副肿瘤综合症课件

副肿瘤综合征副肿瘤综合征 副肿瘤综合征 1一一 概述概述 副副肿肿瘤瘤综综合合征征（paraneoplastic neurological syndromes,NPS）是是原原发发性性恶恶性性肿肿瘤瘤（多多为为肺肺癌癌、乳乳腺腺癌癌、卵卵巢巢癌癌等等）对对神神经经系系统统和和/或或骨骨骼骼肌肌远远隔隔效效应应（remote effect）所所引引起起的的一一组组临临床床症症状状群群，它它可可以以仅仅累累及及单单一一神神经经或或肌肌肉肉而而出出现现单单一一性性临临床床表表现现，也也可可以以广广泛泛累累及及中中枢枢、周围神经或肌肉而表现多重临床表现。周围神经或肌肉而表现多重临床表现。一 概述 副肿瘤综合征（par2二二 病因和发病机制病因和发病机制 1NPS的发病机制尚不十分清楚。的发病机制尚不十分清楚。2近来研究认为此病与自身免疫有关。近来研究认为此病与自身免疫有关。l Furenaux等等于于1990年年报报道道87%的的NPS病病人人中中枢枢神神经经系系统统中中有有特特异异性性神神经经元元抗抗核核抗抗体体（Hu抗抗体体）合合成成。这这是是由由于于肿肿瘤瘤细细胞胞作作为为始始动动抗抗原原，诱诱发发机机体体产产生生高高度度特特异异性性的的Hu抗抗体体参参与与机体的自身免疫反应。机体的自身免疫反应。二 病因和发病机制 1NPS的发病机制尚不十3二二 病因和发病机制病因和发病机制 受受损损的的神神经经系系统统部部位位最最常常见见于于周周围围神神经经的的后后根根神神经经节节，同同时时也也可可导导致致大大脑脑、小小脑脑、脑脑干干、边边缘缘叶叶、脊脊髓髓及及神神经经肌肌肉肉接触点，其远隔效应是十分广泛的。接触点，其远隔效应是十分广泛的。二 病因和发病机制 受损的神经系统4 3还还有有人人认认为为恶恶性性肿肿瘤瘤常常引引起起自自身身免免疫疫机机制制低低下下而而继继发发慢慢病病毒毒感感染染，导导致致神神经经系系统统疾疾病病，如如多多灶灶性性白白质质脑脑病病(乳乳多多空空病毒引起的亚急性脱髓鞘脑病）。病毒引起的亚急性脱髓鞘脑病）。4引引起起高高血血钙钙、低低血血糖糖、低低血血钠钠和和抗抗利利尿尿激激素素增增加加，影影响响神神经经系系统统的的代代谢谢和和营养障碍。营养障碍。3还有人认为恶性肿瘤常引起自身免疫机制低下而继发慢5三、临床表现三、临床表现三、临床表现6（一）进行性（一）进行性/亚急性小脑变性亚急性小脑变性 1在在NPS中中比比较较多多见见。原原发发肿肿瘤瘤以以肺肺癌癌、卵巢癌居多，乳腺癌、宫颈癌次之。卵巢癌居多，乳腺癌、宫颈癌次之。2病病理理改改变变以以小小脑脑皮皮质质发发生生弥弥漫漫性性变变性性，浦浦肯肯野野细细胞胞大大量量脱脱失失及及血血管管周周围围淋淋巴巴细细胞浸润为特征。胞浸润为特征。（一）进行性/亚急性小脑变性 1在NPS中比较多见。原发7（一）进行性（一）进行性/亚急性小脑变性亚急性小脑变性 3 脑脑脊脊液液多多数数正正常常，部部分分病病人人脑脑脊脊液液蛋蛋白和淋巴细胞可增高，颅压一般正常。白和淋巴细胞可增高，颅压一般正常。4 血血清清和和脑脑脊脊液液中中抗抗-Yo抗抗体体（特特异异性性抗抗蒲肯野细胞抗体蒲肯野细胞抗体）和抗和抗-Hu抗体阳性。抗体阳性。