药理学17解热镇痛药

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解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药antipyretic-analgesic and anti-antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugsinflammatory drugs解热镇痛抗炎药是一类具有解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇解热、镇痛,痛,而且大多数还有而且大多数还有抗炎、抗风湿抗炎、抗风湿作作用的药物。用的药物。它们化学结构虽不同,但有共同的作它们化学结构虽不同,但有共同的作用机制:用机制:抑制体内前列腺素的合成抑制体内前列腺素的合成。由于有抗炎作用由于有抗炎作用,且与糖皮质激素不同,且与糖皮质激素不同,故又称故又称非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs,)。HistoryHistoryIn the mid-eighteenth century,In the mid-eighteenth century,wrote a letter to the president wrote a letter to the president of British Royal Society:of British Royal Society:an an account of success of the bark account of success of the bark of the willow in the cure of of the willow in the cure of aguesaguesIn 1829,Leroux isolated the In 1829,Leroux isolated the active ingredient salicin and active ingredient salicin and demonstrated its antipyretic demonstrated its antipyretic effect.effect.In 1875,Sodium salicylate was In 1875,Sodium salicylate was first used for the treatment of first used for the treatment of rheumatic fever.rheumatic fever.At the end of nineteenth century,At the end of nineteenth century,Hofmann synthesized Hofmann synthesized acetylsalicylic acid,which was acetylsalicylic acid,which was demonstrated as anti-demonstrated as anti-inflammatory drug and was inflammatory drug and was introduced into medicine by introduced into medicine by Dreser under the name of aspirin.Dreser under the name of aspirin.NSAIDs药理作用机制药理作用机制:通过抑制环加氧酶通过抑制环加氧酶(cyclo-oxygenase,COX)而抑制前列腺素而抑制前列腺素(prostagladins,PGs)的合成的合成,从而缓解或消除从而缓解或消除PGs(特别是特别是PGE2)的致痛、致热和致炎作用。