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2024/5/16第第9 9章章 抗过敏药和抗溃疡药物抗过敏药和抗溃疡药物AntiallergicandAntiulcerDrugs2组胺组胺Histamine组胺的生理作用组胺的生理作用组胺的结构组胺的结构组胺组胺的生物合成的生物合成组胺的存在和释放组胺的存在和释放组胺受体组胺受体3Histamine的生理作用的生理作用重要的化学递质重要的化学递质在细胞之间传递信息在细胞之间传递信息参与一系列复杂的生理过程参与一系列复杂的生理过程4组胺的结构组胺的结构Histamine4（5）-（2-氨乙基）咪唑5Histamine的生物合成的生物合成组胺酸脱羧酶组胺酸脱羧酶HistamineHistidine组氨酸组氨酸6组胺的存在和释放组胺的存在和释放存在于存在于肥大细胞中肥大细胞中组胺释放进入细胞间液组胺释放进入细胞间液当机体受到如毒素、水解酶、食物及化学物品的刺当机体受到如毒素、水解酶、食物及化学物品的刺激引发抗原激引发抗原-抗体反应时抗体反应时肥大细胞的细胞膜改变肥大细胞的细胞膜改变,释放介质，引起过敏反应释放介质，引起过敏反应7组胺受体组胺受体受受体体组组织织作作用用H1肠、子宫、支气管、尿道、膀胱平滑肌收缩毛细血管松弛大脑失眠（唤醒）H2胃酸分泌导气管和血管平滑肌松弛心脏正性变时和变力免疫活性细胞抑制细胞功能H3脑抑制组胺的合成与释放肺抑制组胺的合成与释放以及神经元的收缩8抗组胺药物分类抗组胺药物分类组胺酸脱羧酶抑制剂组胺酸脱羧酶抑制剂 阻断组胺释放的抗组胺药阻断组胺释放的抗组胺药 色甘酸钠色甘酸钠 受体拮抗剂受体拮抗剂 组胺组胺H H1 1受体拮抗剂受体拮抗剂 抗过敏药抗过敏药 组胺组胺H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂 抗溃疡药抗溃疡药第一节第一节抗过敏药抗过敏药（AntiallergicDrugs）10本节要点本节要点H H1 1受体拮抗剂的类型及特点受体拮抗剂的类型及特点重点药物重点药物马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏氯雷他定氯雷他定西替利嗪西替利嗪非镇静性抗组胺药非镇静性抗组胺药11抗过敏药（抗过敏药（Antiallergicdrugs）v近近20年全球变态反应性疾病发病率成倍增长，世界变态年全球变态反应性疾病发病率成倍增长，世界变态反应组织反应组织（WAO）指出，）指出，全球变态反应患病率高达全球变态反应患病率高达22%22%v美国过敏性疾病的发病率约为美国过敏性疾病的发病率约为20-40，已成为美国第已成为美国第六大慢性疾病。六大慢性疾病。v欧洲季节性过敏性鼻炎（花粉症）在欧洲的发病率约为欧洲季节性过敏性鼻炎（花粉症）在欧洲的发病率约为10-20v英国英国1/31/3的人在一生的某个时期会发生过敏反应，的人在一生的某个时期会发生过敏反应，1/5的人的人患有花粉症；患有花粉症；1/51/5的学龄儿童受到哮喘的困扰；的学龄儿童受到哮喘的困扰；1/6的儿童的儿童得过与过敏反应有关的皮肤病，特别是湿疹。得过与过敏反应有关的皮肤病，特别是湿疹。v在中国，过敏性鼻炎的患者接近在中国，过敏性鼻炎的患者接近1.5亿，过敏性哮喘的患亿，过敏性哮喘的患者接近者接近2000万，万，v世界卫生组织世界卫生组织（WHO）把该类疾病列为把该类疾病列为“21世纪重点研世纪重点研究和预防的疾病究和预防的疾病”。12哌罗克生哌罗克生Piperoxan早期经典的抗组胺药物早期经典的抗组胺药物n 1933年在研究抗疟作用时，发现哌罗克生年在研究抗疟作用时，发现哌罗克生对支气管痉挛有保护作用对支气管痉挛有保护作用n 开始开始H1受体拮抗剂研究受体拮抗剂研究13电子等排原理电子等排原理组胺组胺H1受体拮抗剂分类受体拮抗剂分类14组胺组胺H1受体拮抗剂分类受体拮抗剂分类 乙二胺类乙二胺类 曲吡那敏；曲吡那敏；哌嗪类哌嗪类 西替利嗪；西替利嗪；氨基醚类氨基醚类 苯海拉明；苯海拉明；丙胺类丙胺类 氯苯那敏；氯苯那敏；三环类三环类 氯雷他定；氯雷他定；哌啶类哌啶类 咪唑斯汀咪唑斯汀15一、乙二胺类一、乙二胺类H1受体拮抗剂受体拮抗剂基本结构：基本结构：Ar,Ar可为苯基、可为苯基、取代苯基或杂环取代苯基或杂环R及及R常为甲基，也可环合成杂环。常为甲基，也可环合成杂环。16作用特点：作用特点：抗组胺作用抗组胺作用弱弱于其他结构类型于其他结构类型具有中等程度的具有中等程度的中枢镇静中枢镇静作用作用可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。