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1GMP知识培训知识培训 万特制药（海南）有限公司万特制药（海南）有限公司质量管理部，孙启达，质量管理部，孙启达，2010-03-082 2自我介绍自我介绍孙启达孙启达学历：学历：1986年本科学士，年本科学士，1994年生物化学硕士年生物化学硕士工作经验：工作经验：21年年-本科毕业后在研究所工作本科毕业后在研究所工作5年，检验分析助理研究员年，检验分析助理研究员-硕士毕业后，在德国许瓦兹制药厂，硕士毕业后，在德国许瓦兹制药厂，7年，年，QC经理经理-德国黙克药业（中山），德国黙克药业（中山），8年，年，QA经理经理-2009年至今年至今,万特制药（海南）有限公司，万特制药（海南）有限公司，质量总监质量总监 什么是GMP、SOP、QC、QA？GMP：Good Manufacturing PracticesSOP：Standard Operating ProcedureQC:Quality ControlQA:Quality AssuranceOOS:Out of SpecificationMaster Formula请举手，选一位同学翻译一下。3中文 GMP、SOP、QC、QAGMP：药品生产质量管理规范SOP：标准操作程序；（标准操作规程）QC：质量控制QA：质量保证OOS：超标结果/超出标准规定的事件Master Formula：工艺规程4药品的概念原料药：API（Active Pharmaceutical Ingredient);Bulk Drug;Raw Material药物制剂：pharmaceutical preparation；drug preparations；medicinal preparation药、药物、药品在日常生活中的含义请一位同学界定一下药品的定义。5药品的权威定义药品，是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。择自中华人民共和国药品管理法（主席令第45号）中华人民共和国主席江泽民，2001年2月28日 6药品是特殊商品质量要100%可靠7n n如何生产出100%质量可靠的产品？n n请同学们发言药品生产质量保证体系研发、生产、销售、使用要依法审批（国家控制管理；国家食品药品监督管理局）有关单位和个人要按规范操作；这些规范有：GLP、GCP、GMP、GSP、GAP等。药品生产企业：是指生产药品的专营企业或者兼营企业。要执行GMP规范；要有良好的GMP体系。89万特制药（海南）有限公司质量保证系统万特制药（海南）有限公司质量保证系统原则原则质量保证系统是以确保药品一贯地符合其质量要求为目标的质量保证系统是以确保药品一贯地符合其质量要求为目标的一系列活动的总和。一系列活动的总和。建立全面有效的质量保证系统以避免生产及服务上的失误及建立全面有效的质量保证系统以避免生产及服务上的失误及职员工作中的风险。它有效保护了消费者、公司和职员免受职员工作中的风险。它有效保护了消费者、公司和职员免受经济损失及法律责任。经济损失及法律责任。基础基础中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品生产质量管理规范（中华人民共和国药品生产质量管理规范（GMP）中华人民共和国药典中华人民共和国药典万全万全-万特万特GMP手册、方针、指南手册、方针、指南当产品涉及出口时，相关国家的规定，如日本当产品涉及出口时，相关国家的规定，如日本GMP及澳大及澳大利亚利亚TGAGMP1010质量保证管理职责质量保证管理职责工厂总经理工厂总经理质量管理部经理质量管理部经理生产部经理生产部经理工程部经理工程部经理物流部经理物流部经理采购部经理采购部经理行政、后勤部负责人行政、后勤部负责人生产、包装药品及对药品进行理化、微生物的控制，对生产及试验设备包括生产、包装药品及对药品进行理化、微生物的控制，对生产及试验设备包括计算机系统进行设计、安装维护及对药品质量有影响的因素进行管理是拜耳计算机系统进行设计、安装维护及对药品质量有影响的因素进行管理是拜耳管理人员的主要任务。管理人员的主要任务。根据个人经历、经根据个人经历、经验及相关的法律要验及相关的法律要求，制定出每个管求，制定出每个管理人员的职责！理人员的职责！药事注册法规药事注册法规项目管理部项目管理部万特制药（海南）有限公司万特制药（海南）有限公司GMP体系体系中国中国GMP规定规定万全全球万全全球GMP手册、政策及指南手册、政策及指南国际通用药典的有关要求国际通用药典的有关要求欧盟欧盟GMP澳大利亚澳大利亚TGAGMP12第一章第一章:通则通则 第二章第二章:人员人员第三章第三章:厂房厂房第四章第四章:设备设备第五章第五章:清洁与卫生清洁与卫生第六章第六章:原料、辅料和包装材料原料、辅料和包装材料第七章第七章:生产管理生产管理第八章第八章:包装和标签包装和标签第九章第九章:文件管理文件管理第十章第十章:质量管理质量管理第十一章第十一章:自检自检第十二章第十二章:销售记录销售记录第十三章第十三章:投诉和药物不良反应报告投诉和药物不良反应报告标准操作规程标准操作规程(SOP)结构结构-441SOPsSOP系统章节的系统章节的组织以中国的组织以中国的GMP为准为准(1998版版)13GMP文件结构文件结构v标准操作规程标准操作规程一般文件：一般文件：与产品无关与产品无关v验证总计划及设施、系统、设备、程序及房间验验证总计划及设施、系统、设备、程序及房间验证文件证文件v工厂基本介绍工厂基本介绍特殊文件：特殊文件：与产品有关与产品有关v产品生产标准及批生产记录母件产品生产标准及批生产记录母件v产品、物料质量标准和分析方法产品、物料质量标准和分析方法v政府注册文件政府注册文件v产品工艺验证文件及清洁验证文件产品工艺验证文件及清洁验证文件14GMP记录记录验证记录验证记录