5 头部头部CT或或MRI晚期可发现小脑萎缩。晚期可发现小脑萎缩。（一）进行性/亚急性小脑变性 3 脑脊液多数正常，8（一）进行性（一）进行性/亚急性小脑变性亚急性小脑变性6临床表现临床表现 急急性性亚亚急急性性起起病病，躯躯干干、肢肢体体共共济济失失调调，动动作作笨笨拙拙，构构音音障障碍碍，眼眼球球运运动动障障碍碍，等等。可可伴伴有有锥锥体体束束征征及及精精神神异异常常、认知障碍等大脑受损的表现。认知障碍等大脑受损的表现。（一）进行性/亚急性小脑变性6临床表现 9（二）脑病和脑干脑病（二）脑病和脑干脑病1脑病：脑病：临临床床表表现现：常常呈呈亚亚急急性性起起病病，逐逐渐渐进进展展。临临床床症症状状具具有有特特征征性性的的痴痴呆呆和和明明显显的的记记忆忆功功能能障障碍碍，特特别别是是近近事事记记忆忆障障碍碍，常常伴伴有有精精神神症症状状、癫癫痫痫发发作作、肌肌阵阵挛挛、言语障碍等。言语障碍等。（二）脑病和脑干脑病1脑病：10脑病脑病 l 病病理理改改变变：可可见见大大脑脑半半球球内内广广泛泛的的神神经经细细胞胞脱脱失失，伴伴有有血血管管周周围围淋淋巴巴细细胞胞浸浸润润，以颞叶内侧及丘脑明显。以颞叶内侧及丘脑明显。l 血清和脑脊液中抗血清和脑脊液中抗-Hu抗体阳性。抗体阳性。脑病 11脑病 脑脊液：可见免疫球蛋白和白细胞轻度增高。脑脊液：可见免疫球蛋白和白细胞轻度增高。脑电图：可有异常改变。脑电图：可有异常改变。（因因在在有有些些部部位位如如后后根根神神经经节节等等处处有有炎炎症症性性的的病病理理发发现现，有有学学者者认认为为是是一一种种病病毒毒感感染染，但但至至今今仍未找到任何生物学依据。）仍未找到任何生物学依据。）脑病 脑脊液：可见免疫球蛋白和白细胞轻度增高。12 脑干脑病脑干脑病 其其余余基基本本同同上上，临临床床表表现现为为眩眩晕晕、眼眼球球震震颤颤，核核间间性性或或核核上上性性眼眼肌肌麻麻痹痹、吞吞咽咽困困难难、舌舌肌肌震震颤颤，听听力力减减退退、共共济济失失调调、巴巴氏氏征征阳阳性性等等。病病理理改改变变主要在延髓和桥脑。主要在延髓和桥脑。13视神经病变v 视神经病变和视网膜变性视神经病变和视网膜变性 呈呈亚亚急急性性起起病病，逐逐渐渐加加重重的的视视力力减减退退或或丧失，多见肺癌。丧失，多见肺癌。（三）（三）视神经病变 视神经病变和视网膜变性（三）14 （四）斜视眼阵挛（四）斜视眼阵挛l 斜斜视视眼眼阵阵挛挛（opsoclonus）也也是是一一种种最最具具特特征征性性的的副副肿肿瘤瘤综综合合征征。急急性性起起病病，为为一一种种快快速速的的、自自发发性性的的、共共轭轭性性混混乱乱的的眼眼球球运运动动，它它严严重重损损害害视视觉觉定定位位。常常伴伴肌肌阵阵挛挛、共共济济失失调调、平衡功能障碍及脑干损害的症状体征等。平衡功能障碍及脑干损害的症状体征等。（四）斜视眼阵挛15斜视眼阵挛 还见于代谢性、中毒性脑病或脑炎。还见于代谢性、中毒性脑病或脑炎。脑脑脊脊液液中中抗抗-Yo抗抗体体、抗抗-Ri抗抗体体（抗抗神神经经元元抗抗体体）阳阳性性，特特别别是是后后者者对对诊诊断有意义。断有意义。斜视眼阵挛 还见于代谢性、中毒性脑病或脑炎。