的致痛、致热和致炎作用。Cox-1Cox-1(结构型结构型)和和Cox-2Cox-2(诱导型诱导型)损伤性化学、物理和生物因子损伤性化学、物理和生物因子 激活激活磷脂酶磷脂酶A2(PLA2)A2(PLA2)、酰基水、酰基水解酶解酶 AHA)AHA)水解膜磷脂水解膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸PGs.PGs.诱导诱导多种细胞因子多种细胞因子(IL-1(IL-1、IL-6IL-6、IL-8IL-8、TNFTNF诱导诱导COX-2COX-2表达表达PGsPGs NSAIDsNSAIDs的药理作用的药理作用 1.解热作用:解热作用:降低发热者的体温,对正降低发热者的体温,对正常人无影响。常人无影响。正常体温调节正常体温调节:体温调节中枢体温调节中枢 散热散热-37oC-产热产热发热发热:病原体及其毒素病原体及其毒素 中性粒细胞产生与释放内热源中性粒细胞产生与释放内热源 体温调节中枢,调定点上调体温调节中枢,调定点上调 这时产热这时产热,散热,散热,体温体温。解热机制:解热镇痛药是通过抑制解热机制:解热镇痛药是通过抑制中枢主要抑制中枢主要抑制PGPG合成酶合成酶(环氧酶环氧酶COX-2)COX-2),减少,减少PGPG特别是特别是PGE2PGE2的的合成,从而消除合成,从而消除PGPG对体温调定点的对体温调定点的上调作用,使散热增多、产热减少上调作用,使散热增多、产热减少而发挥解热作用。而发挥解热作用。实验依据:实验依据:脑室注入微量脑室注入微量PGPG引起发热,引起发热,PGEPGE2 2致热作用最致热作用最强。强。其它致热物引起发热时,脑脊液中其它致热物引起发热时,脑脊液中PGPG样物样物质含量增加数倍。质含量增加数倍。临床上用临床上用PGPG人工流产的产妇都有发热的副人工流产的产妇都有发热的副作用。作用。解热镇痛药对内热源引起的发热有解热作解热镇痛药对内热源引起的发热有解热作用,但对注射用,但对注射PGPG引起的发热无效。引起的发热无效。以上实验说明以上实验说明PGPG和发热有关。也说明内热和发热有关。也说明内热源可能使中枢合成与释放源可能使中枢合成与释放PGPG增多。增多。PGPG再作用再作用于体温调节中枢而引起发热。于体温调节中枢而引起发热。2.2.镇痛作用:镇痛作用:中等程度镇痛中等程度镇痛,临床上常见的慢,临床上常见的慢性钝痛,如头痛、牙痛、神经痛、性钝痛,如头痛、牙痛、神经痛、肌肉或关节痛、痛经等。无成瘾性,肌肉或关节痛、痛经等。无成瘾性,广泛应用。广泛应用。对严重创伤性剧痛和内脏绞痛无对严重创伤性剧痛和内脏绞痛无效效。不产生欣快感与成瘾性不产生欣快感与成瘾性,临床广,临床广泛应用。泛应用。镇痛机制:镇痛机制:组织损伤和发炎时,局部产生和释放致组织损伤和发炎时,局部产生和释放致痛化学物质痛化学物质(也是致炎物也是致炎物)如缓激肽、如缓激肽、PG等。等。PGE1、E2和和F2)本身就可本身就可致痛。致痛。单独缓激肽能引起疼痛,单独缓激肽能引起疼痛,PG可使缓激肽可使缓激肽等致痛物致痛作用增强。在炎症过程等致痛物致痛作用增强。在炎症过程中,中,PG的释放对炎性疼痛起放大作用。的释放对炎性疼痛起放大作用。解热镇痛药抑制炎症时解热镇痛药抑制炎症时PG的合成,阻的合成,阻断断PG本身的致痛作用和其对痛觉感受本身的致痛作用和其对痛觉感受器的增敏作用,从而产生镇痛作用。器的增敏作用,从而产生镇痛作用。3.3.抗炎作用:大多数解热镇痛药都有抗抗炎作用:大多数解热镇痛药都有抗炎作用,对控制风湿性关节炎和类风炎作用,对控制风湿性关节炎和类风湿性关节炎的病症有肯定疗效。湿性关节炎的病症有肯定疗效。4.4.5.5.