批生产记录批生产记录批产品、原辅料、包装材料检验记录批产品、原辅料、包装材料检验记录员工培训记录员工培训记录设备记录簿，包括使用、清洁、维护和保养、校准设备记录簿，包括使用、清洁、维护和保养、校准变更申请、批准记录变更申请、批准记录环境监测记录及年度总结环境监测记录及年度总结稳定性考察试验记录统计及总结稳定性考察试验记录统计及总结产品年度质量总结产品年度质量总结顾客投诉记录顾客投诉记录清洁记录清洁记录留样记录留样记录生产商考察及审查记录生产商考察及审查记录15年度质量回顾年度质量回顾目的目的目的目的确定一年内生产产品的质量趋势确定一年内生产产品的质量趋势必要时采取措施必要时采取措施可作为回顾性验证可作为回顾性验证12个月生产的所有批次的清单个月生产的所有批次的清单IPC数据的评估（片重、硬度、崩解、脆碎度等）数据的评估（片重、硬度、崩解、脆碎度等）偏差报告（原因偏差报告（原因/解释、技术评估、措施、决定）解释、技术评估、措施、决定）变更变更 拒收和返工（原因、措施和决定）拒收和返工（原因、措施和决定）检验数据的总结及评估检验数据的总结及评估 超标结果的调查（超标结果的调查（OoSOoS）稳定性研究数据的评估（稳定性研究数据的评估（FUS,AS,Long term)FUS,AS,Long term)技术投诉技术投诉 质量标准和检验程序的正确性质量标准和检验程序的正确性 结论，如工艺是否处于验证的状态，需要采取哪些修正及结论，如工艺是否处于验证的状态，需要采取哪些修正及 预防性措施（预防性措施（CAPA)CAPA)内容内容内容内容生产部生产部质量部质量部偏差管理偏差管理16目的目的 对在生产过程中发生的差异、难以解释的不符合对在生产过程中发生的差异、难以解释的不符合产品质量要求的缺陷的审慎而可靠的处理是产品质量要求的缺陷的审慎而可靠的处理是GMP质量质量管理制度的一个重要方面，应对此差异进行彻底地调管理制度的一个重要方面，应对此差异进行彻底地调查并对结论和改进措施进行记录和跟踪查并对结论和改进措施进行记录和跟踪。责任责任17 生产主管负责报告与生产相关的偏差；生产主管负责报告与生产相关的偏差；当监测结果超出限定范围时实验室负责人负责提供差异报告；当监测结果超出限定范围时实验室负责人负责提供差异报告；如纯化水或尘埃粒子数如纯化水或尘埃粒子数 当计量仪器校准不合格或维护超出时间限制时，工程部主管负责提当计量仪器校准不合格或维护超出时间限制时，工程部主管负责提 供差异报告；工程、生产、供差异报告；工程、生产、QAQA经理共同进行风险评估来确定对所生产经理共同进行风险评估来确定对所生产 的产品质量的影响。的产品质量的影响。生产部经理负责阐明是否涉及注册内容，是否同意生产主管已采取生产部经理负责阐明是否涉及注册内容，是否同意生产主管已采取 的措施及追加措施；的措施及追加措施；QAQA部经理负责给出评估，负责给出是否需要采取更进一步措施；部经理负责给出评估，负责给出是否需要采取更进一步措施；当偏差与其他部门有关时，相应部门负责人应提出处理意见。当偏差与其他部门有关时，相应部门负责人应提出处理意见。当与下列规定发生差异时，必须立即报告并作相应记录当与下列规定发生差异时，必须立即报告并作相应记录18（1 1）批记录中规定的生产指令（特别是批记录中规定的生产指令（特别是IPCIPC试验失败）试验失败）（2 2）SOPSOP的相关规定，及在生产过程中，发现生产设备异常、的相关规定，及在生产过程中，发现生产设备异常、IPCIPC设备异常或使用的生产物料出现异常设备异常或使用的生产物料出现异常（3 3）重大事件重大事件 （4 4）监测报告监测报告 v 在在批产品放行之前，差异报告必须得到审批。批产品放行之前，差异报告必须得到审批。v 所有有关差异报告的文件，必须成为批记录的一部分。所有有关差异报告的文件，必须成为批记录的一部分。当发生下列事件或结果时，必须填写差异报告当发生下列事件或结果时，必须填写差异报告191）IPC试验失败试验失败10）纯化水供水系统）纯化水供水系统2）IPC设备异常设备异常11）监测结果超出规定限度）监测结果超出规定限度3）生产设备或设施异常生产设备或设施异常12）在生产）在生产/包装区域发现昆虫包装区域发现昆虫4）功能测试失败功能测试失败13）计量仪器的校准不合格）计量仪器的校准不合格5）物料衡算和物料衡算和/或产率结果超标或产率结果超标14）超出时限的维护）超出时限的维护6）配方错误配方错误15）一批内设备连续停止超过）一批内设备连续停止超过3小时小时 7）操作失误操作失误16）一批内设备同一故障停止超过）一批内设备同一故障停止超过3次次8）生产环境异常生产环境异常17）其他重大事件和结果）其他重大事件和结果9）缺少生产文件缺少生产文件每一份差异报告中，相关责任人必须给出下列信息每一份差异报告中，相关责任人必须给出下列信息201）产品物料号和产品名称产品物料号和产品名称8）发生差异）发生差异/失败的可能原因或解释失败的可能原因或解释2）批号批号9）差异在药物的风险性中的分类）差异在药物的风险性中的分类3）偏差发现者）偏差发现者10）陈述是否影响其他的批次）陈述是否影响其他的批次4）发现了什么偏差）发现了什么偏差11）生产主管通知的人员）生产主管通知的人员5）偏差发现的时间和日期）偏差发现的时间和日期12）通知的时间和日期）通知的时间和日期6）主管报告偏差的时间和日期）主管报告偏差的时间和日期13）生产是否停止）生产是否停止7）差异）差异/失败的详细描述失败的详细描述14）最初采取的措施）最初采取的措施生产部经理必须给出下列信息：生产部经理必须给出下列信息：21 *差异是否影响注册内容差异是否影响注册内容 *是否同意已采取的措施是否同意已采取的措施 *其他追加措施，如需要其他追加措施，如需要QA部经理必须给出一份综述部经理必须给出一份综述，包括：包括：*差异是否影响差异是否影响产品品质量量 *需要采取的追加措施需要采取的追加措施 *防止防止这类差异差异再次发生的措施再次发生的措施 当涉及到工程部、采购部和物流管理部等部门时：当涉及到工程部、采购部和物流管理部等部门时：*各部各部门经理必理必须就涉及到本部就涉及到本部门部分的内容部分的内容给出意出意见和相和相应的措施的措施每个差异报告每个差异报告“完成日期完成日期”的规定的规定v正常情况下，即跟踪行动在我们的控制能力内，正常情况下，即跟踪行动在我们的控制能力内，“完成日期完成日期”为为15个个日历日日历日。