肤过敏。一、乙二胺类一、乙二胺类H1受体拮抗剂受体拮抗剂17乙二胺类代表药物乙二胺类代表药物曲吡那敏（曲吡那敏（TripelennamineTripelennamine）吡啶基吡啶基18见效快，效果强，而且作用时间长，见效快，效果强，而且作用时间长，非镇静非镇静Cetirizine*西替利嗪（仙特明）西替利嗪（仙特明）乙二胺类代表药物乙二胺类代表药物乙二胺结构环化成哌嗪环乙二胺结构环化成哌嗪环19二、氨基醚类二、氨基醚类H1受体拮抗剂受体拮抗剂基本结构：基本结构：在在研研究究双双芳芳烷烷基基胺胺类类药药物物的的过过程程中中，考考虑虑到到 和和基基团团是是电电子子等等排排体体，得得到到氨氨基基醚醚类类活活性化合物，而产生抗组胺作用性化合物，而产生抗组胺作用20氨基醚类代表药物氨基醚类代表药物苯海拉明苯海拉明抗过敏药抗过敏药,对抗组织胺引起的毛细血管扩张和通透性增加。对抗组织胺引起的毛细血管扩张和通透性增加。也用于晕动病的治疗也用于晕动病的治疗有明显的中枢镇静作用有明显的中枢镇静作用常见嗜睡、头晕、口干等不良反应常见嗜睡、头晕、口干等不良反应苯海拉明苯海拉明Diphenhydramine“白加黑白加黑”黑片里什么成分黑片里什么成分让我夜里睡的香？让我夜里睡的香？21n氯马斯汀氯马斯汀非镇静非镇静性抗组胺药性抗组胺药氯马斯汀氯马斯汀Clemastine氨基醚类代表药物氨基醚类代表药物22三、丙胺类三、丙胺类H1受体拮抗剂受体拮抗剂基本结构：基本结构：运用电子等排原理，将上述乙二胺和氨基醚类药运用电子等排原理，将上述乙二胺和氨基醚类药物结构中的物结构中的N、O用用CH代替获得丙胺结构的代替获得丙胺结构的化合物。化合物。23三、丙胺类三、丙胺类H1受体拮抗剂受体拮抗剂作用特点：作用特点：丙胺类化合物的脂溶性较乙二胺和氨基醚类药物有所丙胺类化合物的脂溶性较乙二胺和氨基醚类药物有所增加，增加，抗组胺作用很强抗组胺作用很强，作用时间也长。，作用时间也长。与乙二胺类、氨基醚类等传统抗组胺药相比，丙胺类与乙二胺类、氨基醚类等传统抗组胺药相比，丙胺类抗组胺作用较强而抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象，产生嗜睡现象较轻。较轻。24丙胺类代表药丙胺类代表药氯苯那敏氯苯那敏（Chlorphenamine）曲普利啶（曲普利啶（Triprolidine）几何异构体，反几何异构体，反1000顺顺阿伐斯汀（阿伐斯汀（Acrivastine）非镇静非镇静性抗组胺药性抗组胺药25马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏N,N-二甲基二甲基-(4-氯苯基氯苯基)-2-吡啶吡啶丙胺丙胺顺丁烯二酸盐顺丁烯二酸盐S-构型（右旋）构型（右旋）的活性比消旋体约强二倍的活性比消旋体约强二倍扑尔敏为消旋的扑尔敏为消旋的ChlorphenamineMaleatenChlorphenamineMaleate n扑尔敏扑尔敏n氯苯吡胺氯苯吡胺化学名：化学名：26马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏代谢：代谢：n吸收迅速而完全吸收迅速而完全n 排泄缓慢排泄缓慢作用持久作用持久n极性代谢物极性代谢物N-去一甲基去一甲基N-去二甲基去二甲基N-氧化物氧化物27马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏作用：作用：n作用较强，用量少，副作用小作用较强，用量少，副作用小n用于过敏性疾病用于过敏性疾病鼻炎，皮肤粘膜的过敏鼻炎，皮肤粘膜的过敏荨麻疹，血管舒张性鼻炎枯草热荨麻疹，血管舒张性鼻炎枯草热接触性皮炎接触性皮炎药物和食物引起的过敏性疾病药物和食物引起的过敏性疾病n副作用为嗜睡，口渴和多尿等。副作用为嗜睡，口渴和多尿等。28马来酸氯苯那敏的合成马来酸氯苯那敏的合成SandmeyerSandmeyer反应反应反应反应LeuckartLeuckart反应反应反应反应ClCl氯化氯化氯化氯化缩合缩合缩合缩合缩合缩合缩合缩合成盐成盐成盐成盐29Sandmeyer反应反应重氮盐用氯化亚铜或溴化亚铜处理，得到氯代或重氮盐用氯化亚铜或溴化亚铜处理，得到氯代或溴代芳烃溴代芳烃30Leuckart反应反应醛或酮在高温下与甲酸铵反应得伯胺，醛或酮在高温下与甲酸铵反应得伯胺，除甲酸铵外，反应也可以用取代的甲酸铵或甲酰胺。除甲酸铵外，反应也可以用取代的甲酸铵或甲酰胺。