抗炎机制抗炎机制:NSAIDs:NSAIDs通过抑制通过抑制PGsPGs合合成和抑制某些细胞粘附因子的活性而成和抑制某些细胞粘附因子的活性而产生抗炎作用产生抗炎作用.实验依据实验依据:极微量极微量PGE2PGE2注射能引起炎症反响。注射能引起炎症反响。发炎组织中有大量发炎组织中有大量PGPG存在。存在。PG PG致血管扩张和组织水肿,和缓激肽等致致血管扩张和组织水肿,和缓激肽等致炎物有协同作用。炎物有协同作用。IL IL、TNFTNF和和GFGF等可诱导等可诱导COX-2COX-2表达表达,促进促进PGsPGs生成。而其本身也参与炎症反响。生成。而其本身也参与炎症反响。源自内皮细胞的源自内皮细胞的E-selectinE-selectin、P-selectinP-selectin和和L-selectinL-selectin,细胞内内粘附分子,细胞内内粘附分子1 1ICAM-1)ICAM-1)、血管细胞粘附分子、血管细胞粘附分子1 1VCAMVCAM1 1、白细胞整合素、白细胞整合素integrins)integrins)参与了炎性参与了炎性细胞导向。细胞导向。药物分类药物分类1.1.水杨酸类水杨酸类-阿司匹林阿司匹林2.2.苯胺类苯胺类-对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚3.3.吲哚衍生物吲哚衍生物-吲哚美辛吲哚美辛4.4.丙酸类丙酸类-赖普生赖普生5.5.选择性选择性COX-2COX-2抑制剂抑制剂-塞来昔布塞来昔布6.6.其他其他:保泰松保泰松第一节第一节 水杨酸类水杨酸类 阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林(aspirin)aspirin)又叫乙酰水杨酸。又叫乙酰水杨酸。体内过程:体内过程:阿司匹林口服后小局部在胃吸收,阿司匹林口服后小局部在胃吸收,峰浓度,峰浓度,吸收后水解为水杨酸,以水杨酸的形式吸收后水解为水杨酸,以水杨酸的形式分布致全身,分布致全身,水杨酸血浆蛋白结合率水杨酸血浆蛋白结合率80-90%80-90%,肝代谢能力有限,肝代谢能力有限,小剂量水杨酸小剂量水杨酸(1g(1g 以下以下)按一级按一级动力学进行,半衰期动力学进行,半衰期2-32-3小时,小时,大于大于1g1g以上按零级动力学进行,以上按零级动力学进行,半衰期半衰期15-3015-30小时小时 ,剂量再大时,血浆浓度急剧上升,剂量再大时,血浆浓度急剧上升,突然出现中毒病症。突然出现中毒病症。长期大量用药治疗风湿性及类风长期大量用药治疗风湿性及类风湿性关节炎时,根据患者用药后湿性关节炎时,根据患者用药后的反响,监测血浓。的反响,监测血浓。水杨酸的排泄,受尿液水杨酸的排泄,受尿液pHpH的影的影响,碱性尿排出响,碱性尿排出85%85%,酸性尿,酸性尿5%5%,服用碳酸氢钠促进排泄。,服用碳酸氢钠促进排泄。作用及应用作用及应用解热镇痛:常用剂量解热镇痛:常用剂量解热镇痛:常用剂量解热镇痛:常用剂量0.5g)0.5g)0.5g)0.5g)即有较强的解热、即有较强的解热、即有较强的解热、即有较强的解热、镇痛作用,增强散热过程、使发热者体温降镇痛作用,增强散热过程、使发热者体温降镇痛作用,增强散热过程、使发热者体温降镇痛作用,增强散热过程、使发热者体温降低到正常,而对正常体温没有影响。低到正常,而对正常体温没有影响。低到正常,而对正常体温没有影响。低到正常,而对正常体温没有影响。