上海医工院药理课件

上海医工院药理课件镇静催眠药的作用机制镇静催眠药的作用机制镇静催眠药的作用机制镇静催眠药的作用机制 pp-氨基丁酸（）是中枢神经系统中的主要抑制性神经递质。氨基丁酸（）是中枢神经系统中的主要抑制性神经递质。pp迄今发现了迄今发现了3 3个受体亚型：、和。个受体亚型：、和。pp受体属于配体门控离子通道（受体属于配体门控离子通道（），由），由5 5个亚单位围绕受体中心的氯离子通道而组成。通过与受体结合而开个亚单位围绕受体中心的氯离子通道而组成。通过与受体结合而开启氯离子通道，引起氯离子内流，导致超极化而钝化神经元，产生中枢抑制作用。启氯离子通道，引起氯离子内流，导致超极化而钝化神经元，产生中枢抑制作用。5/18/20245/18/20242 2上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院镇静催眠药的作用机制镇静催眠药的作用机制镇静催眠药的作用机制镇静催眠药的作用机制pp受体除包含内源性神经递质结合部位之外，尚有苯二氮卓结合部位，即所谓的苯二氮卓受体或称受体除包含内源性神经递质结合部位之外，尚有苯二氮卓结合部位，即所谓的苯二氮卓受体或称受体，受体，因此又被称为苯二氮卓受体复合物（因此又被称为苯二氮卓受体复合物（）。）。pp苯二氮卓受体配体是功能的异位苯二氮卓受体配体是功能的异位()()调节剂，如无存在它们无法发挥作用。调节剂，如无存在它们无法发挥作用。5/18/20245/18/20243 3上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院镇静催眠药的作用机制镇静催眠药的作用机制镇静催眠药的作用机制镇静催眠药的作用机制pp分子克隆研究发现了分子克隆研究发现了5 5类组成受体的亚单位，分别为类组成受体的亚单位，分别为1-61-6、1-31-3、1-31-3、11和和1-21-2。pp 亚单位决定着受体的药理特征。含有亚单位决定着受体的药理特征。含有11、22、33和和55亚单位的受体亚型对苯二氮卓敏感，并且在大脑中亚单位的受体亚型对苯二氮卓敏感，并且在大脑中占据主导地位。其中包含占据主导地位。其中包含11亚单位的被称为亚单位的被称为I I型苯二氮卓受体（型苯二氮卓受体（1 1或或11受体），包含受体），包含22、33或或55亚单位的亚单位的被称为型苯二氮卓受体（被称为型苯二氮卓受体（2 2或或22受体）。受体）。5/18/20245/18/20244 4上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院镇静催眠药的作用机制镇静催眠药的作用机制镇静催眠药的作用机制镇静催眠药的作用机制pp11受体介导镇静作用，受体介导镇静作用，22受体则介导记忆和认知功能。受体则介导记忆和认知功能。pp有些文献中，为区分所含有些文献中，为区分所含 亚单位的不同，将包含亚单位的不同，将包含11、22、33或或55亚单位的受体分别称为亚单位的受体分别称为11、22、33和和55受体。受体。pp包含包含44或或66亚单位的受体亚型对苯二氮卓不敏感。亚单位的受体亚型对苯二氮卓不敏感。5/18/20245/18/20245 5上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院镇静催眠药的代表品种镇静催眠药的代表品种镇静催眠药的代表品种镇静催眠药的代表品种 pp巴比妥类目前已经极少用作镇静催眠药，少数注射给药品种（如硫喷妥钠等）被用于麻醉。巴比妥类目前已经极少用作镇静催眠药，少数注射给药品种（如硫喷妥钠等）被用于麻醉。pp卤代镇静催眠药（如水合氯醛等）、第一代杂环类镇静催眠药（如格鲁米特等）和抗组胺药（全部为卤代镇静催眠药（如水合氯醛等）、第一代杂环类镇静催眠药（如格鲁米特等）和抗组胺药（全部为H1H1受体拮抗剂，如苯海拉明等）也已经不再作为重要的镇静催眠药使用。受体拮抗剂，如苯海拉明等）也已经不再作为重要的镇静催眠药使用。pp以下介绍临床上重要的苯二氮卓类和新一代杂环类镇静催眠药。以下介绍临床上重要的苯二氮卓类和新一代杂环类镇静催眠药。5/18/20245/18/20246 6上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院苯二氮卓类苯二氮卓类苯二氮卓类苯二氮卓类（）（）（）（）pp西泮类西泮类pp 长效：地西泮长效：地西泮(安定安定),),氟西泮氟西泮,硝西泮硝西泮,氯硝西泮；氯硝西泮；pp 中短效：奥沙西泮中短效：奥沙西泮,劳拉西泮劳拉西泮,替马西泮。替马西泮。pp唑仑类唑仑类pp 艾司唑仑、三唑仑和咪达唑仑等。艾司唑仑、三唑仑和咪达唑仑等。5/18/20245/18/20247 7上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院p 治疗失眠症时，对于入睡困难者宜用血药浓度峰值出现较早的药物，如艾司唑仑、替马西泮和三唑仑；对于睡眠浅而频繁醒转者则以血药浓度峰值出现较迟的药物，如氟西泮和硝西泮为宜。p 阿普唑仑、地西泮、奥沙西泮和劳拉西泮主要用于治疗癫痫小发作。5/18/20245/18/20248 8上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院唑仑类苯二氮卓药物唑仑类苯二氮卓药物艾司唑仑（）艾司唑仑（）国内使用非常广泛的镇静催眠药，商品名：舒乐安定国内使用非常广泛的镇静催眠药，商品名：舒乐安定。