16斜视眼阵挛 儿儿童童期期患患者者，胸胸廓廓中中合合并并有有周周围围的的神神经经母母细细胞胞瘤瘤者者超超过过50%，大大都都较较为为良良性性，其其存存活活和和预预后后远远较较没没有有眼眼肌肌阵阵挛挛的的神神经经母母细细胞胞瘤瘤要要好好得多，激素治疗有效。得多，激素治疗有效。成成人人多多见见于于肺肺癌癌，乳乳腺腺癌癌和和卵卵巢巢癌癌，有有部部分病例发现小脑浦肯野细胞变性。分病例发现小脑浦肯野细胞变性。斜视眼阵挛 儿童期患者，胸廓中合并有周围的神经母细胞瘤者17 （五）脊髓病变（五）脊髓病变 亚亚急急性性起起病病的的脊脊髓髓横横贯贯性性损损害害。病病程程呈呈进进展展性性，常常影影响响多多个个节节段段，主主要要影影响响胸胸段段脊脊髓，可累及颈段。髓，可累及颈段。（五）脊髓病变18脊髓病变l病理改变见灰质和白质有明显的坏死，病理改变见灰质和白质有明显的坏死，故又称亚急性坏死性脊髓病。故又称亚急性坏死性脊髓病。l脑脊液中常有白细胞增多及蛋白增加。脑脊液中常有白细胞增多及蛋白增加。常见于肺癌、淋巴瘤、胃癌、乳腺癌等。常见于肺癌、淋巴瘤、胃癌、乳腺癌等。l病例：病例：59岁男性，亚急性起病，脊髓横岁男性，亚急性起病，脊髓横贯性损伤，伴有全身痛，胸骨压痛，自贯性损伤，伴有全身痛，胸骨压痛，自起病后体重下降起病后体重下降15斤，后经骨穿和全身斤，后经骨穿和全身骨扫描证实为骨髓瘤。骨扫描证实为骨髓瘤。脊髓病变病理改变见灰质和白质有明显的坏死，故又称亚急性坏死性19 （六）前角细胞病（六）前角细胞病 l 又又称称亚亚急急性性运运动动神神经经元元病病，本本病病可可自自发发的的停停止止进进展展而而处处于于相相对对稳稳定定状状态态。其其伴伴发发多多为为何何杰杰金金氏氏病病或或淋淋巴巴瘤瘤，肺肺癌癌、乳乳腺腺癌癌较较少。少。（六）前角细胞病20前角细胞病 临临床床表表现现为为下下运运动动单单位位瘫瘫痪痪，包包括括肌肌力力减减退退、肌肌肉肉萎萎缩缩、腱腱反反射射消消失失、肌肌束束震震颤。颤。MR和和脑脑脊脊液液正正常常，肌肌电电图图示示失失神神经经表表现现，且且可可有有肌肌束束震震颤颤波波，而而运运动动传传导导速速度正常。度正常。前角细胞病 临床表现为下运动单位瘫痪，包括肌力减退、肌肉21前角细胞病 病理改变有明显的前角细胞变性。病理改变有明显的前角细胞变性。一般无上运动神经元受损的体征；一般无上运动神经元受损的体征；但但有有本本病病和和肌肌萎萎缩缩侧侧束束硬硬化化合合并并存存在在的的报道。报道。前角细胞病 病理改变有明显的前角细胞变性。22 （七）周围神经病变（七）周围神经病变 1亚亚急急性性感感觉觉性性神神经经病病 病病人人常常有有严严重重的的深深浅浅感感觉觉消消失失，有有时时可可累累及及面面部部和和舌舌部部。感感觉觉性性共共济济失失调调可可造造成成病病人人无无法法起起床床自自理理生生活活，感感觉觉障障碍碍较较难难恢恢复复，但但可可保保持持在在稳稳定定状状态。肌力则相对正常。态。肌力则相对正常。（七）周围神经病变23亚急性感觉神经病 本本病病主主要要由由小小细细胞胞性性肺肺癌癌所所导导致致。可可与与其其它它一一些些NPS共共同同存存在在，如如肌肌病病、脑脑病病、小脑变性等。小脑变性等。血清和脑脊液中抗血清和脑脊液中抗-Hu抗体阳性。抗体阳性。肌电图表现感觉传导速度减慢。肌电图表现感觉传导速度减慢。