N,N-二甲基甲酰胺二甲基甲酰胺DMF醛酮的还原胺化醛酮的还原胺化 31四、三环类化合物四、三环类化合物基本结构基本结构将双芳烷基类化合物的二个苯环用适当的基团将双芳烷基类化合物的二个苯环用适当的基团连接在一起，则可以得到三环类化合物连接在一起，则可以得到三环类化合物连接基团可以是碳原子，也可以是硫或氧等杂连接基团可以是碳原子，也可以是硫或氧等杂原子，可以是一个原子，也可以是二个原子的原子，可以是一个原子，也可以是二个原子的短链。短链。32四、三环类化合物四、三环类化合物作用特点：作用特点：较强的较强的H1受体拮抗作用受体拮抗作用并具有轻、中度的抗并具有轻、中度的抗5-羟色胺及抗胆碱作用羟色胺及抗胆碱作用适用于过敏性疾病适用于过敏性疾病荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其它荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其它33异丙嗪异丙嗪Promethazine酮替芬酮替芬Ketotifen氯雷他定（氯雷他定（Loratadine）地氯雷他定（地氯雷他定（Desloratadine）赛庚啶赛庚啶Cyproheptadine三环类化合物代表药三环类化合物代表药34三环类化合物代表药三环类化合物代表药盐酸赛庚啶盐酸赛庚啶其盐酸盐含其盐酸盐含1.5个结晶水个结晶水作用强于马来酸氯苯那敏作用强于马来酸氯苯那敏并有抗并有抗5-羟色胺及抗胆碱作用。羟色胺及抗胆碱作用。35H1受体拮抗剂的发展受体拮抗剂的发展第一代第一代H H1 1受体拮抗剂受体拮抗剂 非镇静性抗组胺药非镇静性抗组胺药第二代非镇静性抗组胺药第二代非镇静性抗组胺药第三代非镇静性抗组胺药第三代非镇静性抗组胺药36H1受体拮抗剂的发展受体拮抗剂的发展第一代第一代H H1 1受体拮抗剂受体拮抗剂易于通过血脑屏障进入中枢易于通过血脑屏障进入中枢脂溶性较高脂溶性较高产生中枢抑制和镇静的副作用产生中枢抑制和镇静的副作用选择性不够强选择性不够强呈现出抗肾上腺素、抗呈现出抗肾上腺素、抗5-5-羟色胺、抗胆碱、镇羟色胺、抗胆碱、镇痛、局部麻醉等副作用痛、局部麻醉等副作用马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏盐酸赛庚啶盐酸赛庚啶37非镇静性非镇静性H H1 1受体拮抗剂受体拮抗剂 难以通过血脑屏障进入中枢难以通过血脑屏障进入中枢引入亲水性基团引入亲水性基团克服镇静作用克服镇静作用西替利嗪西替利嗪对外周对外周H H1 1受体有较高的选择性，避免中枢副受体有较高的选择性，避免中枢副作用作用氯雷他定氯雷他定H1受体拮抗剂的发展受体拮抗剂的发展38第二代非镇静性抗组胺药第二代非镇静性抗组胺药目前世界抗过敏药市场主要份额由目前世界抗过敏药市场主要份额由UCBUCB的的西替利嗪西替利嗪和先灵葆雅和先灵葆雅（ScheringScheringPloughPlough）的氯雷他定）的氯雷他定占据。占据。西替利嗪是欧洲主要抗组胺药，在我国亦西替利嗪是欧洲主要抗组胺药，在我国亦占有压倒性优势占有压倒性优势 39氯雷他定氯雷他定loratadine开瑞坦片开瑞坦片先灵葆雅公司先灵葆雅公司非镇静性非镇静性长效三环类抗组胺药长效三环类抗组胺药第二代非镇静性抗组胺药第二代非镇静性抗组胺药40氯雷他定氯雷他定loratadine开瑞坦片开瑞坦片先灵葆雅公司先灵葆雅公司为强效选择性为强效选择性H H1 1受体拮抗剂，但受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。与其他三环类抗组胺药的主要区别：与其他三环类抗组胺药的主要区别：用中性的用中性的氨基甲酸酯氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构，此变化被代替了碱性叔胺结构，此变化被认为直接导致其中枢镇静作用的降低认为直接导致其中枢镇静作用的降低第二代非镇静性抗组胺药第二代非镇静性抗组胺药42氯雷他定合成氯雷他定合成醇解醇解 烷基化烷基化 脱醇脱醇格氏反应格氏反应 环合环合 去甲基同时酰胺化去甲基同时酰胺化 地氯雷他定地氯雷他定432-4-2-4-（4-4-氯苯基）苯基甲基氯苯基）苯基甲基-1-1-哌嗪基哌嗪基 乙氧基乙酸二盐酸盐乙氧基乙酸二盐酸盐将二甲胺基用环状的叔胺（哌嗪）进行取代将二甲胺基用环状的叔胺（哌嗪）进行取代选择性作用于选择性作用于H H1 1受体作用强持久受体作用强持久第二代非镇静性抗组胺药第二代非镇静性抗组胺药 不易透过血脑屏障不易透过血脑屏障对对M