血峰时间为。血峰时间为1-2h，半衰期为，半衰期为2h。剂型：。剂型：1和和2片剂。片剂。结构和作用类似的同类药物尚有阿普唑仑和三唑仑。结构和作用类似的同类药物尚有阿普唑仑和三唑仑。5/18/20245/18/20249 9上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院米达唑仑（）米达唑仑（）p1，2位并合咪唑环。p本品作用强度与安定相似，但起效快，作用短，可用作超短效安眠药。p由于碱性较强，其盐可形成稳定水溶液，制成注射剂可用于抗惊厥，诱导麻醉和麻醉前给药。5/18/20245/18/20241010上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院苯二氮卓类的评价苯二氮卓类的评价pp作为镇静催眠药，苯二氮卓类短期治疗失眠非常有效，且起效迅速，总体上安全性和耐受性良好。作为镇静催眠药，苯二氮卓类短期治疗失眠非常有效，且起效迅速，总体上安全性和耐受性良好。pp苯二氮卓类最主要的不足之处在于：长期使用后可能产生依赖性（），导致药物滥用（），停药易导致撤药苯二氮卓类最主要的不足之处在于：长期使用后可能产生依赖性（），导致药物滥用（），停药易导致撤药反应反应()()和反弹性失眠和反弹性失眠()()。5/18/20245/18/20241111上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院苯二氮卓类的评价苯二氮卓类的评价pp其他缺陷：产生影响翌日表现的残留效应（其他缺陷：产生影响翌日表现的残留效应（）或宿醉效应（）或宿醉效应（），对精神运动（）和记忆功能的损害，以及），对精神运动（）和记忆功能的损害，以及非自然睡眠和呼吸抑制作用。非自然睡眠和呼吸抑制作用。pp此外，苯二氮卓类的催眠作用在用药数周后就可能减弱甚至消失，产生耐药性，迫使患者增加剂量，增加此外，苯二氮卓类的催眠作用在用药数周后就可能减弱甚至消失，产生耐药性，迫使患者增加剂量，增加产生依赖性和撤药反应的危险性。产生依赖性和撤药反应的危险性。5/18/20245/18/20241212上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院杂环类杂环类杂环类杂环类（）pp鉴于苯二氮卓类的不足，研制了药效更有特异性并且安全性更高的新一代非苯二氮卓结构的杂环鉴于苯二氮卓类的不足，研制了药效更有特异性并且安全性更高的新一代非苯二氮卓结构的杂环类镇静催眠药。类镇静催眠药。pp其中佐匹克隆、唑吡坦、扎来普隆和艾佐匹克隆已上市，印第普隆即将上市。其中佐匹克隆、唑吡坦、扎来普隆和艾佐匹克隆已上市，印第普隆即将上市。5/18/20245/18/20241313上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院pp佐匹克隆、唑吡坦和扎来普隆具有与苯二氮卓类相当的镇静催眠作用，但它们选择性作用于佐匹克隆、唑吡坦和扎来普隆具有与苯二氮卓类相当的镇静催眠作用，但它们选择性作用于11受体，避免受体，避免了苯二氮卓类对于认知、运动和记忆等功能的损害。了苯二氮卓类对于认知、运动和记忆等功能的损害。pp它们共同的药动学特点是消除半衰期短，催眠作用持续时间有限。因此，残留效应弱，对翌日状态的负面它们共同的药动学特点是消除半衰期短，催眠作用持续时间有限。因此，残留效应弱，对翌日状态的负面影响小。影响小。新一代镇静催眠药的特点5/18/20245/18/20241414上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院佐匹克隆（）佐匹克隆（）佐匹克隆（）佐匹克隆（）佐匹克隆于佐匹克隆于19871987年在丹麦、芬兰和法国率先上市。其剂型为片剂和胶囊剂，有年在丹麦、芬兰和法国率先上市。其剂型为片剂和胶囊剂，有3.753.75和和7.57.5两种剂量规格。两种剂量规格。5/18/20245/18/20241515上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院药效学药效学&药动学药动学pp环吡咯酮环吡咯酮()()是最早发现的对苯二氮卓受体具有高亲合力的非苯二氮卓化学结构类型之一。本品是该类化合是最早发现的对苯二氮卓受体具有高亲合力的非苯二氮卓化学结构类型之一。本品是该类化合物中的首个上市品种。物中的首个上市品种。pp本品是苯二氮卓受体复合物的激动剂，与苯二氮卓类具有同样的受体结合部位，但所引发的受体功能存在本品是苯二氮卓受体复合物的激动剂，与苯二氮卓类具有同样的受体结合部位，但所引发的受体功能存在某些差异。某些差异。pp本品的主要代谢产物为氧化物和去甲基物，前者活性低于本品，后者无活性。本品的消除半衰期约为本品的主要代谢产物为氧化物和去甲基物，前者活性低于本品，后者无活性。本品的消除半衰期约为5h5h，与短效苯二氮卓相近。与短效苯二氮卓相近。5/18/20245/18/20241616上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院临床研究临床研究pp佐匹克隆具有与苯二氮卓类以及非苯二氮卓类催眠药唑吡坦相当或更好的催眠疗效。