亚急性感觉神经病 本病主要由小细胞性肺癌所导致。可与其它24亚急性感觉神经病主要病理变化为后根神经节细胞和后根主要病理变化为后根神经节细胞和后根有明显的退行性改变，后角可有相应的有明显的退行性改变，后角可有相应的继发性改变。继发性改变。神经纤维变性和髓鞘脱失神经纤维变性和髓鞘脱失，血管周围淋巴细胞浸润。血管周围淋巴细胞浸润。亚急性感觉神经病主要病理变化为后根神经节细胞和后根有明显的退25亚急性感觉神经病l病例：69岁女性患者，亚急性起病，面舌麻木，行走不稳，严重时不能坐起，四肢烧灼感，体查：四肢末梢型感觉障碍，深感觉减退，四肢肌力肌张力正常，Romberg闭目时不稳。肌电图示感觉传导速度减慢，脑脊液蛋白高。当时诊断有争论:GBS?亚急性感觉神经病?。亚急性感觉神经病病例：69岁女性患者，亚急性起病，面舌麻木，26感觉运动神经病感觉运动神经病2感感觉觉运运动动神神经经病病 呈呈亚亚急急性性或或慢慢性性起起病病，表表现现为为四四肢肢远远端端无无力力，肌肌萎萎缩缩，腱腱反反射射减减弱弱或或消消失失，末末梢梢型型感感觉觉障障碍碍。常常见见于于多多发发性性骨骨髓髓瘤瘤、浆细胞瘤、淋巴瘤等。浆细胞瘤、淋巴瘤等。感觉运动神经病2感觉运动神经病 呈亚急性或慢性27感觉运动神经病电生理 感觉、运动传导速度均减慢。脑脊液 白细胞增多，蛋白含量增高。病理改变 周围神经轴索变性和脱髓鞘。感觉运动神经病电生理 感觉、运动传导速度均减慢。28自主神经病临床表现为直立性低血压，瞳孔异常，出汗障碍，大小便潴留，阳萎等。主要见于肺癌。自主神经病临床表现为直立性低血压，瞳孔异常，出汗障碍，大小便29（八）肌肉疾病（八）肌肉疾病1Lambert-Eaton肌肌无无力力综综合合征征，又又称称类类重症肌无力综合征。重症肌无力综合征。l是神经肌肉接头功能障碍性疾病。l是一组自身免疫性疾病。其自身抗体为抗钙离子通道抗体。而乙酰胆碱受体抗体阴性。（八）肌肉疾病1Lambert-Eaton肌无力综合征，30（八）肌肉疾病（八）肌肉疾病临床表现 多见于中老年男性，四肢近端及躯干肌无力，下肢症状多重于上肢，眼外肌和延髓肌偶尔受累。伴有主观感觉障碍、消瘦等。腱反射减弱或消失。肌电图 高平电流刺激时神经动作电位反而增高。（八）肌肉疾病临床表现 多见于中老年男性，四肢近端31（八）肌肉疾病（八）肌肉疾病对抗乙酰胆碱酯酶药物反应不佳。多见于小细胞肺癌（SCLC）。（八）肌肉疾病对抗乙酰胆碱酯酶药物反应不佳。32（八）肌肉疾病（八）肌肉疾病2多发性肌炎与皮肌炎多发性肌炎与皮肌炎3 临床与多发性肌炎于皮肌炎相临床与多发性肌炎于皮肌炎相似，其预后和转归不同。似，其预后和转归不同。4 例例1 10岁男孩，急起四肢肌肉疼痛岁男孩，急起四肢肌肉疼痛无力，经无力，经EMG和肌酶检查诊断为和肌酶检查诊断为PM，后因病情反复再次入院证实为白血病。后因病情反复再次入院证实为白血病。5。（八）肌肉疾病33（八）肌肉疾病（八）肌肉疾病l病例病例2 64岁男性，亚急性起病，临床表岁男性，亚急性起病，临床表现为现为PM，但患者对激素反应不好，症状，但患者对激素反应不好，症状逐渐加重，肌肉逐渐萎缩，体重下降十逐渐加重，肌肉逐渐萎缩，体重下降十余公斤考虑为余公斤考虑为NPS，但患者拒绝骨穿等，但患者拒绝骨穿等检查检查（八）肌肉疾病病例2 64岁男性，亚急性起病，临床表34四四 诊断诊断1首首先先排排除除肿肿瘤瘤转转移移引引起起的的神神经经系系统统疾疾病病，可行可行CT或或MRI腰穿等检查鉴别。