v特殊情况下，如需要投资或设备的零配件需要订购时，特殊情况下，如需要投资或设备的零配件需要订购时，“完成日期完成日期”可以根据不同情况而制定，但可以根据不同情况而制定，但不应超过不应超过4个月个月。v每个偏差报告的每个偏差报告的“完成日期完成日期”应在偏差报告数据库中记录。应在偏差报告数据库中记录。vQA经理须在完成的差异报告上经理须在完成的差异报告上签字确认签字确认，表示同意相应措施已经，表示同意相应措施已经落实落实。22为防止再次发生同样的差异为防止再次发生同样的差异QA相关员工每周对措施的落实情况进行追踪相关员工每周对措施的落实情况进行追踪.生产、工程、生产、工程、QA/QC及工厂经理在每两个月的质量会议上商讨对悬及工厂经理在每两个月的质量会议上商讨对悬而未决及未按期落实的措施。而未决及未按期落实的措施。23验证验证24设备接受功能测试设备接受功能测试技术接收技术接收DQ/IQ/OQ设计确认设计确认/安装确认安装确认/运行确认运行确认Validation验证验证设备清洁程序验证设备清洁程序验证技术变更技术变更工艺验证工艺验证Changecontrol变更控制变更控制验证总计划验证总计划验证政策验证政策变更管理变更管理计算机程序验证计算机程序验证分析方法验证分析方法验证25安装确认安装确认安装确认安装确认/运行确认运行确认运行确认运行确认校准校准校准仪器及标准清单及周期校准仪器及标准清单及周期送外校准仪器清单及周期送外校准仪器清单及周期内部校准仪器清单及周期内部校准仪器清单及周期SOPs设备清洁设备清洁设备操作设备操作设备维修保养设备维修保养仪器及设备校准仪器及设备校准SOPs安装确认安装确认/运行确认运行确认公用工程设施公用工程设施校准设备校准设备分析仪器分析仪器厂房厂房生产设备生产设备验证计划验证计划报告书报告书校准方法校准方法风险分析风险分析新设备的基本清洁报告新设备的基本清洁报告人员培训人员培训量器具表量器具表微生物测试报告微生物测试报告设备及仪器校准点清单及周期设备及仪器校准点清单及周期26产品验证产品验证产品验证产品验证产品的验证产品的验证3批连续性生产批次批连续性生产批次正常生产批量正常生产批量验证文件验证文件验证步骤清单验证步骤清单验证计划验证计划设备清单设备清单变更记录变更记录相关文件清单相关文件清单主要工艺参数主要工艺参数取样计划取样计划验证报告验证报告前瞻性验证前瞻性验证同步验证同步验证回顾性验证回顾性验证再验证再验证验证方案验证方案验证报告验证报告27清洁验证清洁验证清洁验证清洁验证同一产品不同批次之间同一产品不同批次之间活性成分的残留活性成分的残留不同产品之间不同产品之间检测接受范围检测接受范围验证计划验证计划取样点计划取样点计划(化学和卫生学化学和卫生学)目检点清单目检点清单关注点关注点取样计划取样计划验证报告验证报告文件文件范围范围清洁剂的残留清洁剂的残留卫生学，包括指定菌卫生学，包括指定菌28清洁的一般要求清洁的一般要求清洁的一般要求清洁的一般要求 通常，设备用完后应马上清洁；通常，设备用完后应马上清洁；如果用水清洁，清洁后系统中应无残留的水；如果用水清洁，清洁后系统中应无残留的水；无论在哪，设备在储存前应干燥；无论在哪，设备在储存前应干燥；直接接触产品的表面的清洁必须认真按照已建立的并经过验证的操作方法进行清洁；直接接触产品的表面的清洁必须认真按照已建立的并经过验证的操作方法进行清洁；操作者应接受必要的培训以确保清洁过程差异最小；操作者应接受必要的培训以确保清洁过程差异最小；清洁程序根据如下情况而有所不同清洁程序根据如下情况而有所不同 变更产品（不同的药品）变更产品（不同的药品）配方变更（活性成分不变，辅料不同）配方变更（活性成分不变，辅料不同）强度变更（活性成分和非活性成分不变，但剂量不同）强度变更（活性成分和非活性成分不变，但剂量不同）同一产品不同批号间的清洁同一产品不同批号间的清洁 设备安装，维护和维修前、后的清洁设备安装，维护和维修前、后的清洁 容器和其他设备搬离和移入指定生产区域的清洁容器和其他设备搬离和移入指定生产区域的清洁 由于清洁能力可能发生变更，为了避免交叉污染，应规定设备最后一次使用后与清洁之前的最大间由于清洁能力可能发生变更，为了避免交叉污染，应规定设备最后一次使用后与清洁之前的最大间隔时间。隔时间。由于微生物的因素，为了防止再次污染，应规定设备清洁后及下次使用前的最大间隔时间。由于微生物的因素，为了防止再次污染，应规定设备清洁后及下次使用前的最大间隔时间。29参考产品的定义参考产品的定义参考产品的定义参考产品的定义 从经验知，在所有需采用同样清洁程序的产品中最难以清洁的产品将被指定从经验知，在所有需采用同样清洁程序的产品中最难以清洁的产品将被指定 为参考产品。一般来说，这种产品是在清洁介质中最难以溶解的。为参考产品。一般来说，这种产品是在清洁介质中最难以溶解的。每一设备类型或设备组应指定一种参考产品。每一设备类型或设备组应指定一种参考产品。如果设备如果设备/设备组是通过在线清洁，那么对每个不同的清洁程序应指定特设备组是通过在线清洁，那么对每个不同的清洁程序应指定特 定的参考产品。定的参考产品。30清洁验证通则清洁验证通则清洁验证通则清洁验证通则 清洁验证是一贯地生产高质量产品的一个基本要素，清洁的目的是确保药品生产开始清洁验证是一贯地生产高质量产品的一个基本要素，清洁的目的是确保药品生产开始前设备表面的清洁度符合要求。前设备表面的清洁度符合要求。