三阴性乳腺癌的分子分型课件

三阴性乳腺癌的分子亚型三阴性乳腺癌的分子亚型1乳腺癌的分子分型（2000）Chareles M.Perou et al.Nature 2000;406:747-752HER-2Basal-likeLuminal ALuminal B“Normal”通过cDNA微阵列技术分析乳腺癌基因表达特征，将乳腺癌分为5个亚型：导管A型（LuminalA）导管B型（LuminalB）Her-2过表达型（Her-2overexpression）基底样型（Basal-like，BLBC）正常型（Normal-like）乳腺癌的分子分型（2000）Chareles M.Pero2aKi67的截点“可能变化”b绝大部分专家团成员同意对于经过其他检测后仍存在不确定性的内分泌敏感患者，应使用21-基因标记(OncotypeDX)来预测化疗的疗效，但大部分同意70-基因标记(MammaPrint)对化疗的预测价值尚未得到充分地确立ER和和/或或PRHER2+Ki67aLuminal Ab是是否否低低Luminal B(HER2-)b是是否否高高Luminal B(HER2+)是是是是任何任何HER2否否是是任何任何基底样基底样/TNBC否否否否任何任何Goldhirsch A,et al.Ann Oncol 2011;22:1736-1747.乳腺癌的分子分型（2011）St.Gallen共识：乳腺癌首次被分为不同的亚型（根据蛋白分子表达）a Ki67的截点“可能变化”ER和/或PRHER2+Ki63 Triple negative andbasal-likeBasal but not triple negative15-40%是ER+,PR+或HER2+Triple negative but not basalClinical assay(IHC)GenearraysER-/PgR-/HER2-（2005年开始提出）年开始提出）三阴性乳腺癌(TNBC)的概念ER/PR阴性：IHC检测1%的肿瘤ER/PR阳性表达HER2阴性：IHC检测0/1+，FISH检测0/1+/2+Leslie K.et al.Adv.Anat.Pathol.2007;14:419-430 Triple negative andbasal4基底细胞样1型和基底细胞样2型，高表达细胞周期和DNA损伤反应基因，高KI-67，对铂类药物敏感BL1BL2IMMMSLLARTNBC的7种亚型Lehmann等间充质样细胞型和间充质样干细胞型，富含上皮间质转化EMT的特征和生长因子途径基因，对mTOR和abl/src抑制剂敏感管样雄激素受体型，高表达AR，bicalutamide敏感免疫调节型，高表达免疫因子、细胞因子等信号途径基因，大量与侵袭有关的免疫细胞浸润BL1,basal-like 1;BL2,basal-like 2;IM,Immunomodulatory;M,Mesenchymal;MSL,mesenchymal stemlike;LAR,luminal androgen receptorJ Clin Invest-2011-121N7-2750-67UNS不确定的亚型基底细胞样1型和基底细胞样2型，高表达细胞周期和DNA损伤反5vBurstein等通过基因组分析将TNBC分为腔型/雄激素受体型（luminal/androgen receptor，LAR）、间质型（mesenchymal，MES）、基底样/免疫抑制性（basal-like/immune-suppressed，BLIS）、基底样/免疫激 活 型（basal-like/immune activated，BLIA）4 个 亚型。Burstein等通过基因组分析将TNBC分为腔型/雄激素受6vMetzger-Filho等对TNBC的异质性进行了研究，将TNBC细分为基底样型、BRCA相关性亚型、CK和EGFR高表达亚型、Claudin-low亚型、其他病理亚型和免疫系统亚型6种亚型。Metzger-Filho等对TNBC的异质性进行了研究，将7v基底样型（BLBC）的概念，目前许多研究小组建议采用免疫组织化学检测代替基因芯片来诊断基因组学所定义的BLBC，BLBC定义为基底细胞角 蛋 白（basal cytokeratins，CKs）中 CK5/6 和（或）CK14、CK17阳性者。基底样型（BLBC）的概念，目前许多研究小组建议采用免疫组织8vBRCA基因致病性突变与乳腺癌有关，与TNBC关系更为密切。BRCA1突变携带者的乳腺癌绝大多数（60%80%）为TNBC。BRCA1基因在乳腺癌突变的比例为4%11%，而在TNBC中为16%34%。BRCA基因致病性突变与乳腺癌有关，与TNBC关系更为密切。9vClaudin-low（CL）亚型以间叶细胞表型为特征，低表达如紧密连接蛋白（Claudin 3、4、7）及E-钙黏蛋白的细胞间连接蛋白，生物学观点认为CL亚型代表最原始的肿瘤。v对于CL亚型乳腺癌发生机制及影响因子的探索也是近年的研究热点。近期有研究发现，STAT3在CL亚型乳腺癌的肿瘤干细胞中首先被激活，导致肿瘤的发生发展，因而针对STAT3的靶向治疗将给CL亚型乳腺癌患者带来获益。Claudin-low（CL）亚型以间叶细胞表型为特征，低表10vEGFR的高表达在大多数TNBC的发生发展中起重要作用。EGFR在TNBC中表达水平高，并且经上皮生长因子作用后可发现TNBC细胞系中EGFR的磷酸化导致包括 MEK/ERK和PI3K/Akt通路在内的下游信号转导通路的激活，从而抑制肿瘤细胞凋亡，促进肿瘤细胞增殖、转移及血管生成，促进肿瘤发展。v此型大多侵袭性强，预后凶险。EGFR的单克隆抗体西妥昔单抗在TNBC的细胞实验中亦观察到具有一定的作用效果。但临床数据令人失望。EGFR的高表达在大多数TNBC的发生发展中起重要作用。EG11vTNBC只有免疫应答基因高表达与较好的预后显著相关，其他基因改变并非其独立预后因素。v最近的临床研究证实，肿瘤组织中淋巴细胞浸润（TILs）是TNBC的独立预后因素，TILs者预后较好，TILs每增加10%，局部复发风险降低 14%（P=0.02），远处转移风险降低 18%（P=0.04），死亡风险降低19%（P=0.01）。TNBC只有免疫应答基因高表达与较好的预后显著相关，其他基因12v腔型/雄激素受体型（luminal/androgen receptor，LAR）是分化程度最高的乳腺癌亚型，该亚型不表达TNBC传统常见的基底样型，而是表达 Luminal 型上皮的细胞特征、并且雄激素受体（androgen receptor，AR）阳性。v这一TNBC亚型可能通过AR通路激活肿瘤生长，故AR有可能成为其治疗靶点。腔型/雄激素受体型（luminal/androgen re13vMDV3100-11研究评估单药雄激素受体抑制剂恩杂鲁胺用于晚期雄激素受体阳性的TNBC患者的期临床试验研究显示，雄激素基因检测阳性（Dx+）者的中位PFS为32周，阴性者（Dx-）为9周，雄激素基因检测阳性者临床治疗效果更为显著。v。MDV3100-11研究评估单药雄激素受体抑制剂恩杂鲁胺用于14小 结vTNBC是一类高度异质性的疾病，目前对其分子分亚型暂无广泛共识，是乳腺癌研究的热点。v针对TNBC基因组、分子标记物以及生物学行为研究的不断深入，将有助于理解该型乳腺癌的复杂性，鉴别其异质性，从分子生物学角度系统地对TNBC进行合理的分子分型。v终极目标是为TNBC规范化、个体化精准诊疗带来新的思路。小 结TNBC是一类高度异质性的疾病，目前对其分子分亚型暂无15谢谢各位老师的聆听！敬请各位老师批评指正！谢谢各位老师的聆听！敬请各位老师批评指正！16