腰穿等检查鉴别。2中中年年以以上上的的患患者者；以以神神经经系系统统损损害害为为主主要要表表现现，且且不不能能用用一一个个部部位位解解释释，症症状状在短期内恶化。在短期内恶化。四 诊断1首先排除肿瘤转移引起的神经系统疾病，可行35四四 诊断诊断l例：64岁女性，亚急性起病，表现为四肢麻木无力，EMG：周围神经损害。按GBS治疗效果欠佳，后上激素。渐出现锥体束征，感觉平面，提示脊髓损害，经全科讨论考虑为NPS，追踪观察。四 诊断例：64岁女性，亚急性起病，表现为四肢麻木无36四 诊断3体内发现肿瘤或与恶性肿瘤相关的抗体。体内发现肿瘤或与恶性肿瘤相关的抗体。4不能用其他疾病解释时。不能用其他疾病解释时。5排除放疗、化疗的并发症。排除放疗、化疗的并发症。四 诊断3体内发现肿瘤或与恶性肿瘤相关的抗体。37四 诊断l放疗后可引起放射性脑脊髓病、周围神经病等，放射性治疗的病史很重要。l化疗后较少可引起感觉性周围神经病。四 诊断放疗后可引起放射性脑脊髓病、周围神经病等，放射性治38五五 治疗治疗 治疗原发肿瘤治疗原发肿瘤 激素或血浆置换治疗可有一定疗效。激素或血浆置换治疗可有一定疗效。五 治疗 治疗原发肿瘤39NPS与抗体与抗体 周琳NPS与抗体 401PCD与抗-Yo抗体v 在2/3病例中，PCD的神经系统征象出现在癌肿之前，v脑脊液在发病初期即呈炎性改变（淋巴细胞及IgG增高）。v脑放射影像正常或于晚期见广泛小脑萎缩。v病检组织学特征为蒲肯野细胞大量消失而脑实质炎性细胞浸润不明显或缺如。1PCD与抗-Yo抗体 在2/3病例中，PCD的神411PCD与抗-Yo抗体v抗-Yo抗体（特异性抗蒲肯野细胞抗体）出现于合并PCD的乳腺癌、卵巢癌或子宫癌病。v免疫组化显示为蒲肯野细胞的一种颗粒性胞浆标记物（相当于内网质），vWestern-blot法（W-b）研究（用浦肯野细胞的蛋白提取物）发现34及62Kda两种已被克隆的抗原。1PCD与抗-Yo抗体抗-Yo抗体（特异性抗蒲肯野细胞抗421PCD与抗-Yo抗体v发现抗-Yo抗体即应深入查找妇科肿瘤，包括及时行乳房造影、盆腔CT扫描，卵巢CA-125抗原定量，以及择期作麻醉下盆腔检查、刮宫和反复乳房造影。一旦这些检查阴性，可酌情行剖腹探查1PCD与抗-Yo抗体发现抗-Yo抗体即应深入查找妇科肿瘤431PCD与抗-Yo抗体vPCD无抗-Yo抗体者有两种可能：发现另一种抗体 有抗-Hu、抗-Ri抗体的神经损害可能为小脑受损的开始。何杰金病的PCD病人中约2/3免疫组化证实有一标志蒲肯野细胞胞浆的抗体。LEMS伴有PCD时常出现抗钙通道（anti-calcic chanmel）抗体。未发现抗任何抗体 可见于何杰金病或小细胞肺癌（SCLC）合并纯PCD病例，此时已知病人患有肿瘤，PCD不太严重且进展慢。1PCD与抗-Yo抗体PCD无抗-Yo抗体者有两种可能：442PEM或SSN与抗-Hu抗体lSSN（累及周围神经的亚急性感觉神经元病）为所有感觉均严重受损，一般自肢端开始随后累及全身，导致严重的感觉性共济失调而卧床不起，也有进展良性的病例，电生理研究的典型发现为远端感觉电位消失而无运动电位受损。