mds诊断思路及特殊病例分析课件

MDS诊断思路骨髓增生异常综合征定义n n骨髓增生异常综合征（MDS）是一组克隆性造血干细胞疾病，特征是一系或多系血细胞减少、一系或多系髓细胞发育异常、无效造血和发生急性髓系白血病的危险增高。n nn nMDS是一种信息不完全确定的“灰区病，即信息部分确定，部分不确定。临床主要是以发育异常的血细胞形态学、细胞遗传学、部分病例原始细胞增多或减少的存在为主要特征。MDS的病因（仍未完全明了）n n与MDS发生的因素有n n1 1、遗传因素（、遗传因素（30-70%30-70%）：）：MDSMDS的细胞遗传学的细胞遗传学 n n 研究证明，多数患者伴有染色体异常，主研究证明，多数患者伴有染色体异常，主n n 要有要有t t（1515；1717），），t t（8 8；2121），），invinv（1616）n n 为常见。为常见。n n2 2、电离因素：电离辐射已被证实为发病因、电离因素：电离辐射已被证实为发病因 n n 素，电离辐射能直接使素，电离辐射能直接使DNADNA链断裂，进而链断裂，进而 n n 引起染色体异位和缺失。如恶性肿瘤引起染色体异位和缺失。如恶性肿瘤 的放的放n n 疗、职业暴露等。疗、职业暴露等。n n3 3、药物因素：如化疗药物、某些抗生素等，、药物因素：如化疗药物、某些抗生素等，n n 引起三系细胞病态造血，并引起第引起三系细胞病态造血，并引起第5 5号和号和7 7n n 号染色体缺失或异位。号染色体缺失或异位。n n4 4、化学因素：笨、农药、染发剂等，主要是、化学因素：笨、农药、染发剂等，主要是 n n 基因突变基因突变n n5 5、食品因素：有少数报道饮食与、食品因素：有少数报道饮食与MDSMDS相关，主要相关，主要n n 是高蛋白饮食，能产生酚，引起恶性肿瘤。是高蛋白饮食，能产生酚，引起恶性肿瘤。n n 总之，可引起染色体的异常或基因重排，或只引总之，可引起染色体的异常或基因重排，或只引起基起基 n n 因表达的改变均可导致因表达的改变均可导致MDSMDS。MDS的发病机理n nMDS是造血调整紊乱和造血干细胞异常，是本组疾病的特异性生物学特征。MDS发病具有阶段特性，可能与不同原癌基因和抑癌基因的变化有关。原癌基因活化包括基因过量表达、扩张、重排、易位、点突变等，抑癌基因变化包括等位基因丢失、缺失、重排、突变、表达下降等。n n包括造血微环境异常、造血干细胞异常20082008年年MDSMDS的的WHOWHO分型（分型（20092009又做部分修改）又做部分修改）WHOWHO类型类型 外周血外周血 骨髓骨髓 难治性血细胞减少伴难治性血细胞减少伴1 1系发育系发育异常异常(RCUD(RCUD）1 1系或两系减少系或两系减少原始细胞原始细胞1%1%1 1系发育异常，系发育异常，10%10%原始细胞原始细胞5%5%环形铁幼粒细胞环形铁幼粒细胞15%15%难治性贫血（难治性贫血（RARA）原始细胞原始细胞5%5%难治性中性粒细胞减少难治性中性粒细胞减少 （RNRN）环形铁幼粒细胞环形铁幼粒细胞15%15%难治性血小板减少（难治性血小板减少（RTRT）RARS RARS 贫血贫血原始细胞原始细胞1%1%原始细胞原始细胞5%15%15%难治性血细胞减少伴多系发育难治性血细胞减少伴多系发育异常（异常（RCMDRCMD）血细胞减少血细胞减少原始细胞原始细胞1%1%无无AuerAuer小体小体单核细胞绝对值单核细胞绝对值1110109 9/L/L 2-32-3系发育异常，达系发育异常，达10%10%以上；以上；原始细胞原始细胞5%5%无无AuerAuer小体小体环形铁幼粒细胞环形铁幼粒细胞15%15%RAEB-1RAEB-1血细胞减少血细胞减少原始细胞原始细胞5%5%无无AuerAuer小体小体单核细胞绝对值单核细胞绝对值1110109 9/L/L 1 1系多多系发育异常，系多多系发育异常，原始细胞原始细胞5%5%9%9%无无AuerAuer小体小体RAEB-2 