n方法学研究方法学研究n n计算测定化合物与对照品之间的校正因子计算测定化合物与对照品之间的校正因子fn n优势：优势：解决对照品缺乏问题；节省对照品；解决对照品缺乏问题；节省对照品；节省测定时间节省测定时间n n问题：问题：色谱峰的确认；不同吸收波长的测色谱峰的确认；不同吸收波长的测定误差定误差5050pptppt课件课件混合对照品溶剂样品色谱图5151pptppt课件课件大大黄黄药药材材HPLC指指纹纹图图谱谱分分析析三种大黄指纹图谱的比较三种大黄指纹图谱的比较掌叶大黄唐古特大黄药用大黄Journal of chromatography A,2006(1132):320-324 5252pptppt课件课件36批掌叶大黄的指纹图谱比较分析批掌叶大黄的指纹图谱比较分析5353pptppt课件课件42批唐古特大黄指纹图谱比较分析批唐古特大黄指纹图谱比较分析5454pptppt课件课件大黄药材液质大黄药材液质(HPLC/MS/MS)指纹图谱分析指纹图谱分析标准品的标准品的LC/MS/MS分析分析 对对20个标准品逐一进行个标准品逐一进行LC/MS/MS分析。其中蒽醌衍分析。其中蒽醌衍生物类生物类9个、苯丁酮苷类个、苯丁酮苷类4个、二苯乙烯类个、二苯乙烯类4个、单宁类个、单宁类2个、个、萘类萘类1个。根据各类化合物的质谱碎片特征，归纳总结它个。根据各类化合物的质谱碎片特征，归纳总结它们的质谱裂解途径。们的质谱裂解途径。5555pptppt课件课件掌叶大黄掌叶大黄HPLC/MS/MS指纹图谱指纹图谱药用大黄药用大黄HPLC/MS/MS指纹图谱指纹图谱5656pptppt课件课件 中药的质量控制要逐步由单一指标成分定性定量测定，向多指标活性有效成分及生物测定的综合检测过渡。57ppt课件3.3.安全性评价安全性评价（1）.含朱砂、雄黄中药的质量控制 朱砂、雄黄在人体内的毒性程度可能与以下朱砂、雄黄在人体内的毒性程度可能与以下因素相关：因素相关：在体内产生的可溶性砷、汞量在体内产生的可溶性砷、汞量 可溶性的砷、汞在体内的存在价态可溶性的砷、汞在体内的存在价态 朱砂、雄黄通过体内后排出的砷、汞的量朱砂、雄黄通过体内后排出的砷、汞的量58ppt课件朱砂、雄黄及其制剂的研究思路总砷、汞的含量测定模拟人体胃肠道环境的可溶性砷、汞的检测可溶性成分中不同价态砷、汞的分析朱砂雄黄的体内代谢研究拟订安全限量，指导用药安全59ppt课件1.总总As、总、总Hg的研究结果：的研究结果：u 方法：王水微波消解，方法：王水微波消解，ICP-MS检测检测u 结果：朱砂、雄黄及其制剂中总结果：朱砂、雄黄及其制剂中总As、总、总Hg含量高含量高2.酸可溶性砷、汞的研究结果：酸可溶性砷、汞的研究结果：u 方法：模拟胃液萃取、方法：模拟胃液萃取、1盐酸萃取，盐酸萃取，ICP-MS检测检测u 结果：结果：模拟胃液模拟胃液24小时萃取可溶的小时萃取可溶的Hg,As含量很小，仅含量很小，仅 占总占总As、总、总Hg的的0.023 1%HCl对可溶As、Hg的萃取率略高于模拟胃液朱砂、雄黄及其制剂中总砷、汞与酸可溶性砷、汞的研究60ppt课件朱砂、雄黄及其制剂中总汞、砷和酸可溶性汞、砷的量与WHO限量的比较根据各制剂的用法用量，计算每人每天的最高摄入量，与根据各制剂的用法用量，计算每人每天的最高摄入量，与WHO和和FAO下属的食品添加剂专业委员会（下属的食品添加剂专业委员会（JECFA）提供的安全限）提供的安全限量比较：量比较：1.除个别中药中可溶除个别中药中可溶Hg略高外，含朱砂制剂中的可溶性的略高外，含朱砂制剂中的可溶性的Hg均均在在WHO的安全限量以下的安全限量以下;个别中药的可溶Hg偏高，可能与其采用的朱砂质量有关，或与复方的特性有关，提示需要更多研究，确定安全限量。