佐匹克隆具有与苯二氮卓类以及非苯二氮卓类催眠药唑吡坦相当或更好的催眠疗效。pp本品耐受性良好，对翌日精神运动和记忆功能无显著影响，在无药物滥用史患者中产生依赖性的危本品耐受性良好，对翌日精神运动和记忆功能无显著影响，在无药物滥用史患者中产生依赖性的危险性也较低。险性也较低。pp苦回味（苦回味（）是最常见的不良反应，发生率为）是最常见的不良反应，发生率为3.6%3.6%。pp多项临床试验多项临床试验(最长最长1717周周)，未见耐药性产生。，未见耐药性产生。5/18/20245/18/20241717上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院酒石酸唑吡坦（酒石酸唑吡坦（），唑吡坦于1988年在法国率先上市，1993年在美国上市，用于失眠的短期治疗。临床上用其半酒石酸盐。剂型为薄膜衣片，有5和10两种剂量规格。5/18/20245/18/20241818上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院pp唑吡坦属于咪唑并吡啶唑吡坦属于咪唑并吡啶()()化学结构类型。化学结构类型。pp本品选择性地结合本品选择性地结合11受体，反映在动物试验中受体，反映在动物试验中,本品的肌松和抗癫痫作用弱。本品的肌松和抗癫痫作用弱。pp在为期在为期3535天的对照临床试验中，本品可缩短睡眠潜伏期和延长睡眠持续时间，并可维持深度（天的对照临床试验中，本品可缩短睡眠潜伏期和延长睡眠持续时间，并可维持深度（3 3和和4 4级）级）睡眠。睡眠。5/18/20245/18/20241919上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院药动学药动学pp唑吡坦半酒石酸盐唑吡坦半酒石酸盐5 5和和1010片剂单剂量给药后，可从胃肠道快速吸收，达峰时间（）均为片剂单剂量给药后，可从胃肠道快速吸收，达峰时间（）均为1.6h1.6h；消；消除半衰期（除半衰期（t1/2t1/2）短暂，）短暂，5 5和和1010组分别为组分别为2.6h2.6h和和2.5h2.5h。pp唑吡坦的代谢产物无活性，主要通过肾脏排泄。唑吡坦的代谢产物无活性，主要通过肾脏排泄。5/18/20245/18/20242020上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院扎来普隆（）扎来普隆（）公司公司 本品于1999年7月在丹麦和瑞典率先上市，同年在美国上市。本品的适应症为失眠的短期治疗，剂型为胶囊剂，有5和10两种剂量规格。5/18/20245/18/20242121上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院药效学药效学pp本品是吡唑并嘧啶（）类化合物，是大脑本品是吡唑并嘧啶（）类化合物，是大脑11受体的选择性激动剂。受体的选择性激动剂。pp动物试验脑电图显示，本品可以大幅增加动物试验脑电图显示，本品可以大幅增加 频率波的能量，而不影响频率波的能量，而不影响 和和 频率波，提示本品可诱导类似频率波，提示本品可诱导类似于生理性的慢波睡眠于生理性的慢波睡眠 。5/18/20245/18/20242222上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院药动学药动学pp扎来普隆不但吸收迅速（约为扎来普隆不但吸收迅速（约为1h1h），而且消除迅速（），而且消除迅速（t1/2t1/2约为约为1h1h），一日一次给药无蓄积，在治疗剂量范），一日一次给药无蓄积，在治疗剂量范围内具有线性药动学。围内具有线性药动学。pp口服后，本品在肝脏经历广泛的首过代谢（口服后，本品在肝脏经历广泛的首过代谢（），绝对生物利用度仅），绝对生物利用度仅30.6%30.6%。pp它主要被醛氧化酶，其次是细胞色素它主要被醛氧化酶，其次是细胞色素P450P450酶系酶系3A43A4所代谢。所有代谢产物均无活性。所代谢。所有代谢产物均无活性。5/18/20245/18/20242323上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院临床试验临床试验即使服用扎来普隆推荐剂量即使服用扎来普隆推荐剂量1010后后1h1h起床，也不会产生显著的损害精神运动和认知功能的残留效应，起床，也不会产生显著的损害精神运动和认知功能的残留效应，这归功于本品独特的药动学（超短的消除半衰期）和药效学（对受体亚型的选择性和低亲合力）这归功于本品独特的药动学（超短的消除半衰期）和药效学（对受体亚型的选择性和低亲合力）性质组合。性质组合。5/18/20245/18/20242424上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院艾佐匹克隆艾佐匹克隆艾佐匹克隆艾佐匹克隆（）（）（）（）艾佐匹克隆是消旋的佐匹克隆中的艾佐匹克隆是消旋的佐匹克隆中的S S构型光学异构构型光学异构体。于体。于20052005年年4 4月在美国率先上市，适应症为失眠，月在美国率先上市，适应症为失眠，剂型为片剂，有剂型为片剂，有1 1、2 2和和3 3三种规格。三种规格。