对已验证的清洁程序的变更要进行控制。如果设备或工艺发生变更，应考虑做再验证。对已验证的清洁程序的变更要进行控制。如果设备或工艺发生变更，应考虑做再验证。在如下情况下需要验证与产品直接接触的表面的清洁程序，而验证范围也可能不同：在如下情况下需要验证与产品直接接触的表面的清洁程序，而验证范围也可能不同：产品变更产品变更 处方变更处方变更 剂量变更剂量变更 在如下情况下清洁程序需要被评估：在如下情况下清洁程序需要被评估：在同一产品不同批次之间在同一产品不同批次之间 在安装、维护和修理设备前、后在安装、维护和修理设备前、后31验证循环数验证循环数验证循环数验证循环数 活性成分的化学分析活性成分的化学分析 参考产品：参考产品：3 3个循环个循环 每一个附加的活性成分每一个附加的活性成分 1 1个循环个循环 清洁剂的化学分析清洁剂的化学分析 在参考产品的清洁验证期间，对在参考产品的清洁验证期间，对每一设备组每一设备组执行执行3 3个循环验证（与产品无关）个循环验证（与产品无关）微生物分析微生物分析 共进行共进行3 3个循环，其中两个循环在清洁后应立即进行，另一个循环在清洁后个循环，其中两个循环在清洁后应立即进行，另一个循环在清洁后 闲置闲置7272小时后进行（与产品无关）小时后进行（与产品无关）32接受标准接受标准接受标准接受标准 肉眼检查肉眼检查 没有产品残留，某些材料（如特氟龙）的颜色变化是可以接受的。没有产品残留，某些材料（如特氟龙）的颜色变化是可以接受的。清洁后设备各部件肉眼观察应是清洁后设备各部件肉眼观察应是 清洁清洁 干燥干燥 活性成分活性成分 存在于下一产品最大日剂量中的活性成分不应多于其最小单剂量的千分之一。最大污存在于下一产品最大日剂量中的活性成分不应多于其最小单剂量的千分之一。最大污 染将不超过染将不超过1010ppmppm（百万分之一）百万分之一）清洁剂清洁剂 下一产品中清洁剂的最大污染一定不能超过下一产品中清洁剂的最大污染一定不能超过100100ppmppm。33接受标准接受标准接受标准接受标准 微生物污染微生物污染F 培养皿或擦拭试验培养皿或擦拭试验 与产品接触的表面的污染总数不超过下一产品可接受微生物量的十分之一。与产品接触的表面的污染总数不超过下一产品可接受微生物量的十分之一。此外，下面的限度决不能超过此外，下面的限度决不能超过 细菌总数：细菌总数：50 50 cfu/25cmcfu/25cm2 2(D(D级洁净区）（级洁净区）（cfu=cfu=菌落形成单位）菌落形成单位）100 100 cfu/25cmcfu/25cm2 2(E(E级洁净区）级洁净区）酵母菌和霉菌酵母菌和霉菌 10 10 cfu/25cmcfu/25cm2 2 金黄色葡萄球菌，铜绿色假单胞菌，大肠杆菌，沙门氏菌金黄色葡萄球菌，铜绿色假单胞菌，大肠杆菌，沙门氏菌 不能检出不能检出/25cm/25cm2 2?冲洗取样冲洗取样 清洁后最后的冲洗水或闲置后第一次的冲洗水必须符合纯化水的要求。清洁后最后的冲洗水或闲置后第一次的冲洗水必须符合纯化水的要求。细菌总数：细菌总数：100 100 cfu/mlcfu/ml 金黄色葡萄球菌，铜绿色假单胞菌，大肠杆菌，沙门氏菌金黄色葡萄球菌，铜绿色假单胞菌，大肠杆菌，沙门氏菌 不能检出不能检出/100ml/100ml 34回收因子（回收因子（回收因子（回收因子（RF)RF)通过应用特定取样（包括取样方法和取样材料）和分析方法的回收量，及对于活性成通过应用特定取样（包括取样方法和取样材料）和分析方法的回收量，及对于活性成 分和清洁剂污染水平的评估，即可确定污染物数量。分和清洁剂污染水平的评估，即可确定污染物数量。依据被检测的成分、表面（材料、粗糙程度依据被检测的成分、表面（材料、粗糙程度)的类型和特性、取样（包括取样方法和的类型和特性、取样（包括取样方法和 取样材料）和分析方法所得到的污染物的回收量等于或通常低于存在于表面的残留量。取样材料）和分析方法所得到的污染物的回收量等于或通常低于存在于表面的残留量。回收因子的计算是污染物（活性成分）的实际量除以污染物回收量（回收因子的计算是污染物（活性成分）的实际量除以污染物回收量（RFRF总是总是大于大于或或等等 于于1 1!).!).实际使用的活性成分的量实际使用的活性成分的量 RF=RF=分析测量出的活性成分的量分析测量出的活性成分的量验证总计划验证总计划目的目的组织和责任组织和责任定义和名词解释定义和名词解释-技术接收技术接收-关键参数关键参数-校准校准-GMPGMP-确认确认-工艺验证工艺验证-清洁验证清洁验证-验证验证/确认方案确认方案-验证验证/确认报告确认报告-最坏条件最坏条件-计算机程序验证计算机程序验证35方案和报告方案和报告-验证验证/确认方案确认方案-验证验证/确认报告确认报告-验证验证/确认清单的更新确认清单的更新变更控制变更控制-验证总计划的变更验证总计划的变更-验证验证/确认方案的变更确认方案的变更-工艺的变更工艺的变更工厂信息工厂信息-概况概况-主要设计原则主要设计原则-建筑建筑控制文件清单控制文件清单-SOP SOP 清单清单-BAG BAG 方针和指南清单方针和指南清单技术安装及其确认清单技术安装及其确认清单工艺和过程必要性清单工艺和过程必要性清单分析方法和确认必要性清分析方法和确认必要性清单单清洁验证测试方法的验证清洁验证测试方法的验证清单清单计算机计算机/ITIT系统的清单系统的清单产品信息清单产品信息清单附录附录工艺的再验证工艺的再验证进行再验证是为了维持或恢复工艺验证状态进行再验证是为了维持或恢复工艺验证状态发生下列情况时应进行再验证发生下列情况时应进行再验证技术变更技术变更有关工艺变更，包括工艺技术参数变更（处方、批量）和工艺本身变更。有关工艺变更，包括工艺技术参数变更（处方、批量）和工艺本身变更。