RAEB-2 血细胞减少血细胞减少原始细胞原始细胞5-19%5-19%或幼稚粒细胞出现或幼稚粒细胞出现AuerAuer小体小体单核细胞绝对值单核细胞绝对值1110109 9/L/L 1 1系多多系发育异常，系多多系发育异常，原始细胞原始细胞10%10%19%19%或幼稚粒细胞出现或幼稚粒细胞出现AuerAuer小体小体 MDS-U MDS-U 血细胞减少血细胞减少原始细胞原始细胞1%1%1 1系或多系发育异常，但不足系或多系发育异常，但不足10%10%；原始细胞原始细胞5%5%孤立孤立5q-5q-的的MDS MDS 贫血血小板正常或增高贫血血小板正常或增高原始细胞原始细胞1%1%少分叶巨核细胞正常或增多少分叶巨核细胞正常或增多原始细胞原始细胞5%5%孤立孤立5q-5q-幼稚粒细胞无幼稚粒细胞无AuerAuer小体小体 儿童骨髓增生异常综合征儿童骨髓增生异常综合征 儿童难治性全血细胞减少儿童难治性全血细胞减少关于2008WHO造血与淋巴组织肿瘤分类n n2008WHO造血与淋巴组织肿瘤分类标准，n n主要是解决了MDS的分型问题，但没有明确的诊断标准。2008WHO关于MDS分型原则n n新分型修订原则n n1 1、髓细胞系：包括粒细胞系（中性粒细胞、嗜酸性、髓细胞系：包括粒细胞系（中性粒细胞、嗜酸性粒细粒细 n n 胞、嗜碱性粒细胞）红细胞系、巨核细胞系、肥胞、嗜碱性粒细胞）红细胞系、巨核细胞系、肥大细大细 n n 胞系、单核胞系、单核-巨噬细胞系在内的所有血细胞。巨噬细胞系在内的所有血细胞。n n2 2、外周血片、骨髓涂片，原始细胞、外周血片、骨髓涂片，原始细胞20%20%时，应考虑时，应考虑AMLAMLn n3 3、用瑞氏、用瑞氏-吉姆萨染色标本，血涂片分类计数吉姆萨染色标本，血涂片分类计数200200个个白细白细n n 胞，骨髓分类计数胞，骨髓分类计数500500个有核细胞个有核细胞髓细胞系肿瘤修正WHO分类使用准则n n1 1、标本制作要求、标本制作要求n n（1 1）PBPB和和BMBM标本应于治疗前采集标本应于治疗前采集n n （2 2）标本染色应用国际血液学标准化委员会）标本染色应用国际血液学标准化委员会(ISCH)(ISCH)对对 n n 血细胞的染色方法规定的罗氏血细胞的染色方法规定的罗氏(RomanowskyRomanowsky）染色染色 n n (由噻嗪类染料和伊红组成由噻嗪类染料和伊红组成)为标准染色法，为标准染色法，目目前前 n n 已用的商品有已用的商品有WrightWright、GiemsaGiemsa及及JennerJenner氏染氏染粉粉n n 等各种派生法（瑞氏吉姆萨染色为最好）等各种派生法（瑞氏吉姆萨染色为最好）n n （3 3）做细胞遗传学分析的标本，如有指征应做流）做细胞遗传学分析的标本，如有指征应做流式细式细n n 胞分析胞分析2 2、原始细胞的判定、原始细胞的判定（1 1）PBPB和和BMBM涂片的原始细胞百分率，应在光涂片的原始细胞百分率，应在光镜下镜下 认定计数。外周血认定计数。外周血200200个，骨髓个，骨髓500500个细胞个细胞 （2 2）原始细胞指原粒、原单、幼单，原巨不包）原始细胞指原粒、原单、幼单，原巨不包括括 （3 3）除纯红白血病（）除纯红白血病（M6)M6)外，原始红细胞不做外，原始红细胞不做原始原始 细胞计数细胞计数 （4 4）流式细胞仪分析不能替代光镜细胞计数）流式细胞仪分析不能替代光镜细胞计数n n3、原始细胞系列的判定n n（1）流式细胞学可以决定细胞系列，并决n n定肿瘤细胞群的变异抗原n n（2）细胞化学染色有助于检测非特殊类型n nAML分型n n4、遗传学特点的判定n n（1）初诊时尽量做细胞遗传学检测n n（2）通过临床、实验室检查结果，有选择性n n的做FISH、PCR和突变的检测 2008 WHO分型修订有以下重要改变：n n1 