5/18/20245/18/20242525上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院手性转化手性转化pp研究表明，佐匹克隆的催眠作用主要来自于艾佐匹克隆。艾佐匹克隆对受体的亲合力比它的对映异研究表明，佐匹克隆的催眠作用主要来自于艾佐匹克隆。艾佐匹克隆对受体的亲合力比它的对映异构体构体(R)-(R)-佐匹克隆高佐匹克隆高5050倍（值分别为倍（值分别为2121和和11301130）。）。pp血浆中佐匹克隆两个光学异构体的药动学具有明显差异。健康志愿者口服佐匹克隆后，艾佐匹克隆血浆中佐匹克隆两个光学异构体的药动学具有明显差异。健康志愿者口服佐匹克隆后，艾佐匹克隆的峰血药浓度（）和消除半衰期（的峰血药浓度（）和消除半衰期（t1/2t1/2）均是）均是(R)-(R)-佐匹克隆的佐匹克隆的2 2倍。倍。5/18/20245/18/20242626上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院pp口服后被迅速吸收，消除半衰期约为口服后被迅速吸收，消除半衰期约为5h5h，这些药动学特性有利于快速诱导睡眠和维持夜间睡眠，并且，这些药动学特性有利于快速诱导睡眠和维持夜间睡眠，并且避免翌日残留效应。避免翌日残留效应。pp口服口服2.52.5后的各项药动学参数、达峰时间后的各项药动学参数、达峰时间()()、药时曲线下面积、药时曲线下面积()()和和t1/2t1/2均与口服佐匹克隆均与口服佐匹克隆5 5相当。相当。pp一项为期一项为期1212个月的临床研究中，缓解一系列失眠症状，未见疗效下降和耐药性出现。个月的临床研究中，缓解一系列失眠症状，未见疗效下降和耐药性出现。pp耐受性良好，主要不良反应为味觉异常。耐受性良好，主要不良反应为味觉异常。5/18/20245/18/20242727上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院印第普隆（）印第普隆（）印第普隆（）印第普隆（）印第普隆是一种新型镇静催眠药，与扎来普隆同属吡唑并嘧啶类化合物，目前处于治疗失眠症的注册前阶段。印第普隆是一种新型镇静催眠药，与扎来普隆同属吡唑并嘧啶类化合物，目前处于治疗失眠症的注册前阶段。5/18/20245/18/20242828上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院药效学和药动学药效学和药动学pp本品是苯二氮卓受体本品是苯二氮卓受体11亚型的选择性强效激动剂，可异位增强亚型的选择性强效激动剂，可异位增强11受体介导的抑制作用。受体介导的抑制作用。pp口服给药后，本品（口服给药后，本品（50=2.7 50=2.7）可在低于唑吡坦（）可在低于唑吡坦（50=24.6 50=24.6）和扎来普隆（）和扎来普隆（50=6.1 50=6.1）的剂量抑制小鼠的）的剂量抑制小鼠的运动活性，该镇静作用可被特异性的苯二氮卓受体拮抗剂氟马西尼（）逆转。运动活性，该镇静作用可被特异性的苯二氮卓受体拮抗剂氟马西尼（）逆转。pp本品的药动学特点是达峰时间短，半衰期短，以及容易透过血脑屏障。本品的药动学特点是达峰时间短，半衰期短，以及容易透过血脑屏障。5/18/20245/18/20242929上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院新型镇静催眠药的研究进展新型镇静催眠药的研究进展新型镇静催眠药的研究进展新型镇静催眠药的研究进展 pp褪黑激素褪黑激素()()是松果体生物合成和分泌的内源性激素，主要生理作用是调节人体的昼夜节律。是松果体生物合成和分泌的内源性激素，主要生理作用是调节人体的昼夜节律。pp褪黑激素受体有褪黑激素受体有1 1、2 2和和3 3三种亚型。三种亚型。1 1受体主要分布于大脑，被认为是介导褪黑激素调控昼夜节律的主要亚型。受体主要分布于大脑，被认为是介导褪黑激素调控昼夜节律的主要亚型。pp按药物的标准，褪黑激素存在以下缺陷：半衰期短按药物的标准，褪黑激素存在以下缺陷：半衰期短(仅仅10-20)10-20)，口服生物利用度低和选择性差。，口服生物利用度低和选择性差。pp目前该领域的研究方向是寻找比褪黑激素半衰期长和作用更强的选择性目前该领域的研究方向是寻找比褪黑激素半衰期长和作用更强的选择性1 1激动剂。激动剂。5/18/20245/18/20243030上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院(375)(375)是日本武田公司发现的是日本武田公司发现的1 1受体激动剂受体激动剂,正在进行治疗失眠和昼夜节律障碍的期临床试验。正在进行治疗失眠和昼夜节律障碍的期临床试验。5/18/20245/18/20243131上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院25262827首先合成了褪黑激素的生物电子等排体27。表明，2,3-二氢茚6位甲氧基中氧原子孤对电子的取向对于与受体的结合非常重要，于是合成了一系列6位氧原子构象限制的三环2,3-二氢茚类似物，发现茚并5,4呋喃类化合物是其中作用最强的选择性1受体激动剂，并具有出色的代谢稳定性，从中优化得到26。