M胆碱受体和胆碱受体和5-HT5-HT受体的作用极小受体的作用极小第二代非镇静性抗组胺药第二代非镇静性抗组胺药盐酸西替利嗪盐酸西替利嗪44盐酸西替利嗪合成盐酸西替利嗪合成45哌啶类非镇静性抗组胺药哌啶类非镇静性抗组胺药46已撤销的非镇静性抗组胺药已撤销的非镇静性抗组胺药与某些药物（如某些抗生素及抗真菌药等）与某些药物（如某些抗生素及抗真菌药等）合用时可致严重的心脏病合用时可致严重的心脏病因心脏毒性撤消因心脏毒性撤消（息斯敏）（息斯敏）47已撤销的非镇静性抗组胺药已撤销的非镇静性抗组胺药1999年，Janssen(杨森)公司自愿在全球撤消，FDA支持杨森公司撤消息斯敏的决定2002年SFDA要求生产企业严密观察和监测该药品的不良反应，提示临床注意合理使用2007年3月9日SFDA注销了该品种的批准文号。现在，在市面上购买的息斯敏已经不是以阿司咪唑为主要成分，而是息斯敏品牌的氯雷他定片。48第三代抗组胺药第三代抗组胺药非索非那定非索非那定 特非那定代谢物羧酸特非那定特非那定代谢物羧酸特非那定左旋西替利嗪左旋西替利嗪 西替利嗪的单一光学异构体西替利嗪的单一光学异构体 地氯雷他定地氯雷他定 氯雷他定代谢物去乙氧羧基氯雷他定氯雷他定代谢物去乙氧羧基氯雷他定 去甲基阿司咪唑去甲基阿司咪唑 阿司咪唑代谢物阿司咪唑代谢物 49非镇静性抗组胺药总结非镇静性抗组胺药总结氯马斯汀（氨基醚类）氯马斯汀（氨基醚类）阿伐斯汀（丙胺类）阿伐斯汀（丙胺类）西替利嗪西替利嗪（哌嗪类）（哌嗪类）氯雷他定氯雷他定（三环类）（三环类）第三代抗组胺药第三代抗组胺药50抗组胺药构效关系抗组胺药构效关系1.Ar1和和Ar2为苯环或芳杂环，芳杂环上可以有甲基或卤为苯环或芳杂环，芳杂环上可以有甲基或卤原子取代两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或原子取代两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键合后两个碳原子键合后,成为三环类抗过敏药物成为三环类抗过敏药物2.NR1R2一般为叔胺，也可为环的一部分一般为叔胺，也可为环的一部分3.XN(乙二胺类乙二胺类)、O(氨基醚类氨基醚类)、或、或C(丙胺类丙胺类)51抗组胺药构效关系抗组胺药构效关系3.n通常为通常为2，芳环与叔氮原子距离为，芳环与叔氮原子距离为5060nm4.4.两个芳杂环不共平面时才具有较大活性。两个芳杂环不共平面时才具有较大活性。5.5.大多数大多数H1受体拮受体拮抗剂具有旋光和几何异构体。不同异抗剂具有旋光和几何异构体。不同异构体之间的活性和毒副作用都有差异构体之间的活性和毒副作用都有差异第二第二节抗抗溃疡药（AntiulcerDrugs）53消化性溃疡是常见和多发的疾病之一。曾有人估计在一消化性溃疡是常见和多发的疾病之一。曾有人估计在一消化性溃疡是常见和多发的疾病之一。曾有人估计在一消化性溃疡是常见和多发的疾病之一。曾有人估计在一般人口中，约有般人口中，约有般人口中，约有般人口中，约有5-10%5-10%5-10%5-10%在其一生中某一时期，患过胃或十二指在其一生中某一时期，患过胃或十二指在其一生中某一时期，患过胃或十二指在其一生中某一时期，患过胃或十二指肠溃疡。肠溃疡。肠溃疡。肠溃疡。54粘膜、粘液粘膜、粘液局部粘膜的血流局部粘膜的血流十二指肠的反溃抑制十二指肠的反溃抑制防御因子防御因子盐酸、胃蛋白酶的分泌盐酸、胃蛋白酶的分泌胃窦部的体液性分泌胃窦部的体液性分泌粘膜的损伤粘膜的损伤溃疡溃疡非溃疡非溃疡溃疡的成因图溃疡的成因图攻击因子攻击因子55各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物抗微生物药物抗微生物药物抗微生物药物抗微生物药物 加强保护因子的药物加强保护因子的药物抑抑制制攻击因子的药物攻击因子的药物抗酸药抗酸药抗酸药抗酸药抑制胃酸分泌药抑制胃酸分泌药抑制胃酸分泌药抑制胃酸分泌药粘膜保护药粘膜保护药粘膜保护药粘膜保护药56一一抗酸药抗酸药各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物57质子泵抑制剂质子泵抑制剂质子泵抑制剂质子泵抑制剂抗胆碱能药物抗胆碱能药物抗胆碱能药物抗胆碱能药物H H H H2 2 2 2 