有关工艺设备变更有关工艺设备变更引进新设备引进新设备分析方法或产品质量标准的变更分析方法或产品质量标准的变更影响产品质量的起始原料的变更影响产品质量的起始原料的变更重复出现的产品质量问题，导致对验证过的状态的怀疑重复出现的产品质量问题，导致对验证过的状态的怀疑周期性再验证周期性再验证下述情况的定期的产品质量回顾和控制系统回顾可作为再下述情况的定期的产品质量回顾和控制系统回顾可作为再验证验证技术无变更技术无变更工艺无变更工艺无变更影响产品的质量的起始原料无变更影响产品的质量的起始原料无变更无重复产品质量问题无重复产品质量问题至少每至少每5 5年对验证状态进行评估，并有文件记录！年对验证状态进行评估，并有文件记录！36房间、设施的再验证（房间、设施的再验证（1）房间房间当系统变更或维修可能影响空气的质量当系统变更或维修可能影响空气的质量长期关闭长期关闭根据分析测试结果，对验证过的状态有疑问根据分析测试结果，对验证过的状态有疑问应定期进行洁净室验证，具体如下：应定期进行洁净室验证，具体如下：洁净区级别洁净区级别 再验证间隔再验证间隔 D D 每每3 3年年 E E 每每5 5年年日常监测结果的年度回顾报告可视为再验证。如果要求附加测试如气流日常监测结果的年度回顾报告可视为再验证。如果要求附加测试如气流和层流监测，单独的年度回顾不能满足要求，应进行再验证。和层流监测，单独的年度回顾不能满足要求，应进行再验证。如房间引入新设备，可能需要再验证如房间引入新设备，可能需要再验证37房间、设施的再验证（房间、设施的再验证（2）压缩空气压缩空气当系统变更或维修时会对制备或分配的物料的质量有影响当系统变更或维修时会对制备或分配的物料的质量有影响根据测试结果，对验证过的状态有疑问根据测试结果，对验证过的状态有疑问再验证周期如下：再验证周期如下：o供应物料的系统或供应的物料与产品有接触或供应物料的系统或供供应物料的系统或供应的物料与产品有接触或供应物料的系统或供应的物料接触与产品接触的表面应的物料接触与产品接触的表面每每5 5年进行一次再验证年进行一次再验证o如果日常监测结果符合要求，年度数据回顾可用于再验证如果日常监测结果符合要求，年度数据回顾可用于再验证o其他供应和处理系统其他供应和处理系统无要求无要求38纯化水系统纯化水系统当技术变更对关键参数有影响当技术变更对关键参数有影响系统维修时对系统功能有影响可以说对水的质量有影响系统维修时对系统功能有影响可以说对水的质量有影响使用的工艺或原料变更时对水的质量有影响使用的工艺或原料变更时对水的质量有影响因有质量问题的出现或趋势对验证的状态表示怀疑因有质量问题的出现或趋势对验证的状态表示怀疑固定间隔：纯化水系统再验证周期为固定间隔：纯化水系统再验证周期为3 3年年房间、设施的再验证（房间、设施的再验证（3）生产设备生产设备每每3 3年至年至5 5年年实验室仪器、设备实验室仪器、设备周期性校准及仪器功能测试：每周期性校准及仪器功能测试：每1 11212月月湿热、干热灭菌锅：每年湿热、干热灭菌锅：每年其他仪器、设备：每其他仪器、设备：每5 5年年39环境监测环境监测符合以下规定符合以下规定:40+中国中国中国中国 GMP(1998)GMP(1998)及其附录及其附录及其附录及其附录+万全总部万全总部万全总部万全总部GMPGMP政策文件政策文件政策文件政策文件+万全总部万全总部万全总部万全总部GMPGMP指导文件指导文件指导文件指导文件+工厂内部的工厂内部的工厂内部的工厂内部的 SOPsSOPs监测监测为什么对环境进行监测?（1）确定环境达到指定的标准确定环境达到指定的标准检测出环境的变化情况检测出环境的变化情况当环境有不良变化倾向时当环境有不良变化倾向时,确保及时采取适当措确保及时采取适当措施以阻止或改变施以阻止或改变监测结果超标时，对期间生产的产品批次进行追监测结果超标时，对期间生产的产品批次进行追踪及风险评估。踪及风险评估。41为什么对环境进行监测?（2）中国中国GMP(1998)第第3章章,第第15款和附录款和附录:洁净室洁净室(区区)内空气的微生物和尘粒数应内空气的微生物和尘粒数应定期监测定期监测，监测，监测结果应记录存档。结果应记录存档。中国中国GMP(1998)第第3章章,第第26款款:仓储区要保持清洁和干燥。照明、通风等设施及温度、仓储区要保持清洁和干燥。照明、通风等设施及温度、湿度的控制应符合储存要求并湿度的控制应符合储存要求并定期监测定期监测。42GMP要求要求:为什么对环境进行监测?（3）中国中国GMP1998第第3章章:厂房与设施厂房与设施43厂房厂房:环境整洁、布局合理，不互相妨碍环境整洁、布局合理，不互相妨碍(贮存区和生产区有足够的空间贮存区和生产区有足够的空间)设施设施:设计和安装防止昆虫和其他动物进入的设施设计和安装防止昆虫和其他动物进入的设施充足的照明充足的照明空气净化空气净化压差压差温度和湿度温度和湿度水池和地漏水池和地漏人员及物料出入人员及物料出入防尘和捕尘设施防尘和捕尘设施与产品直接接触的空气与产品直接接触的空气仓储区保持清洁和干燥仓储区保持清洁和干燥称量室和配料室称量室和配料室检验室和留样室检验室和留样室仪器专用室仪器专用室特殊要求特殊要求特殊要求特殊要求洁净区的要求洁净区的要求洁净区的要求洁净区的要求一般要求一般要求一般要求一般要求在万特药厂监测什么?生产区生产区(CCD,E,F)库房库房微生物实验室微生物实验室取样间取样间试剂库试剂库纯化水系统纯化水系统自来水自来水压缩空气系统压缩空气系统人员人员44压差压差温度温度相对湿度相对湿度尘埃粒子尘埃粒子微生物微生物(空气空气,表面表面,压缩空气压缩空气,水池水池&地漏地漏)物理化学检测物理化学检测层流装置层流装置风速风速体检体检(SOP2-003,TU.60)微生物监测的报警限度（Alert Limit）（1）定义定义:低于行动限度低于行动限度表明系统与通常情况有潜在的偏表明系统与通常情况有潜在的偏差差45低于报警限度：不必采取其它措施低于报警限度：不必采取其它措施低于报警限度：不必采取其它措施低于报警限度：不必采取其它措施高于报警限度：重复取样高于报警限度：重复取样高于报警限度：重复取样高于报警限度：重复取样连续连续连续连续3 3次高于：按超出行动限度处理次高于：按超出行动限度处理次高于：按超出行动限度处理次高于：按超出行动限度处理当检测结果超出报警限度时当检测结果超出报警限度时当检测结果超出报警限度时当检测结果超出报警限度时:立即立即立即立即报告相关部门经理报告相关部门经理报告相关部门经理报告相关部门经理5 5个工作日内重新取样个工作日内重新取样个工作日内重新取样个工作日内重新取样微生物监测的报警限度（2）A.