5/18/20245/18/20243232上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院构效关系研究构效关系研究pp是是S S构型的单一对映异构体，对构型的单一对映异构体，对1 1的亲合力比的亲合力比R R构型的对映异构体强构型的对映异构体强500500多倍，提示控制丙酰胺侧链多倍，提示控制丙酰胺侧链空间位置的重要性。空间位置的重要性。pp对对1 1具有极高亲合力（为具有极高亲合力（为13.813.8），而对田鼠），而对田鼠3 3亲合力很低（为亲合力很低（为2.6M2.6M），选择性达），选择性达1919万倍；褪黑激素万倍；褪黑激素的选择性为的选择性为335335倍。倍。5/18/20245/18/20243333上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院焦虑障碍焦虑障碍5 5种主要类型种主要类型pp广泛性焦虑症广泛性焦虑症(，)pp强迫症强迫症(，)pp惊恐症惊恐症(，)pp社会焦虑症社会焦虑症(，或称，或称)pp创伤后压力综合征创伤后压力综合征(，)抗焦虑药抗焦虑药抗焦虑药抗焦虑药 ()()5/18/20245/18/20243434上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院抗焦虑药的发展历程抗焦虑药的发展历程抗焦虑药的发展历程抗焦虑药的发展历程 pp2020世纪世纪6060年代，单胺氧化酶抑制剂异烟肼和苯乙肼被用于治疗抑郁障碍。苯乙肼对有特效，对其他药物无年代，单胺氧化酶抑制剂异烟肼和苯乙肼被用于治疗抑郁障碍。苯乙肼对有特效，对其他药物无效的、和也有效。效的、和也有效。pp三环类抗抑郁药对各种焦虑障碍有效，其中氯米帕明对和有显著疗效，丙米嗪对疗效与苯二氮卓类相当，三环类抗抑郁药对各种焦虑障碍有效，其中氯米帕明对和有显著疗效，丙米嗪对疗效与苯二氮卓类相当，并可缓解的某些症状。并可缓解的某些症状。pp缺陷：起效缓慢，不良反应严重，现在已少用。缺陷：起效缓慢，不良反应严重，现在已少用。5/18/20245/18/20243535上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院抗焦虑药的发展历程抗焦虑药的发展历程抗焦虑药的发展历程抗焦虑药的发展历程pp随着随着2020世纪世纪6060年代氯氮卓和地西泮的先后上市，苯二氮卓类药物成为此后三四十年间抗焦虑药的主流。年代氯氮卓和地西泮的先后上市，苯二氮卓类药物成为此后三四十年间抗焦虑药的主流。pp19861986年，年，5-5-羟色胺能抗焦虑药丁螺环酮上市。羟色胺能抗焦虑药丁螺环酮上市。pp19881988年，第一个选择性氟西汀上市。确切的抗抑郁抗焦虑疗效和更高的安全性使得在焦虑障碍治疗领域年，第一个选择性氟西汀上市。确切的抗抑郁抗焦虑疗效和更高的安全性使得在焦虑障碍治疗领域取得日益重要的地位。取得日益重要的地位。5/18/20245/18/20243636上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院苯二氮卓类抗焦虑药（）苯二氮卓类抗焦虑药（）苯二氮卓类抗焦虑药（）苯二氮卓类抗焦虑药（）pp由于非选择性地作用于受体亚型，苯二氮卓类除抗焦虑作用外，尚具有不同程度的镇静、催眠、肌松和抗由于非选择性地作用于受体亚型，苯二氮卓类除抗焦虑作用外，尚具有不同程度的镇静、催眠、肌松和抗癫痫等多种药理活性。其中镇静和肌松作用有助于增强本类药物的抗焦虑疗效。癫痫等多种药理活性。其中镇静和肌松作用有助于增强本类药物的抗焦虑疗效。pp苯二氮卓类的适应症分类主要取决于它们的药动学性质：半衰期短的品种通常被用作镇静催眠药，而半衰苯二氮卓类的适应症分类主要取决于它们的药动学性质：半衰期短的品种通常被用作镇静催眠药，而半衰期长和期长和/或具有长半衰期活性代谢产物的品种则往往被用作抗焦虑药。或具有长半衰期活性代谢产物的品种则往往被用作抗焦虑药。5/18/20245/18/20243737上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院主要的苯二氮卓类抗焦虑药主要的苯二氮卓类抗焦虑药氯氮卓氯氮卓()()、地西泮地西泮()()、氯卓酸钾氯卓酸钾()()、劳拉西泮劳拉西泮()()、阿普唑仑、阿普唑仑()()、奥沙西泮奥沙西泮()()、溴西泮、溴西泮()()和氯硝西泮和氯硝西泮()()等。等。5/18/20245/18/20243838上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院pp苯二氮卓类抗焦虑药在临床上被广泛用于治疗，具有有效率高和起效迅速的特点。相比需要数周方能苯二氮卓类抗焦虑药在临床上被广泛用于治疗，具有有效率高和起效迅速的特点。相比需要数周方能见效的、和，这是一个显著的优势。见效的、和，这是一个显著的优势。pp尚对其他焦虑障碍有效。阿普唑仑和氯硝西泮被批准用于的治疗。氯硝西泮治疗有效。苯二氮卓类对尚对其他焦虑障碍有效。阿普唑仑和氯硝西泮被批准用于的治疗。氯硝西泮治疗有效。苯二氮卓类对和的疗效有限。和的疗效有限。pp苯二氮卓类虽然抗焦虑疗效确切，但其固有的安全性方面的缺陷，尤其是长期使用后产生依赖性和撤苯二氮卓类虽然抗焦虑疗效确切，但其固有的安全性方面的缺陷，尤其是长期使用后产生依赖性和撤药反应的隐患，使得现在倾向于将苯二氮卓类主要用于焦虑障碍的短期治疗。