1、提出无显著形态学病态造血的难治性血细胞、提出无显著形态学病态造血的难治性血细胞n n 减少症者，伴有减少症者，伴有MDSMDS特异相关细胞遗传学异常特异相关细胞遗传学异常 n n 时，拟诊为时，拟诊为MDSMDSn n2 2、提出了单系病态造血的难治性血细胞减少症提出了单系病态造血的难治性血细胞减少症n n （RCUDRCUD），包括难治性贫血（单一红系病态造血）、），包括难治性贫血（单一红系病态造血）、n n 难治性中性粒细胞减少难治性中性粒细胞减少(单一粒系病态造血单一粒系病态造血)、难、难治性治性n n 血小板减少（单一巨核系病态造血），原始细胞血小板减少（单一巨核系病态造血），原始细胞n n PB1%PB1%，BM5%BM5%。n n3 3、难治性血细胞减少伴多系病态造血（、难治性血细胞减少伴多系病态造血（RCMDRCMD）中环）中环n n 状铁粒幼细胞是否状铁粒幼细胞是否15%15%不用于不用于RCMDRCMD分型，原来分型，原来的的n n RCMD-RSRCMD-RS不再单独列出，归入不再单独列出，归入RCMDRCMD中。中。n n4 4、PBPB中原始细胞亦存在一定预后作用，在中原始细胞亦存在一定预后作用，在BMBM原始细原始细n n 胞胞5%5%，而，而PBPB中原始细胞达中原始细胞达2%-4%2%-4%，分型为，分型为RAEB-RAEB-1.1.n n5 5、儿童患者存在儿童患者存在2 2系或系或2 2系以上病态造血，原始细胞系以上病态造血，原始细胞n n PB2%PB2%和和BM5%BM5%，诊断为儿童难治性血细胞减少，诊断为儿童难治性血细胞减少 n n （RCCRCC）。原始细胞）。原始细胞PB 2-19%PB 2-19%和和/或或BM 5-19%BM 5-19%的儿的儿童童 n n MDSMDS患者分型同成人标准。患者分型同成人标准。n n MDS诊断标准n n 由于由于MDSMDS极大的异质性，极大的异质性，MDSMDS的诊断没有的诊断没有“金标准金标准”。国际上先后出现。国际上先后出现FABFAB标准、标准、WHOWHO标准、英国血液学标准、英国血液学会指南和美国国立综合癌症网络会指南和美国国立综合癌症网络 （NCCNNCCN）指南等。）指南等。20062006年底，年底，NCCNNCCN（美国国立综合癌症网络（美国国立综合癌症网络 ）、）、MDSMDS国国际工作组际工作组IWGIWG）、欧洲白血病网（）、欧洲白血病网（ELNELN）等代表专家在）等代表专家在维也纳提出了维也纳提出了MDSMDS诊断标准的建议，即维也纳标准。诊断标准的建议，即维也纳标准。FABFAB标准、标准、WHOWHO标准更侧重于标准更侧重于MDSMDS的分型，它们并没有的分型，它们并没有完全解决完全解决MDSMDS的诊断问题。维也纳标准着重于的诊断问题。维也纳标准着重于MDSMDS的诊的诊断，其中关于断，其中关于MDSMDS分型采用的是分型采用的是WHOWHO标准。标准。维也纳诊断标准一、必要标一、必要标 准准1 1 持续（持续（66月）一系或多系血细胞减少：红细胞月）一系或多系血细胞减少：红细胞 （HbHb110g/L110g/L）；中性粒细胞（）；中性粒细胞（ANC1.5ANC1.510109 9/L/L）；）；巨核巨核 细胞（细胞（BPC100BPC15%15%2 2 原始细胞：骨髓涂片中达原始细胞：骨髓涂片中达5 519%19%3 3 典型染色体异常（常规核型分析或典型染色体异常（常规核型分析或FISHFISH）三、辅助标三、辅助标准准（用于符合必要标准，但未达到确定标准，但临床（用于符合必要标准，但未达到确定标准，但临床呈典呈典 型型MDSMDS表现者，如输血依赖的大细胞贫血）表现者，如输血依赖的大细胞贫血）1 1 流式细胞术显示骨髓细胞表型异常，提示红细胞流式细胞术显示骨髓细胞表型异常，提示红细胞系或系或/和髓系存在单克隆细胞群和髓系存在单克隆细胞群2 2 