常与其它解热镇痛药配成复方,用于轻、常与其它解热镇痛药配成复方,用于轻、常与其它解热镇痛药配成复方,用于轻、常与其它解热镇痛药配成复方,用于轻、中度疼痛,如头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、中度疼痛,如头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、中度疼痛,如头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、中度疼痛,如头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经及感冒发热等,例痛经及感冒发热等,例痛经及感冒发热等,例痛经及感冒发热等,例APC(APC(APC(APC(复方阿司匹林复方阿司匹林复方阿司匹林复方阿司匹林)。2.抗风湿:大剂量(最大耐受量:34g/日有较强的抗炎、抗风湿作用,可使急性风湿热患者1-2天内退热,关节红肿疼痛缓解,血沉下降。能明显减轻风湿性关节炎和类风湿性关节炎的炎症和疼痛。亦可用于鉴别诊断急性风湿热。也是类风湿关节炎目前是首选药。3.3.抗血栓形成:抗血小板聚集影响血栓形成抗血栓形成:抗血小板聚集影响血栓形成(小剂量小剂量),主要是抑制,主要是抑制TXA2(TXA2(血栓素血栓素)的生成的生成-临床用于血栓的预防。临床用于血栓的预防。TXA2-PGI2 TXA2-PGI2平衡平衡 血小板:血小板:Cox-1 Cox-1和和TXA2TXA2合成酶合成酶TXA2TXA2 血栓形成血栓形成 血管内膜血管内膜:Cox-2:Cox-2和和PGI2PGI2合成酶合成酶PGI2PGI2 抑制血小板聚集抑制血小板聚集.小剂量小剂量(40mg/(40mg/日日)即显著减少即显著减少TXA2TXA2而对而对PGI2PGI2没没有影响。血小板寿命有影响。血小板寿命1010天,没有合成天,没有合成COX-COX-1 1的能力,用以防治冠心病及术后血栓形的能力,用以防治冠心病及术后血栓形成等血小板高聚集性疾病。成等血小板高聚集性疾病。4 4.其他其他:脑内:脑内COX-2COX-2过表达与过表达与ADAD有关,有关,可试用可试用100mg/100mg/日治疗。日治疗。血中血中TXA2/PGI2TXA2/PGI2比值增高与妊娠高比值增高与妊娠高血压和先兆子痫有关,亦可试用血压和先兆子痫有关,亦可试用4040100mg/100mg/日防治。日防治。不良反响不良反响 短期服用副作用少,长期大量应用有不良短期服用副作用少,长期大量应用有不良反响。反响。1.胃肠道反响:恶心、呕吐,胃溃疡、胃胃肠道反响:恶心、呕吐,胃溃疡、胃无痛性出血。因抑制无痛性出血。因抑制COX-1,干扰,干扰了了PGsPGE2对胃粘膜的保护作用。对胃粘膜的保护作用。阿司匹林刺激阿司匹林刺激CTZ致恶心、呕吐。致恶心、呕吐。2.2.凝血障碍:小剂量抑制血小凝血障碍:小剂量抑制血小 板板聚集,大剂量抑制肝脏合成凝聚集,大剂量抑制肝脏合成凝血酶原。血酶原。3.3.3.3.过敏反响过敏反响:荨麻疹和血管荨麻疹和血管神经性水肿,罕见神经性水肿,罕见“阿司匹林阿司匹林哮喘:白三烯相对升高。哮喘:白三烯相对升高。4.4.水杨酸反响:过量水杨酸反响:过量5g/d)5g/d)可致可致中毒:头昏、头痛、耳鸣、视中毒:头昏、头痛、耳鸣、视力障碍、出汗、精神恍惚、恶力障碍、出汗、精神恍惚、恶心、呕吐、惊厥和昏迷。心、呕吐、惊厥和昏迷。5.5.i.v.:NaHCO3)i.v.:NaHCO3)5.5.肝、肾损害:肝、肾损害:血药浓度血药浓度150g/ml,150g/ml,剂量依赖性肝脏毒剂量依赖性肝脏毒性:性:GTP,GTP,黄疸。黄疸。6.6.瑞夷综合征瑞夷综合征:患病毒感染性发:患病毒感染性发热的儿童和青少年,阿司匹林热的儿童和青少年,阿司匹林偶致偶致ReyReys s综合征:严重肝损综合征:严重肝损害和脑病。害和脑病。第二节第二节 苯胺类苯胺类非那西丁Phenacetin,仅用于复方。对乙酰氨基酚Acetaminophen,Tylenol),又名扑热息痛,是本类药的常用药物。药理作用及应用:药理作用及应用:解热镇痛作用缓慢且持久,强度解热镇痛作用缓慢且持久,强度与阿司匹林相当,但抗炎作用较弱。