药反应的隐患，使得现在倾向于将苯二氮卓类主要用于焦虑障碍的短期治疗。5/18/20245/18/20243939上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院5-5-羟色胺能抗焦虑药羟色胺能抗焦虑药羟色胺能抗焦虑药羟色胺能抗焦虑药（）pp迄今共有丁螺环酮（）和坦度螺酮（）两个迄今共有丁螺环酮（）和坦度螺酮（）两个5-5-羟色胺能抗焦虑药上市。羟色胺能抗焦虑药上市。pp它们的化学结构类型均为芳基哌嗪类（）。其分子结构可分为它们的化学结构类型均为芳基哌嗪类（）。其分子结构可分为3 3部分：芳基哌嗪部分，酰亚胺侧链，部分：芳基哌嗪部分，酰亚胺侧链，和连接部分（）。和连接部分（）。pp很多这类化合物除具有所需的很多这类化合物除具有所需的51A51A亲合力之外，还对亲合力之外，还对D2D2和肾上腺素能和肾上腺素能11受体具有显著活性。因此，受体具有显著活性。因此，研究方向是提高对研究方向是提高对51A51A受体的选择性，从而发现焦虑选择性的（）抗焦虑新品种。受体的选择性，从而发现焦虑选择性的（）抗焦虑新品种。5/18/20245/18/20244040上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院丁螺环酮丁螺环酮丁螺环酮丁螺环酮()()本品于本品于19861986年底在美国和英国率先上市，剂型为片剂，共有年底在美国和英国率先上市，剂型为片剂，共有4 4种剂量规格，分别含盐酸丁螺环酮种剂量规格，分别含盐酸丁螺环酮5 5、10 10、15 15 和和30 30。其适应症为广泛性焦虑症。其适应症为广泛性焦虑症。5/18/20245/18/20244141上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院丁螺环酮的发现丁螺环酮的发现本品最初是作为非吩噻嗪类抗精神病药开发的，通过对上述先导化合物进行结构优化而发现。本品最初是作为非吩噻嗪类抗精神病药开发的，通过对上述先导化合物进行结构优化而发现。研究表明，本品缺乏抗精神病疗效，但具有出色的抗焦虑活性，并且镇静作用和研究表明，本品缺乏抗精神病疗效，但具有出色的抗焦虑活性，并且镇静作用和 受体阻断作用显著低受体阻断作用显著低于氯丙嗪。于氯丙嗪。5/18/20245/18/20244242上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院药效学药效学pp丁螺环酮是第一个非苯二氮卓类抗焦虑药。丁螺环酮是第一个非苯二氮卓类抗焦虑药。pp研究表明，本品具有与地西泮相当的临床抗焦虑疗效，但没有苯二氮卓类的不良反应（如镇静、肌研究表明，本品具有与地西泮相当的临床抗焦虑疗效，但没有苯二氮卓类的不良反应（如镇静、肌松、乙醇增效和滥用危险）。松、乙醇增效和滥用危险）。pp本品对本品对51A51A受体具有高亲合力（受体具有高亲合力（5050为为3131），通过部分激动），通过部分激动51A51A受体而发挥抗焦虑药效。受体而发挥抗焦虑药效。pp本品对大脑本品对大脑D2D2受体也有中等活性（受体也有中等活性（5050为为250250），但对苯二氮卓受体无显著亲合力，也不影响结合），但对苯二氮卓受体无显著亲合力，也不影响结合 。5/18/20245/18/20244343上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院药动学药动学pp丁螺环酮口服吸收完全，但彻底的首过代谢使其绝对生物利用度仅为丁螺环酮口服吸收完全，但彻底的首过代谢使其绝对生物利用度仅为4 4。pp研究表明，本品的主要代谢产物之一研究表明，本品的主要代谢产物之一6-6-羟基丁螺环酮对羟基丁螺环酮对51A51A受体的亲合力（受体的亲合力（5050为为5757）接近丁螺环酮，而且）接近丁螺环酮，而且口服给药后口服给药后6-6-羟基丁螺环酮的血药浓度高出丁螺环酮羟基丁螺环酮的血药浓度高出丁螺环酮4040倍，因此，丁螺环酮的绝大部分临床疗效由该活性倍，因此，丁螺环酮的绝大部分临床疗效由该活性代谢产物引起。代谢产物引起。5/18/20245/18/20244444上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院坦度螺酮坦度螺酮坦度螺酮坦度螺酮()()本品于本品于19961996年年1212月在日本上市，月在日本上市，20042004年年2 2月在中国上市。临床药用形式为其枸橼酸盐，剂型为片月在中国上市。临床药用形式为其枸橼酸盐，剂型为片剂，有剂，有5 5和和1010两种剂量规格，适应症为广泛性焦虑症。两种剂量规格，适应症为广泛性焦虑症。5/18/20245/18/20244545上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院设计思想设计思想pp表明，只要保持亲脂性，酰亚胺侧链可做较大改变。因此，用其他酰亚胺片断替换丁螺环酮的表明，只要保持亲脂性，酰亚胺侧链可做较大改变。因此，用其他酰亚胺片断替换丁螺环酮的8-8-氮杂氮杂螺螺4,54,5癸烷癸烷-7,9-7,9-二酮侧链，以期得到抗焦虑选择性更高的化合物。二酮侧链，以期得到抗焦虑选择性更高的化合物。