受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂抗胃泌素药抗胃泌素药抗胃泌素药抗胃泌素药二二抑制胃酸分泌抑制胃酸分泌药药各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物哌仑西平，阿托品哌仑西平，阿托品西咪替丁，雷尼替丁西咪替丁，雷尼替丁奥美拉唑奥美拉唑丙谷胺丙谷胺58硫糖铝硫糖铝硫糖铝硫糖铝三粘膜保护药三粘膜保护药枸椽酸铋钾枸椽酸铋钾枸椽酸铋钾枸椽酸铋钾各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物59四四抗抗微生物药物微生物药物各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物1982年发现年发现幽门幽门寄生的寄生的螺杆菌螺杆菌找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因病因2005年的诺贝尔生理学和医学奖 60本节要点本节要点重点药物重点药物-西咪替丁西咪替丁结构、性质、作用结构、性质、作用-雷尼替丁雷尼替丁结构、性质、作用结构、性质、作用-奥美拉唑奥美拉唑作用机制、前药、合成作用机制、前药、合成熟悉抗溃疡药的分类熟悉抗溃疡药的分类掌握掌握H2受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系了解了解H2受体拮抗剂的发展过程受体拮抗剂的发展过程61一、一、H2受体拮抗剂受体拮抗剂H2-ReceptorAntagonist发展发展分类分类典型药物典型药物构效关系构效关系组胺（组胺（H H2 2）受体拮抗剂）受体拮抗剂的发现的发现合理药物设计合理药物设计Rationaldrugdesign63组胺的研究组胺的研究早在早在19201920年以前，人们发现在狗身上注年以前，人们发现在狗身上注射组胺能刺激胃酸的分泌射组胺能刺激胃酸的分泌后来发现组胺是胃内壁的主要成分后来发现组胺是胃内壁的主要成分从而表明从而表明组胺参与胃酸分泌的生理过程组胺参与胃酸分泌的生理过程。64抗组胺药物抗组胺药物 H H1 1受体拮抗剂受体拮抗剂 抗过敏疾病抗过敏疾病但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用进作用 H H2 2受体受体可能在胃壁细胞存在可能在胃壁细胞存在与胃酸分泌有关与胃酸分泌有关组胺的研究组胺的研究65开始研究开始研究H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂 19641964年，以药物学家年，以药物学家BlackBlack博士为首的研究小组博士为首的研究小组,开始开始 H2H2受体拮抗剂的研究工作受体拮抗剂的研究工作要得到抑制胃酸分泌的抗要得到抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物胃溃疡的药物66保留部分保留部分保留部分保留部分改变部分改变部分改变部分改变部分组胺的结构改造组胺的结构改造 从组胺的结构改造出发从组胺的结构改造出发因因H H1 1受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用67假想的假想的H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂68发现微弱作用的拮抗剂发现微弱作用的拮抗剂胍基胍基四年研究四年研究200200多个组胺衍生物多个组胺衍生物发现发现胍基组胺胍基组胺有抗有抗H2H2受体作用受体作用证实了设想证实了设想69第一个第一个H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂 侧链增长为四碳原子侧链增长为四碳原子链端换为碱性较弱的链端换为碱性较弱的甲基硫脲甲基硫脲拮抗作用较胍基组胺强拮抗作用较胍基组胺强100100倍，且选择性好倍，且选择性好口服无效口服无效布立马胺（布立马胺（burimamide）70布立马胺（咪丁硫脲）的构效分析布立马胺（咪丁硫脲）的构效分析 布立马胺咪唑环的布立马胺咪唑环的pkapka为为7.257.25（3737），比组胺的），比组胺的咪唑环的咪唑环的pkapka（pka 5.80pka 5.80）大，离子化倾向较大）大，离子化倾向较大通过通过侧链的变化，使布立马胺的侧链的变化，使布立马胺的咪唑环咪唑环pkapka值更接值更接近组胺，可与受体更好的作用，增加拮抗活性近组胺，可与受体更好的作用，增加拮抗活性布立马胺（布立马胺（burimamide）71得到甲硫咪脲（甲硫米特得到甲硫咪脲（甲硫米特Metiamide）侧链次甲基换成硫原子侧链次甲基换成硫原子形成吸电子的含硫四原子链形成吸电子的含硫四原子链环的环的5 5 