与阿司匹林相当,但抗炎作用较弱。临床用于解热镇痛,尤其适用于临床用于解热镇痛,尤其适用于不宜使用阿司匹林的病人胃溃疡不宜使用阿司匹林的病人胃溃疡等患者。等患者。肝代谢可产生某种可使血红肝代谢可产生某种可使血红蛋白氧化为高铁血红蛋白引起溶蛋白氧化为高铁血红蛋白引起溶血的毒性代谢物。血的毒性代谢物。长期使用偶可致肾毒性,表长期使用偶可致肾毒性,表现为肾乳头坏死和慢性间质性肾现为肾乳头坏死和慢性间质性肾炎。过量炎。过量10g)可致中毒性肝可致中毒性肝坏死。坏死。第三节第三节 吲哚衍生物及类似物吲哚衍生物及类似物吲哚美辛(Indomethacin)-最强的PG合成酶抑制药,有显著的抗炎、镇痛和解热作用,对炎性疼痛镇痛效果明显。主要用于抗炎和镇痛:关节炎、滑囊炎、腱鞘炎、强直性脊椎炎、痛经等。可促进新生儿动脉导管闭合.不良反响多:中枢:眩晕、额痛、精神障碍 胃肠道:厌食、恶心、腹痛、诱发溃疡 血液:中性粒细胞和血小板,再障.舒林酸(Sulindac):作用类属于吲哚美辛,但不良反响较少.第四节第四节:丙酸类丙酸类包括包括:萘普升、布洛芬、非诺洛芬、酮布萘普升、布洛芬、非诺洛芬、酮布芬、氟苯布洛芬等。芬、氟苯布洛芬等。本类药均属非选择性本类药均属非选择性COX-2COX-2抑制剂,抗炎抑制剂,抗炎作用的强,耐受性好,不良反响轻,是作用的强,耐受性好,不良反响轻,是目前临床应用较广的目前临床应用较广的NSAIDsNSAIDs。主要用于。主要用于风湿性、类风湿性关节炎和其他一些关风湿性、类风湿性关节炎和其他一些关节滑囊炎性疾病。节滑囊炎性疾病。第五节选择性COX-2抑制剂寻找选择性抑制寻找选择性抑制COX-2COX-2的药物是解热的药物是解热镇抗炎药的开展方向。镇抗炎药的开展方向。塞来昔布塞来昔布celecoxibcelecoxib、诺芬昔布、诺芬昔布rofenxibrofenxib、美洛昔康、美洛昔康meloxicanmeloxican临床用于治疗风湿性关节炎、骨临床用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎及其他炎症性疼痛。关节炎及其他炎症性疼痛。疗效确实、不良反响轻,远期不疗效确实、不良反响轻,远期不良反响有待观察。良反响有待观察。第六节第六节 其他其他保泰松保泰松:抗炎、抗风湿作用强,抗炎、抗风湿作用强,解热镇痛作用弱,临床上主解热镇痛作用弱,临床上主要用于风湿和类风湿关节炎,要用于风湿和类风湿关节炎,强直性脊柱炎强直性脊柱炎.仅作次选仅作次选.双氯芬酸双氯芬酸:作用及应用类似于作用及应用类似于保泰松保泰松.应用应用强度强度作用部位作用部位作用机制作用机制不良反应不良反应 阿司匹林阿司匹林钝痛中等外周抑制PG合成无成瘾性吗啡吗啡锐痛强中枢激动阿片受体有成瘾性阿司匹林和吗啡在镇痛上的区别阿司匹林和吗啡在镇痛上的区别治疗类风湿性关节炎的药物类风湿:慢性进行性关节部位炎症,伴有类风湿:慢性进行性关节部位炎症,伴有滑膜、软骨和骨质的破坏,最后导致关滑膜、软骨和骨质的破坏,最后导致关节变形僵直。以下药物均可通过免疫抑节变形僵直。以下药物均可通过免疫抑制作用和炎症反响抑制作用来缓解病症。制作用和炎症反响抑制作用来缓解病症。金制剂:硫代马来酸金钠注射,金制剂:硫代马来酸金钠注射,金诺芬口服金诺芬口服青霉胺:青霉胺:甲氨蝶呤:甲氨蝶呤:抗痛风药抗痛风药痛风是体内代谢酶缺陷,嘌呤代谢紊痛风是体内代谢酶缺陷,嘌呤代谢紊乱,尿酸生成过多所引起的一类代谢乱,尿酸生成过多所引起的一类代谢性疾病。性疾病。分类:分类:抑制尿酸生成的药物:别嘌呤抑制尿酸生成的药物:别嘌呤促进尿酸排泄的药物:丙磺舒促进尿酸排泄的药物:丙磺舒抑制痛风炎症的药物:秋水仙碱抑制痛风炎症的药物:秋水仙碱
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