为新系统或没有历史数据的系统定义报警限度为新系统或没有历史数据的系统定义报警限度B.根据历史数据计算报警限度根据历史数据计算报警限度46ActionlevelActionlevelAlertlevel(5%resultsAlertlevel(5%results)100B BActionlevelActionlevelAlertlevel(50%actionlevel)Alertlevel(50%actionlevel)A A10微生物监测的报警限度（3）计算方法计算方法:CCE空气检测空气检测:6个采样点个采样点,检测频率：每季度检测频率：每季度两年检测数据两年检测数据:48个个48*5%=2.4趋大取整趋大取整3第第3高的检测结果高的检测结果47序号序号序号序号1 1 1 12 2 2 23 3 3 34 4 4 44444444445454545464646464747474748484848结果结果结果结果(菌落数菌落数菌落数菌落数/皿皿皿皿)2525252524242424191919191818181810101010101010105 5 5 50 0 0 00 0 0 0报警限度报警限度报警限度报警限度微生物监测的报警限度（4）限制条件限制条件:48避免为较差的系统设置过宽的报警限度避免为较差的系统设置过宽的报警限度避免为较差的系统设置过宽的报警限度避免为较差的系统设置过宽的报警限度防止不能起到报警应有的作用防止不能起到报警应有的作用防止不能起到报警应有的作用防止不能起到报警应有的作用避免为良好的系统设置过严的报警限度避免为良好的系统设置过严的报警限度避免为良好的系统设置过严的报警限度避免为良好的系统设置过严的报警限度防止不必要的过早报警防止不必要的过早报警防止不必要的过早报警防止不必要的过早报警不得低于行动限度的不得低于行动限度的 10%不得高于行动限度的不得高于行动限度的 50%不包括以下情况不包括以下情况不包括以下情况不包括以下情况:超标准数据、不可计数数据、验证初级阶段的数据超标准数据、不可计数数据、验证初级阶段的数据超标准数据、不可计数数据、验证初级阶段的数据超标准数据、不可计数数据、验证初级阶段的数据微生物监测的报警限度（5）文件记录文件记录:49如果检测方法改变如果检测方法改变如果检测方法改变如果检测方法改变每两年，根据两年的历史数据更新每两年，根据两年的历史数据更新每两年，根据两年的历史数据更新每两年，根据两年的历史数据更新必要时，根据最近一年的数据更新必要时，根据最近一年的数据更新必要时，根据最近一年的数据更新必要时，根据最近一年的数据更新及时报告相关部门并记录及时报告相关部门并记录及时报告相关部门并记录及时报告相关部门并记录检测结果超出报警限度时检测结果超出报警限度时以下情况下，调整报警限度以下情况下，调整报警限度微生物监测的行动限度定义定义:微生物超过一定数量（法定、内部微生物超过一定数量（法定、内部限度取严者）限度取严者）必须采取纠正措施必须采取纠正措施50取样点及周围环境的直观检查取样点及周围环境的直观检查取样点及周围环境的直观检查取样点及周围环境的直观检查清洁取样点及周围环境清洁取样点及周围环境清洁取样点及周围环境清洁取样点及周围环境特定的改正措施特定的改正措施特定的改正措施特定的改正措施当检测结果超出行动限度时当检测结果超出行动限度时当检测结果超出行动限度时当检测结果超出行动限度时:立即立即立即立即报告厂长，生产部经理报告厂长，生产部经理报告厂长，生产部经理报告厂长，生产部经理，工程部经理和工程部经理和工程部经理和工程部经理和QAQA经理并填写差异报告经理并填写差异报告经理并填写差异报告经理并填写差异报告“即时改正措施即时改正措施即时改正措施即时改正措施”22个工作日内重新取样个工作日内重新取样个工作日内重新取样个工作日内重新取样 连续连续连续连续3 3个工作日内取样个工作日内取样个工作日内取样个工作日内取样3 3次次次次 调查所有可能受影响的批次调查所有可能受影响的批次调查所有可能受影响的批次调查所有可能受影响的批次 后续措施后续措施后续措施后续措施微生物监测的不良趋势定义：定义：系统或区域失控系统或区域失控一系列行动限度的超出一系列行动限度的超出有影响产品质量的可能有影响产品质量的可能51当发生不良趋势时当发生不良趋势时当发生不良趋势时当发生不良趋势时:记录监测结果记录监测结果记录监测结果记录监测结果 偏差报告偏差报告偏差报告偏差报告 立即报告厂长、生产部经理、工程部经理和立即报告厂长、生产部经理、工程部经理和立即报告厂长、生产部经理、工程部经理和立即报告厂长、生产部经理、工程部经理和QAQA经理经理经理经理 保持可能受影响的批次处于待验状态保持可能受影响的批次处于待验状态保持可能受影响的批次处于待验状态保持可能受影响的批次处于待验状态人员健康检查健康检查52监测数据回顾“在每一年的开始在每一年的开始,进行对上一年度的所有监测数据的回顾进行对上一年度的所有监测数据的回顾.年度回顾报告需要年度回顾报告需要QA经理批准并分发给工厂管理组成员经理批准并分发给工厂管理组成员.”