pp连接部分以饱和四碳链为最佳，以连接部分以饱和四碳链为最佳，以2-2-亚丁炔基替换导致活性下降，将反式双键引入四碳链可维持活性，亚丁炔基替换导致活性下降，将反式双键引入四碳链可维持活性，将顺式双键引入则活性降低。将顺式双键引入则活性降低。5/18/20245/18/20244646上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院坦度螺酮为坦度螺酮为51A51A受体激动剂受体激动剂pp动物试验：本品的抗焦虑活性与丁螺环酮相当，但抗多巴胺活性显著低于后者，即本品的抗焦动物试验：本品的抗焦虑活性与丁螺环酮相当，但抗多巴胺活性显著低于后者，即本品的抗焦虑选择性更高。虑选择性更高。pp临床试验：本品与苯二氮卓类具有相同抗焦虑作用，对抑郁症和焦虑症均显示优异疗效；对与临床试验：本品与苯二氮卓类具有相同抗焦虑作用，对抑郁症和焦虑症均显示优异疗效；对与焦虑有关的明显的躯体症状也显示出良好的疗效；基本没有困倦、头昏等不良反应，偶有恶心、焦虑有关的明显的躯体症状也显示出良好的疗效；基本没有困倦、头昏等不良反应，偶有恶心、呕吐；无药物依赖性；无停药反跳现象；但起效稍慢，曾经用过苯二氮卓类治疗的患者疗效稍呕吐；无药物依赖性；无停药反跳现象；但起效稍慢，曾经用过苯二氮卓类治疗的患者疗效稍差。差。5/18/20245/18/20244747上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院选择性选择性选择性选择性5-5-羟色胺再摄取抑制剂（羟色胺再摄取抑制剂（羟色胺再摄取抑制剂（羟色胺再摄取抑制剂（）迄今已上市的选择性迄今已上市的选择性5-5-羟色胺再摄取抑制剂包括：羟色胺再摄取抑制剂包括：氟西汀（）、帕罗西汀（）、舍曲林（）、西酞普兰（）氟西汀（）、帕罗西汀（）、舍曲林（）、西酞普兰（）、艾西酞普兰（）和氟伏沙明（）。、艾西酞普兰（）和氟伏沙明（）。5/18/20245/18/20244848上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院选择性选择性5-5-羟色胺再摄取抑制剂治疗焦虑症羟色胺再摄取抑制剂治疗焦虑症 5/18/20245/18/20244949上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院pp安全性高于传统的苯二氮卓类，而且考虑到焦虑症常与抑郁症并发，而苯二氮卓类抗焦虑药和丁螺安全性高于传统的苯二氮卓类，而且考虑到焦虑症常与抑郁症并发，而苯二氮卓类抗焦虑药和丁螺环酮对抑郁症无效，因此，兼治抑郁症和焦虑症的已经成为一类重要的抗焦虑药，在临床上获得日环酮对抑郁症无效，因此，兼治抑郁症和焦虑症的已经成为一类重要的抗焦虑药，在临床上获得日益广泛的应用。益广泛的应用。pp目前，已经是治疗、和的一线药物。帕罗西汀的适应症涵盖全部目前，已经是治疗、和的一线药物。帕罗西汀的适应症涵盖全部5 5种主要焦虑障碍。的主要缺陷种主要焦虑障碍。的主要缺陷在于起效缓慢，可通过短期加用苯二氮卓类加以弥补。在于起效缓慢，可通过短期加用苯二氮卓类加以弥补。pp此外，抗抑郁药此外，抗抑郁药5-5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂文拉法辛（）也已获准用于治疗。羟色胺和去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂文拉法辛（）也已获准用于治疗。5/18/20245/18/20245050上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院开发中的抗焦虑药开发中的抗焦虑药pp苯二氮卓受体配体苯二氮卓受体配体()()pp5252受体拮抗剂受体拮抗剂 (52 (52 ）pp谷氨酸受体激动剂谷氨酸受体激动剂 (）5/18/20245/18/20245151上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院苯二氮卓受体配体苯二氮卓受体配体pp苯二氮卓受体复合物仍然是抗焦虑药研究的重要靶点。苯二氮卓受体复合物仍然是抗焦虑药研究的重要靶点。pp研究趋势是强调对受体亚型的选择性和研究趋势是强调对受体亚型的选择性和/或对受体激动作用的适宜程度，以期发现既保或对受体激动作用的适宜程度，以期发现既保持苯二氮卓类出色抗焦虑效果，又具有更高安全性的新型抗焦虑药。持苯二氮卓类出色抗焦虑效果，又具有更高安全性的新型抗焦虑药。5/18/20245/18/20245252上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院帕戈克隆（）帕戈克隆（）治疗广泛性焦虑症和惊恐症的期临床5/18/20245/18/20245353上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院pp帕戈克隆与佐匹克隆同属环吡咯酮结构。帕戈克隆与佐匹克隆同属环吡咯酮结构。pp对苯二氮卓受体具有高亲合力对苯二氮卓受体具有高亲合力(50(50为为0.4)0.4)，表现为部分激动剂，但对各个受体亚型无选择性。，表现为部分激动剂，但对各个受体亚型无选择性。