2PEM或SSN与抗-Hu抗体SSN（累及周围神经的亚急452PEM或SSN与抗-Hu抗体lPEM（副肿瘤性脑脊髓炎）可伴不同程度的SSN，小脑征、边缘叶脑炎或植物性障碍，前角或脑干受损。PEM或SSN的组织学损害以神经元丧失及炎性浸润为主，脊神经节最明显，也可以累及小脑、脑干、脊髓、海马。l脑脊液呈炎性改变，MRI有时可见颞区T2高信号或晚期见小脑萎缩。2PEM或SSN与抗-Hu抗体PEM（副肿瘤性脑脊髓炎）可462PEM或SSN与抗-Hu抗体抗Hu-抗体（抗神经元抗体）又称为抗神经元抗体型（ANNA-1），常出现于SSN或PEM合并SCLC患者（此时可称为抗-Hu综合征）。免疫组化标记物为全神经元性（中枢及周围神经），属核性优势，核仁未累及。抗原同样出现在SCLC中。抗Hu-抗体的出现说明需要仔细并反复查找SCLC。2PEM或SSN与抗-Hu抗体抗Hu-抗体（抗神经元抗体472PEM或SSN与抗-Hu抗体罕见情况下其他癌肿如前列腺癌也可以有抗-Hu综合征。15%病例抗-Hu抗体可能出现于无PEM或SSN的SCLC病人，但浓度很低。PEM或SSN合并SCLC以外的另一种癌时，大多不伴有可查见的任何抗体。2PEM或SSN与抗-Hu抗体罕见情况下其他癌肿如前列腺482PEM或SSN与抗-Hu抗体但严格处于单个病灶期的SCLC过程中，中枢性副肿瘤性损害如边缘叶性脑炎或纯PCD通常不伴有抗-Hu抗体。2PEM或SSN与抗-Hu抗体但严格处于单个病灶期的SCL493POM与抗-Ri抗体POM（副肿瘤性斜视性眼阵挛肌阵挛）的特征为亚急性起病的眼球粗大急跳，非随意及非协同性，无节律及多方向性，有时伴广泛性肌阵挛，常伴有小脑综合征及脑干广泛损害。POM的病理学基础未明。脑脊液有时为炎症性改变，MRI可见脑干的T2加权像高信号。3POM与抗-Ri抗体POM（副肿瘤性斜视性眼阵挛肌阵503POM与抗-Ri抗体抗-Ri抗体（抗神经元骨架蛋白抗体）又名ANNA-2有时出现于病人血及脑脊液中，尤其年轻妇女患POM合并乳腺癌或其他癌时。免疫组化显示一类似抗-Hu的标记物，常见于中枢神经系统，也见于肿瘤中。也有无抗-Ri抗体的POM，常伴一种脑病，肿瘤通常起源于肺。3POM与抗-Ri抗体抗-Ri抗体（抗神经元骨架蛋白抗体514LEMS及抗-钙通道抗体l约60%癌症病例伴有LEMS，特别是SCLC。lLEMS可见于其他自身免疫病如系统性红斑狼疮，Sjogren综合征等。l肌电图见神经肌肉接头阻滞。l常发现针对突触前电压依赖性钙通道的抗体。4LEMS及抗-钙通道抗体524LEMS及抗-钙通道抗体v动物注射这类抗体后可复制出部分LEMS症状。发现针对钙通道的P亚型抗体有助于LEMS的诊断，因85%的病例中出现此亚型抗体且极具特异性。但这类抗体的出现并不能肯定有隐匿性恶性病变的存在。4LEMS及抗-钙通道抗体535 结论上述抗体参与PNS的发病机制还未明。但能为早期诊断提供线索。帮助理解PNS可能为一自身免疫性疾病。为PNS的特异性治疗提供依据。5 结论上述抗体参与PNS的发病机制还未明。54谢谢！谢谢！谢谢！55