单克隆细胞群存在明确的分子学标志：单克隆细胞群存在明确的分子学标志：基因芯片谱型或点突变（如基因芯片谱型或点突变（如RASRAS突变）突变）3 3 骨髓或骨髓或/和循环中祖细胞的和循环中祖细胞的CFUCFU集落（集落（集簇）形集簇）形成显成显 著和持久减少著和持久减少 根据根据WHOWHO分型判断预后分型判断预后n nMDS亚型 中位生存时间 AML转化率n nRA66RA66个月个月6%6%n nRARS72RARS72个月个月1-2%1-2%n nRCMD33RCMD33个月个月11%11%n nRAEB-118RAEB-118个月个月25%25%n nRAEB-210RAEB-210个月个月33%33%n nMDS-UMDS-U未知未知未知未知 n n单纯单纯5q-MDS5q-MDS良好良好少见少见n n n nMDS诊断思路n nMDSMDS的诊断是一个困难而复杂的诊断，的诊断是一个困难而复杂的诊断，主要是确主要是确定骨髓病态造血是由一种克隆性疾病所致，还是某些定骨髓病态造血是由一种克隆性疾病所致，还是某些其他因素的结果。病态造血本身并不是克隆性疾病肯其他因素的结果。病态造血本身并不是克隆性疾病肯定的证据定的证据。在某些情况下，不能仅仅依靠细胞学来做。在某些情况下，不能仅仅依靠细胞学来做诊断，一定要结合临床（症状、体征、病史等）、遗诊断，一定要结合临床（症状、体征、病史等）、遗传学、分子生物学以及组织病理学等，必要时可做试传学、分子生物学以及组织病理学等，必要时可做试验性治疗。如验性治疗。如MDS-RAMDS-RA、MegAMegAn n n n当前，MDS的形态学诊断是根据一系或多系血细胞减少，再结合一系或多系病态造血而做出诊断，与骨髓相似，外周血也能检出病态造血，有时被忽视。外周血在诊断中非常重要。n n一般认为，MDS的外周血中，单核细胞增多，但当单核细胞1109/L时，且结合WBC及骨髓象，要注意CMMLCMML。MDS诊断时必须思考的几个问题1 1、贫血为主，可有出血或发热、贫血为主，可有出血或发热2 2、外周血一系或多系血细胞减少、外周血一系或多系血细胞减少 （多数为（多数为2 2系或多系）系或多系）3 3、骨髓增生活跃，少数减低、骨髓增生活跃，少数减低4 4、1 1系或多系病态造血系或多系病态造血5 5、多发生在中老年人，儿童要注意、多发生在中老年人，儿童要注意6 6、MDSMDS诊断为排除性，应排除其他引起病态造诊断为排除性，应排除其他引起病态造 血的疾病，如血的疾病，如M6M6、MegAMegA、药物引起等、药物引起等7 7、必要时作治疗性诊断、必要时作治疗性诊断n n外周血细胞减少是指（WHO）：n nHb 100g/Ln n中性粒细胞绝对值 1.8109/Ln n血小板100109/Ln n但如果有明确定的MDS形态学证据或遗传学证据，即使数据值大于上述数据，也应考虑MDS关于病态造血（即细胞发育异常）n n1、单纯一系病态造血的MDSn n （1）难治性贫血（MDS-RA）n n 主要是单纯红系受累，外周血原始细胞主要是单纯红系受累，外周血原始细胞n n 1%1%，骨髓原始细胞，骨髓原始细胞5%5%，环铁，环铁15%5颗粒，环核1/3(教科书5版)n nWHO：铁颗粒 5颗粒，环核1/3n n以前：铁颗粒6颗粒，环核1/2巨幼样变早幼红细胞大红细胞小巨核细胞3、难治性贫血伴原始细胞过多（RAEB）（1）RAEB-1：单系或多系发育异常，外周血细胞减少，原始细胞5%，无Auer小体。骨髓原始细胞5-9%如外周血原始细胞2-4%，骨髓5%也应划 入此型（2）RAEB-2：外周血细胞减少，原始细胞5-19%，Auer小体有或无，骨髓单系或多系 发育异常，原始细胞10-19%，有或无Auer 小体 如外周血原始细胞5%，Auer小体有骨 髓原始细胞10%，有Auer小体，应划入此 型 Auer小体没有真正的定义，但目前认为出 现Auer小体应归类于AML或MDS。