位接上甲基位接上甲基位阻大，限制了侧链的自由旋转位阻大，限制了侧链的自由旋转72甲硫咪脲（甲硫米特）证实了设想甲硫咪脲（甲硫米特）证实了设想体外抑制胃酸分泌的作用比布立马胺大体外抑制胃酸分泌的作用比布立马胺大1010倍，倍，是一个有效的抑制剂是一个有效的抑制剂体内试验：对抗组胺引起的胃酸分泌作用，体内试验：对抗组胺引起的胃酸分泌作用，强强5 5倍倍73甲硫咪脲（甲硫米特）被枪毙甲硫咪脲（甲硫米特）被枪毙 在初步的临床研究中，观察到在初步的临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症肾损伤和粒细胞缺乏症试验被迫终止试验被迫终止甲硫米特所产生的粒细胞减少的原因最终归甲硫米特所产生的粒细胞减少的原因最终归结于分子结构中结于分子结构中硫脲基团硫脲基团转向于非硫脲结构的转向于非硫脲结构的H2H2受体拮抗剂的研究受体拮抗剂的研究硫脲基团硫脲基团74得到西咪替丁得到西咪替丁用电子等排体用电子等排体胍的取代物胍的取代物替换硫脲基替换硫脲基 在胍的亚氨基氮上引入在胍的亚氨基氮上引入氰基氰基减少碱性减少碱性 西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求要求西咪替丁西咪替丁甲硫米特甲硫米特751964 1966 1968 197019721974 1976197876西咪替丁的成功西咪替丁的成功第一个第一个H H2 2受体拮抗剂药物受体拮抗剂药物19761976年在英国率先上市年在英国率先上市西咪替丁改变了传统用抗酸剂和手术的胃西咪替丁改变了传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法，人称溃疡的治疗方法，人称胃溃疡治疗上的胃溃疡治疗上的“泰胃美泰胃美”革命革命。药学史上第一个每年的销售额超过十亿美药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物元的药物77西咪替丁项目负责人的感受西咪替丁项目负责人的感受 “最好的研究都是最好的研究都是那些能真正高度投那些能真正高度投入的人所完成的。入的人所完成的。这些人会非常努力这些人会非常努力地想得到一个结果，地想得到一个结果，如果你提出反面意如果你提出反面意见，他们会拼了老见，他们会拼了老命跟你辩到底。命跟你辩到底。”1988年的诺贝尔生理医学奖年的诺贝尔生理医学奖 78合理药物设计合理药物设计RationalDrugDesign在生理病理知识基础上提出相对合理的假说，来设在生理病理知识基础上提出相对合理的假说，来设计药物的化学结构计药物的化学结构传统的筛选方法：传统的筛选方法：西咪替丁可能的原子组合达三百亿种！西咪替丁可能的原子组合达三百亿种！如全部合成，需一千八百万化学家工作四年如全部合成，需一千八百万化学家工作四年“They introduced a more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.”79雷尼替丁的发现雷尼替丁的发现 Me-too DrugGlaxoGlaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究开发公司的开发公司的me-toome-too H2 H2受体拮抗剂受体拮抗剂 选择选择呋喃环呋喃环，并用环外的，并用环外的二甲氨基二甲氨基以使其有类似咪唑以使其有类似咪唑环的碱性环的碱性19831983年上市，第二个上市的年上市，第二个上市的H2H2受体拮抗剂受体拮抗剂雷尼替丁雷尼替丁西咪替丁西咪替丁80噻唑类的发现噻唑类的发现19861986年法莫替丁上市年法莫替丁上市19881988年尼扎替丁上市年尼扎替丁上市81典型药物典型药物西咪替丁西咪替丁Cimetidine甲氰咪呱，泰胃美甲氰咪呱，泰胃美 第一代第一代H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂咪唑类咪唑类82n化学名：化学名：N-N-氰基氰基-N-N-甲基甲基-N-N-2-2-（5-5-甲基甲基-1 1H H-4-4-咪唑基）咪唑基）-甲基甲基硫基乙基硫基乙基胍胍n性质：性质：1 1）咪唑环：弱碱性，）咪唑环：弱碱性，饱和水溶液pH102 2）氰胍：中性）氰胍：中性 ，强酸条件下pH1高温100加热2小时，氰基失去3 3）代谢）代谢：S氧化，咪唑环甲基羟基化 对细胞色素P450有抑制作用西咪替丁西咪替丁Cimetidine1251234典型药物典型药物83治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发 副作用副作用与雌激素受体有亲和作用与雌激素受体有亲和作用 长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用副作用 停药后可消失停药后可消失1251234西咪替丁西咪替丁Cimetidine典型药物典型药物84 西咪替丁合成分析西咪替丁合成分析 典型药物典型药物85西咪替丁的合成路线西咪替丁的合成路线86晶型问题晶型问题:西咪替丁西咪替丁有有A A、B B、C C、Z Z、H H等多种晶型，这些不同晶型等多种晶型，这些不同晶型的产品物理常数不同。