pp随机双盲安慰剂对照临床试验中，连续随机双盲安慰剂对照临床试验中，连续8 8周每日口服本品周每日口服本品0.30.3可显著减少惊恐症发作，明显降低严重可显著减少惊恐症发作，明显降低严重焦虑症患者的焦虑量表总分；本品不良反应与安慰剂无显著差异，预期无具有临床意义的镇静作用焦虑症患者的焦虑量表总分；本品不良反应与安慰剂无显著差异，预期无具有临床意义的镇静作用和撤药症状。和撤药症状。5/18/20245/18/20245454上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院651498 651498 吡啶并吲哚（）衍生物处于治疗广泛性焦虑症和肌肉痉挛的期临床试验 5/18/20245/18/20245555上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院pp651498651498具有新颖的化学结构类型。具有新颖的化学结构类型。pp体外研究表明，它对于包含体外研究表明，它对于包含22和和33亚单位的受体具有选择性。亚单位的受体具有选择性。pp动物试验显示，它诱导肌松和镇静的剂量大大高于产生抗焦虑样活性的剂量，提示本品的抗焦虑作动物试验显示，它诱导肌松和镇静的剂量大大高于产生抗焦虑样活性的剂量，提示本品的抗焦虑作用具有特异性；也不会产生耐药性和依赖性。用具有特异性；也不会产生耐药性和依赖性。5/18/20245/18/20245656上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院5252受体拮抗剂受体拮抗剂 pp研究表明，焦虑障碍的发生可能与中枢研究表明，焦虑障碍的发生可能与中枢5252受体超敏也有关联。受体超敏也有关联。pp5252受体的全部受体的全部3 3个亚型个亚型52A52A、52B52B和和52C52C都或多或少与焦虑障碍有关，尤以都或多或少与焦虑障碍有关，尤以52A52A和和 52C 52C为甚。为甚。pp因此，因此，5252受体拮抗剂也是寻找新型受体拮抗剂也是寻找新型5-5-羟色胺能抗焦虑药的重要研究方向，虽然迄今尚无此类药物上市。羟色胺能抗焦虑药的重要研究方向，虽然迄今尚无此类药物上市。5/18/20245/18/20245757上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院依利色林（）依利色林（）属于酮肟类化学结构，碳氮双键具有顺式构型。处于治疗焦虑症和抑郁症等的期临床试验。5/18/20245/18/20245858上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院pp依利色林是一种新型的强效和选择性的依利色林是一种新型的强效和选择性的5252受体拮抗剂，口服有效，并且作用较持久。受体拮抗剂，口服有效，并且作用较持久。pp它对它对5252受体具有高亲合力，对受体具有高亲合力，对51C51C有中等亲合力，对其他有中等亲合力，对其他5151受体亚型、多巴胺受体、肾上腺素能受体亚型、多巴胺受体、肾上腺素能 受体、钠和钙通道以及组胺受体、钠和钙通道以及组胺H1H1受体均无亲合力，也不抑制去甲肾上腺素、受体均无亲合力，也不抑制去甲肾上腺素、5-5-羟色胺和多巴胺的羟色胺和多巴胺的再摄取。再摄取。5/18/20245/18/20245959上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院谷氨酸受体激动剂谷氨酸受体激动剂 pp谷氨酸是中枢神经系统的主要兴奋性神经递质。谷氨酸是中枢神经系统的主要兴奋性神经递质。pp谷氨酸受体分为离子型谷氨酸受体（谷氨酸受体分为离子型谷氨酸受体（,）和代谢型谷氨酸受体（）和代谢型谷氨酸受体（,）两大类。后者包括）两大类。后者包括8 8种不同受体种不同受体（1-81-8），可分成三组。），可分成三组。pp研究表明，抑制兴奋性的谷氨酸系统和激动抑制性的系统一样，可产生抗焦虑作用。研究表明，抑制兴奋性的谷氨酸系统和激动抑制性的系统一样，可产生抗焦虑作用。5/18/20245/18/20246060上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院（354740354740）治疗广泛性焦虑症和辅助戒烟的期临床。5/18/20245/18/20246161上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院pp第二组第二组mGluRsmGluRs与腺苷环化酶负性偶联，其激动剂可抑制第二信使单磷酸与腺苷环化酶负性偶联，其激动剂可抑制第二信使单磷酸3,5-3,5-环状腺苷（环状腺苷（cAMPcAMP）的）的生成，发挥中枢抑制作用。生成，发挥中枢抑制作用。pp体外试验表明，本品是第二组体外试验表明，本品是第二组mGluRsmGluRs的高效激动剂（的高效激动剂（ECEC5050为为0.055M0.055M），但对其他谷氨酸受体在），但对其他谷氨酸受体在100M100M高浓度也无活性，表现出高选择性。高浓度也无活性，表现出高选择性。pp在动物模型中，本品显示抗焦虑样口服活性。在动物模型中，本品显示抗焦虑样口服活性。5/18/20245/18/20246262上海医工院上海医工院 上海交大药学院上海交大药学院Thank You世界触手可及世界触手可及携手共携手共进，齐创精品工程精品工程