61ppt课件2.含雄黄制剂中可溶性含雄黄制剂中可溶性AsAs的含量超过的含量超过WHO WHO 规定的安全规定的安全限量限量 含雄黄制剂中可溶性As的含量大大超过WHO 规定的安全限量 含雄黄制剂中可溶性As的含量占总砷的量很低，含量范围很窄，含雄黄制剂中可溶性As的含量与其总砷的含量没有相关性，提示：雄黄在中药复杂基质中有自我平衡调控作用提示：雄黄在中药复杂基质中有自我平衡调控作用,中药复方制剂中药复方制剂中其它动、植物成分的存在可增加或减少砷、汞可溶性的可能性，中其它动、植物成分的存在可增加或减少砷、汞可溶性的可能性，需要进一步研究。需要进一步研究。62ppt课件朱砂、雄黄及其制剂中可溶性砷、汞中不同价态砷、汞的研究已知砷的不同价态及其毒性：砷化氢（砷化氢（AsH3）亚砷酸）亚砷酸(As)和砷酸和砷酸(As)甲基砷甲基砷酸酸()和二甲基砷酸和二甲基砷酸()砷砷甜菜碱甜菜碱()和和砷砷胆碱胆碱()基本无毒基本无毒已知汞的不同价态及其毒性：甲基汞乙基汞甲基汞乙基汞Hg2+Hg 63ppt课件HPLC-ICP-MS 分析As形态6种种As标准形态标准形态：砷胆碱：砷甜菜碱As：三价砷（亚砷酸）：二甲基砷酸As：五价砷（砷酸）MMA:甲基砷酸64ppt课件1%HCl萃取含雄黄样品的价态分析:主要以As(III)和As(V)形式存在As（）As（V）65ppt课件雄黄中不同价态分析的色谱图不同价态砷对照品色谱图 雄黄样品色谱图结果：结果：雄黄的雄黄的萃取溶液中仅检测到三价砷和五价砷，未检测到其他价态砷萃取溶液中仅检测到三价砷和五价砷，未检测到其他价态砷（检测限（检测限0.1ppb)66ppt课件RP-HPLC-ICP-MS分析Hg形态C18柱分离4种汞的价态HgHg2乙基汞甲基汞1HCl萃取液经C18柱分离，均未检出上述各形态Hg67ppt课件1.1.人工胃液或人工胃液或1%HCl1%HCl萃取朱砂、雄黄及其制剂中的萃取朱砂、雄黄及其制剂中的AsAs和和HgHg，其可溶解的量远远低于与其总金属含量。，其可溶解的量远远低于与其总金属含量。2.2.朱砂及其制剂中可萃取的朱砂及其制剂中可萃取的HgHg含量大部分在含量大部分在WHOWHO安全限量安全限量以下。以下。3.3.朱砂的酸可溶性供试品中未检测到二价汞，未检出甲朱砂的酸可溶性供试品中未检测到二价汞，未检出甲基汞和乙基汞基汞和乙基汞,且酸可溶汞的量很少且酸可溶汞的量很少4.4.朱砂的可溶部分的朱砂的可溶部分的HgHg，存在形态证明不是有毒的无机，存在形态证明不是有毒的无机HgHg，而可能是复合的有机形态。，而可能是复合的有机形态。68ppt课件4.4.雄黄及其制剂中的可萃取的雄黄及其制剂中的可萃取的AsAs含量超过含量超过WHOWHO安全限量。安全限量。5.5.雄黄的可萃取的雄黄的可萃取的AsAs主要以有毒主要以有毒As(III)As(III)和和AsAs（IVIV）存）存在。提示必须从在。提示必须从AsAs的药效与毒性方面，重新考虑其限的药效与毒性方面，重新考虑其限量。量。6.6.含朱砂的中成药中酸可溶性含朱砂的中成药中酸可溶性PbPb均超过均超过20052005年版中国药年版中国药典标准。需要作进一步的研究。典标准。需要作进一步的研究。69ppt课件3.3.安全性评价安全性评价(2).外源性有害物质控制 农药残留检测农药残留检测 有害金属污染检测有害金属污染检测 微生物、细菌毒素检测微生物、细菌毒素检测 辐射残留检测辐射残留检测70ppt课件愿景：“关联药效，量而又准，可控可评”71ppt课件