-SOP53年度回顾年度回顾监测结果年度总结（1）结论结论 空气培养皿法空气培养皿法 CCD:每周（8个取样点）CCE:每季度（15个取样点）微生物实验室：每月（9个取样点）空气空气取样器法空气空气取样器法 CCD:每月（8个取样点）CCE:每季度（15个取样点）微生物实验室：每月（5个取样点）表面表面 CCD:每月，动态（设备表面或地面，共15个取样点）微生物实验室：每月，动态（工作台面或地面，共12个取样点）54监测结果年度总结（2）纯化水纯化水 生产用纯化水：每周，关键点（共5个取样点）每月轮流一次，次关键点（共8个取样点）实验室用纯化水：每月，共5个取样点饮用水饮用水 微生物：每季度，共10个取样点 理化全检：每季度，共2个取样点压缩空气压缩空气 微生物：每月，共6个取样点 尘埃粒子数尘埃粒子数 每半年一次，共66个取样点 地漏或水池地漏或水池 每年一次，测细菌总数5556产品的质量和生产是不变的，并且符合注册标准产品的质量和生产是不变的，并且符合注册标准应满足所有的法规应满足所有的法规针对药品相关的正式的方针和法规，任何药品生产厂都应执行与针对药品相关的正式的方针和法规，任何药品生产厂都应执行与药品制造过程有关的变更管理系统，以保证产品产生的各个环节，药品制造过程有关的变更管理系统，以保证产品产生的各个环节，所有产品的相关变更被及时运行，批准，回顾和记录所有产品的相关变更被及时运行，批准，回顾和记录,以确保：以确保：并且变更管理系统应确保产品的性质保持不变并且变更管理系统应确保产品的性质保持不变。变更管理变更管理目的目的目的目的 57上市上市v新产品新产品v新的包装规格新的包装规格v新规格（含量）新规格（含量）撤销撤销v产品产品v特定的包装规格特定的包装规格v特定的规格（含量）特定的规格（含量）其它其它v变更所涉及到的范围变更所涉及到的范围变更所涉及到的范围变更所涉及到的范围 58其它其它v产品外观产品外观v产品的组成成份产品的组成成份/质量标准质量标准/有效期有效期v产品的生产工艺和生产过程产品的生产工艺和生产过程v取样、分析检测方法取样、分析检测方法/放行程序放行程序v初级包装材料初级包装材料v成品、半成品、原辅料和初级、次级包装材料生产成品、半成品、原辅料和初级、次级包装材料生产商的变更商的变更v包装材料设计样稿和内容的变更包装材料设计样稿和内容的变更v其它在政府注册、备案的技术文件的变更其它在政府注册、备案的技术文件的变更v技术变更技术变更59v变更管理协调员变更管理协调员变更后续行动的执行变更后续行动的执行v行动列表上变更行动的执行人行动列表上变更行动的执行人v变更行动的执行人变更行动的执行人v申请者申请者变更的发起变更的发起变更过程中的协调工作，文件管理及变更行动的跟踪变更过程中的协调工作，文件管理及变更行动的跟踪变更行动的反馈变更行动的反馈变更可能涉及到的部门变更可能涉及到的部门v公司中各个部门公司中各个部门变更执行过程中各部门的职责变更执行过程中各部门的职责变更执行过程中各部门的职责变更执行过程中各部门的职责 60提交变更申请提交变更申请给出变更申请编号给出变更申请编号发放变更申请表给相关部门发放变更申请表给相关部门相关部门给出各部门的反馈信息相关部门给出各部门的反馈信息变更申请是否批准变更申请是否批准准备变更行动列表准备变更行动列表行动的落实行动的落实变更的完成变更的完成变更全过程的批准变更全过程的批准变更全过程完成的反馈变更全过程完成的反馈变更执行情况的跟踪变更执行情况的跟踪变更程序的流程变更程序的流程变更程序的流程变更程序的流程 61将变更申请表提交给变更管理协调员申请者发放变更申请编号变更管理协调员发放变更申请表给相关部门变更管理协调员将信息反馈给变更管理协调员与变更有关的部门给出是否同意的答复+列出相关行动与变更有关的部门提出变更申请申请者发放：获得批准的变更申请+行动列表变更管理协调员 基本信息 +批准 +行动列表 变更管理协调员执行变更相关部门根据行动列表跟踪变更执行情况变更管理协调员变更行动完成通知相关部门行动已经完成变更管理协调员最终批准QA 经理变更生效的反馈相关部门批准批准是是不批准不批准否否变更程序管理流程图变更程序管理流程图变更程序管理流程图变更程序管理流程图 62实现变更所需考虑的相关行动：实现变更所需考虑的相关行动：验证验证稳定性研究稳定性研究修改修改SOP或相关文件或相关文件员工培训等员工培训等举例：举例：对于初级包装材料生产商的变更，应考虑的相关变更行动有：1.包装工艺验证 2.跟踪稳定性试验 3.修改相关文件等变更批准前的行动变更批准前的行动变更批准前的行动变更批准前的行动 63 职责：职责：范围：机器、技术设备和建筑物的技术改变范围：机器、技术设备和建筑物的技术改变v变更的发起变更的发起工程部及工程部及机器、技术设备和建筑物的使用部门机器、技术设备和建筑物的使用部门v变更执行变更执行工程部工程部v变更可能涉及到的部门变更可能涉及到的部门使用部门，工程部，质量部和其它相关部门使用部门，工程部，质量部和其它相关部门 任务或措施：任务或措施：v 再确认再确认v再验证再验证v校准校准v风险评估风险评估技术变更技术变更技术变更技术变更 生产商管理相关法规生产商管理相关法规生产商资质认定程序生产商资质认定程序生产商审核程序生产商审核程序从合格的生产商报告书进行数据转移从合格的生产商报告书进行数据转移生产商的变更管理要求生产商的变更管理要求 64生产商管理生产商管理(1998(1998年修订年修订)()(局局令第令第9 9号号)第五章第五章 物物 料料 第三十八条第三十八条 药品生产所用物料的药品生产所用物料的购入购入、储存、发放、使用等应、储存、发放、使用等应制定管理制度。制定管理制度。第三十九条第三十九条 药品生产所用的物料，应符合药品标准、包装材料药品生产所用的物料，应符合药品标准、包装材料标准、生物制品规程或其它标准、生物制品规程或其它 有关标准，不得对药品的质量产生不良影响。有关标准，不得对药品的质量产生不良影响。第四十一条第四十一条 药品生产所用物料应从药品生产所用物料应从符合规定的单位购进符合规定的单位购进，并按，并按规定入库。规定入库。