的产品物理常数不同。从有机溶剂中可得从有机溶剂中可得A A型晶，其药检质量，生物利用度及型晶，其药检质量，生物利用度及疗效最佳，它的疗效最佳，它的mp.139mp.139l44l44。生产中用水结晶可降低成本，但产品为混晶型。生产中用水结晶可降低成本，但产品为混晶型。Mp.136Mp.136l44l44，影响质量和疗效。，影响质量和疗效。87呋喃类呋喃类雷尼替丁雷尼替丁RanitidinenN N-甲基甲基-N-2-5-(-N-2-5-(二甲氨基二甲氨基)甲基甲基-2-2-呋喃基呋喃基 甲基甲基 硫代硫代 乙基乙基-2-2-硝基硝基-1,1-1,1-乙烯二胺乙烯二胺n性质：性质：1 1）潮解后色变深。）潮解后色变深。2 2）反式；）反式；顺式无活性顺式无活性3 3）在注射用含氨基酸的营养液中，置室温在注射用含氨基酸的营养液中，置室温2424小时内保持稳定。小时内保持稳定。4 4）代谢：代谢：N N氧化，氧化，S S氧化和氧化和N N去甲基失活。去甲基失活。第二个上市的第二个上市的H2受体拮抗剂受体拮抗剂典型药物典型药物88雷尼替丁雷尼替丁Ranitidinen为竞争性为竞争性H H2 2受体拮抗剂，抑制胃酸分泌的强度约为西咪受体拮抗剂，抑制胃酸分泌的强度约为西咪替丁的替丁的5858倍，倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高，有速效和长对胃及十二指肠溃疡疗效高，有速效和长效的特点。效的特点。n副作用副作用较西咪替丁小较西咪替丁小无抗雄性激素的副作用无抗雄性激素的副作用 与其它药物的相互作用也较小与其它药物的相互作用也较小 典型药物典型药物89雷尼替丁的合成雷尼替丁的合成Mannich反应反应90法莫替丁法莫替丁Famotidine噻唑类噻唑类噻唑环噻唑环氨磺酰脒氨磺酰脒基基胍基胍基尼扎替丁尼扎替丁（Nizatidine）用雷尼替丁的侧链和法莫替丁的母核拼合而成用雷尼替丁的侧链和法莫替丁的母核拼合而成雷尼替丁雷尼替丁RanitidineMe-tooDrug典型药物典型药物91MeToo药物药物：通常是指基于已经发现的：通常是指基于已经发现的药物的结构骨架，通过取代基团或侧链药物的结构骨架，通过取代基团或侧链的变化，使得活性，生物利用度等提高的变化，使得活性，生物利用度等提高或毒性降低，并绕开专利的药物。或毒性降低，并绕开专利的药物。MeToo Drug92 尽管尽管“MeToo”这个词的原义带有讽刺这个词的原义带有讽刺的意义，但时至今日，包括西方在内的大的意义，但时至今日，包括西方在内的大制药公司仍然经常采用这种策略，他们也制药公司仍然经常采用这种策略，他们也称之为快速跟进称之为快速跟进（fast-follower）策略。策略。据统计，在据统计，在19751994年的年的20年年间共上市间共上市的的1061个新药中，个新药中，“MeToo”药物就占了药物就占了76%。可见新药的模仿性创新一直是新药。可见新药的模仿性创新一直是新药研究开发的一条主要途径。研究开发的一条主要途径。MeToo Drug93H2受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系西咪替丁西咪替丁雷尼替丁雷尼替丁法莫替丁法莫替丁尼扎替丁尼扎替丁五五元元杂杂环环脒脒脲脲基基团团94H2受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系1 1、碱性或碱性基团取代的芳杂环为活性必、碱性或碱性基团取代的芳杂环为活性必要基团；和要基团；和受体产生离子键相互作用受体产生离子键相互作用2 2、具有平面极性、具有平面极性“脒脲基团脒脲基团”，可与受体可与受体发生氢键键合的相互作用发生氢键键合的相互作用3 3、易曲挠的四原子链起连接作用，以含硫、易曲挠的四原子链起连接作用，以含硫为佳。为佳。