65相关法规（相关法规（相关法规（相关法规（1 1）药品药品GMPGMP飞行检查暂行规定飞行检查暂行规定(国食药监安国食药监安20061652006165号号)全国药品生产专项检查实施方案全国药品生产专项检查实施方案(国食药监安国食药监安20062992006299号号)整顿和规范药品研制、生产、流通秩序工作方案整顿和规范药品研制、生产、流通秩序工作方案(国国食药监办食药监办20064652006465号号)整顿和规范整顿和规范“三品一械三品一械”市场秩序专项行动方案京药市场秩序专项行动方案京药监办监办200620062828号号 加强药品生产企业动态监督检查。加强药品生产企业动态监督检查。各省（区、市）药品监管部门对辖区内所有药品生产企业实施药各省（区、市）药品监管部门对辖区内所有药品生产企业实施药品品GMPGMP情况进行全面检查。通过跟踪检查、监督抽查和飞行检查等方情况进行全面检查。通过跟踪检查、监督抽查和飞行检查等方式，重点检查药品生产企业的以下环节和内容：其中式，重点检查药品生产企业的以下环节和内容：其中（4 4）物料生产商：选择生产商原则、审计内容、认可标准、审计）物料生产商：选择生产商原则、审计内容、认可标准、审计人员的组成及资格、实地考核确定原则、考核周期及执行情况；批准人员的组成及资格、实地考核确定原则、考核周期及执行情况；批准及变更生产商的审批程序及其执行情况；按规定与物料生产商签订合及变更生产商的审批程序及其执行情况；按规定与物料生产商签订合同；生产商资质证明资料具有生产商印章；每种物料生产商的档案应同；生产商资质证明资料具有生产商印章；每种物料生产商的档案应齐全、完整。齐全、完整。66相关法规（相关法规（相关法规（相关法规（2 2）GMP方针方针生产商管理生产商管理要求要求生产商评估生产商评估生产商的批准生产商的批准生产商的控制生产商的控制生产商审核生产商审核 67集团规定集团规定集团规定集团规定685个与生产商管理相关个与生产商管理相关SOPs10-010变更管理变更管理10-020药品原料和成品变化和更改后的稳定性测试药品原料和成品变化和更改后的稳定性测试10-069可选择的生产商的管理可选择的生产商的管理10-070生产商管理生产商管理10-075外部分析报告书上结果转移外部分析报告书上结果转移11-002生产商审核生产商审核公司规定公司规定公司规定公司规定69 新生产商变更申请提供样品BHC进行检测 结果BAG进行检测 调查表 初审 审核报告审核报告给生产商 生产商给出反馈 第2/3次审核样品进行稳定性测试 试机 改进 批准批准OKNotOKNotOKOKNotOKOKOKNotOKNotOKNotOKOKNotOKOKNotOK停止停止Stop停止停止停止停止如果过程中有否定项，如果过程中有否定项，整个过程可以在任何整个过程可以在任何进程停止。进程停止。生产商资质认定程序流程图生产商资质认定程序流程图生产商资质认定程序流程图生产商资质认定程序流程图 出现以下变更须通知本公司出现以下变更须通知本公司许可证更新许可证更新关键物料关键物料生产工艺生产工艺生产车间生产车间生产设备生产设备检验方法检验方法包装方式包装方式其他可能影响产品质量因素其他可能影响产品质量因素只有得到本公司书面批准才能实施变更！只有得到本公司书面批准才能实施变更！70生产商的变更管理要求生产商的变更管理要求生产商的变更管理要求生产商的变更管理要求调查表附件调查表附件:1.1.公司营业执照和产品注册公司营业执照和产品注册证证2.2.组织结构图组织结构图3.3.工厂平面布局图工厂平面布局图4.4.生产工艺流程图生产工艺流程图5.5.主要生产设备和主要生产设备和QCQC检验设检验设备清单备清单6.6.该厂所生产的产品明细该厂所生产的产品明细 7.7.成品检验报告样本成品检验报告样本8.8.与标准方法有差异的分析与标准方法有差异的分析方法的明细方法的明细 711.生产商信息概况生产商信息概况2.生产信息生产信息3.人员和卫生人员和卫生4.质量保证和控制质量保证和控制5.投诉的处理投诉的处理生产商问卷调查表生产商问卷调查表生产商问卷调查表生产商问卷调查表 包材包材包材包材1.1.生产商信息概况生产商信息概况 2.2.质量保证系统质量保证系统3.3.人员和卫生人员和卫生4.4.厂房和设施厂房和设施5.5.生产和分析设备生产和分析设备 6.6.来料控制来料控制7.7.生产和中间过程控制生产和中间过程控制 8.8.包装，标识包装，标识,储存和发货储存和发货 9.9.成分的质量控制成分的质量控制 10.10.缺陷物料投诉的管理缺陷物料投诉的管理 11.11.文件文件原辅材料原辅材料原辅材料原辅材料72生产商审核程序流程图生产商审核程序流程图生产商审核程序流程图生产商审核程序流程图 1.1.国际生产商数据转移的前提条件国际生产商数据转移的前提条件:*批准的合格生产商批准的合格生产商 *六批可比性数据六批可比性数据 *确认数据转移报告已批准确认数据转移报告已批准 *更新检验规程更新检验规程 73从合格的生产商报告书进行数据转移从合格的生产商报告书进行数据转移从合格的生产商报告书进行数据转移从合格的生产商报告书进行数据转移2.2.本土生产商数据转移的前提条件本土生产商数据转移的前提条件 *批准为合格生产商已批准为合格生产商已5 5年年 *2 2年无年无1 1批拒收发生批拒收发生 *2 2年无严重投诉年无严重投诉 *6 6批数据可比性批数据可比性 *确认数据转移报告已批准确认数据转移报告已批准 *更新检验规程更新检验规程 3.3.其他要求其他要求 *拜耳公司注册检测方法与生产商采纳的欧洲拜耳公司注册检测方法与生产商采纳的欧洲/美国美国/英国英国/日本药典相同日本药典相同 *每年至少每年至少1 1批进行理化微生物全检批进行理化微生物全检 *如果发现检测结果和质量标准存在偏差如果发现检测结果和质量标准存在偏差,
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