二、质子泵抑制剂二、质子泵抑制剂Protonpumpinhibitors96质子泵抑制剂的作用特点质子泵抑制剂的作用特点质子泵即质子泵即H H+/K/K+-ATP-ATP酶酶 1 1、作用面广、作用面广2 2、作用最强、作用最强3 3、作用专一，、作用专一，选择性高，选择性高，副作用较小副作用较小97奥美拉唑奥美拉唑Omeprazole洛塞克，奥洛塞克，奥克克第一个上市的质子泵抑制剂第一个上市的质子泵抑制剂典型药物典型药物985-5-甲氧基甲氧基-2-(4-2-(4-甲氧基甲氧基-3-3，5-5-二甲基二甲基-2-2-吡啶吡啶基）基）-甲基甲基 亚磺酰基亚磺酰基-1-1H H-苯并咪唑苯并咪唑苯并咪唑苯并咪唑吡啶环吡啶环亚磺酰基亚磺酰基化学结构特点：化学结构特点：苯并咪唑环，吡啶环和联结的亚磺酰基构成苯并咪唑环，吡啶环和联结的亚磺酰基构成奥美拉唑奥美拉唑Omeprazole典型药物典型药物99苯并咪唑，弱酸性苯并咪唑，弱酸性吡啶环，弱碱性吡啶环，弱碱性性质：性质：具有弱碱性和弱酸性具有弱碱性和弱酸性水溶液中不稳定，对强酸也不稳定，应低温避光保存。水溶液中不稳定，对强酸也不稳定，应低温避光保存。遇酸不稳定，一般作成肠溶胶囊遇酸不稳定，一般作成肠溶胶囊奥美拉唑奥美拉唑Omeprazole典型药物典型药物100左旋体有活性，左旋体有活性，药用外消旋体。药用外消旋体。SRORS-异构体异构体伊索拉唑，又名埃索美拉唑伊索拉唑，又名埃索美拉唑硫硫硫硫上两个烃基不同时，上两个烃基不同时，上两个烃基不同时，上两个烃基不同时，硫硫硫硫有手性，有手性，有手性，有手性，亚砜亚砜亚砜亚砜具光学具光学具光学具光学活性活性活性活性101作用机制作用机制u奥美拉唑本身是无活性的前药奥美拉唑本身是无活性的前药，在胃壁细胞的，在胃壁细胞的酸性环境酸性环境中不稳定，经重排转化为磺酸或次磺酰胺，然后和中不稳定，经重排转化为磺酸或次磺酰胺，然后和H H+/K/K+-ATPATP酶的巯基形成酶的巯基形成共价连结共价连结，抑制该酶的活性。，抑制该酶的活性。u该复合物可被谷胱甘肽和半胱氨酸等内源性巯基化合物该复合物可被谷胱甘肽和半胱氨酸等内源性巯基化合物还原，再经还原，再经重排转化后，在肝脏经氧化再转化为奥美拉重排转化后，在肝脏经氧化再转化为奥美拉唑。唑。u该过程被称为奥美拉唑循环（该过程被称为奥美拉唑循环（Omeprazale cycleOmeprazale cycle）或）或前前药循环（药循环（Prodrug cycleProdrug cycle）。典型药物典型药物102103奥美拉唑临床应用：奥美拉唑临床应用：三联：次枸橼酸铋三联：次枸橼酸铋 +甲硝唑甲硝唑 +阿莫西林（克拉霉素）阿莫西林（克拉霉素）根治率根治率73739494四联：奥美拉唑四联：奥美拉唑 三联三联 根治率根治率96.496.498.198.1临床上用于治疗十二指肠溃疡及胃溃疡等。临床上用于治疗十二指肠溃疡及胃溃疡等。治愈率高于治愈率高于H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂典型药物典型药物104奥美拉唑的合成奥美拉唑的合成逆合成分析逆合成分析105中间体（中间体（）的制备：）的制备：奥美拉唑的合成奥美拉唑的合成（）106中间体（中间体（）的制备：）的制备：（）奥美拉唑的合成奥美拉唑的合成107中间体（中间体（）和（）和（）的缩合：）的缩合：奥美拉唑的合成奥美拉唑的合成108其它质子泵抑制剂其它质子泵抑制剂具有三个部分具有三个部分兰索拉唑兰索拉唑潘妥拉唑潘妥拉唑吡啶环吡啶环亚磺酰基亚磺酰基苯并咪唑环苯并咪唑环109质子泵抑制剂的缺陷质子泵抑制剂的缺陷 不宜长期连续使用不宜长期连续使用长期抑制胃酸分泌长期抑制胃酸分泌 导致高胃泌素血症导致高胃泌素血症可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类癌类癌 希望得到可逆的质子泵抑制剂希望得到可逆的质子泵抑制剂非共价键的结合非共价键的结合110抗胃溃疡药物小结抗胃溃疡药物小结重点药物重点药物西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑 H2受体拮抗剂受体拮抗剂 质子泵抑制剂质子泵抑制剂 合理药物设计合理药物设计 抗溃疡药物的类别抗溃疡药物的类别111抗组胺药物分类抗组胺药物分类组胺酸脱羧酶抑制剂组胺酸脱羧酶抑制剂 阻断组胺释放的抗组胺药阻断组胺释放的抗组胺药 色甘酸钠色甘酸钠 受体拮抗剂受体拮抗剂 组胺组胺H H1 1受体拮抗剂受体拮抗剂 抗过敏药抗过敏药 组胺组胺H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂 抗溃疡药抗溃疡药Thank you！
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