MDS-RAEB1MDS-RAEB2关于MDS-U 外周血：血细胞减少，原始细胞1%骨髓：1系或多系发育异常，但不足10%；原始细胞5%HypoMDS与AA、HypoAML、MegA关系n n1、MDS是骨髓异常克隆增值的疾病，但还有n n分化能力，还可以分化各系各期的细胞；n n2、AML克隆由于成熟受阻，原始细胞增多，n n分化能力下降。n n3、AA实际工作中，确实发现少数病例，多年n n的AA，骨髓增生逐渐活跃，并出现病态细n n胞。n n4、MegA：系叶酸、维生素B12缺乏引起。n nMDS与AA：n n有两种说法:n n（1）AA与MDS既可以相互重叠（都是造血干n n细胞疾病），各自又有自身特征，MDSn n无标志性遗传学异常。n n（2）AA与MDS是两种不同的疾病。n nWHO认为第一种说法。HypoMDS与AA鉴别诊断MDS AAMDS AA病因病因 损伤造血干细胞分化损伤造血干细胞分化 损伤造血干细胞增生损伤造血干细胞增生无效造血无效造血 有有 无无全血细胞全血细胞 多数减少多数减少 几乎全部几乎全部红细胞形态红细胞形态 大红细胞大红细胞 较大红细胞较大红细胞幼红细胞幼红细胞 可有可有 偶见偶见病态红细胞病态红细胞 多见多见 少见少见病态粒细胞病态粒细胞 易见易见 无无原始细胞原始细胞 可有可有 无无非造血细胞团非造血细胞团 无无 有有染色体染色体 可异常可异常 正常正常n nMDS与MegAn nMegA是DNA合成障碍所致，外周血全血细胞减少，但骨髓中出现早、中、晚巨幼红细胞，核浆发育不平衡，也可以出现大单圆核、多圆核巨核细胞，但MDS可出现小巨核细胞的病态巨核细胞。n n必要时可做治疗性诊断，即先给与叶酸、B12治疗。n n案例 1n n邱某，男，59岁，山东省费县。n n发热10天，38度，肝脾未及，淋巴结不大，无其他阳性体征。n n费县人民医院：2014.6.8血常规n nWBC1.23109/L，n nHb104g/L，n n血小板53109/L，n n中性粒细胞绝对值 0.23109/Ln n2014年6月10日山东省立医院n nWBC 0.55109/L，n nHb 98g/L，n n血小板 69109/L，n n中性粒细胞绝对值 0.36109/Ln n肝功、血脂、血糖等正常n n2014年6月11日入院n n入院诊断：粒细胞缺乏症，肺部感染邱远平，47,XY,+8n n分析n n1 1、中老年人、中老年人n n2 2、全血细胞减少、全血细胞减少n n3 3、临床无引起全血细胞减少的病因、临床无引起全血细胞减少的病因n n4 4、北京协和医院：骨髓：粒细胞减少症、北京协和医院：骨髓：粒细胞减少症n n 骨髓活检：骨髓增生减低，未见明显异常骨髓活检：骨髓增生减低，未见明显异常n n5 5、山东省立医院细胞室：、山东省立医院细胞室：骨髓增生减低骨髓增生减低，原始细胞，原始细胞6%6%（用增白（用增白药药n n 后），并见少数双核、核畸形幼红细胞。后），并见少数双核、核畸形幼红细胞。病态不明显病态不明显 10%10%n n 免疫分型：原始细胞免疫分型：原始细胞6%6%髓系表达髓系表达n n6 6、山东省立医院染色体分析：、山东省立医院染色体分析：+8+8n n7 7、基因：未见异常、基因：未见异常n n根据骨髓细胞学、染色体分析及结合临床，临床最终诊断为n nMDSMDS（低增生型）（低增生型）特殊病例分析n n案例2n n王某，女，王某，女，6969岁，山东曲阜人岁，山东曲阜人n n主诉主诉,口苦，口苦，纳差纳差5 5月月 n n查体：发育正常，精神可，全身无黄染、皮疹及皮下查体：发育正常，精神可，全身无黄染、皮疹及皮下出血，全身浅表淋巴结未及肿大。肝、脾不大。出血，全身浅表淋巴结未及肿大。肝、脾不大。细胞学分析n n骨髓：骨髓：n n1 1、增生明显活跃，、增生明显活跃，n n2 2、粒系增生明显活跃，、粒系增生明显活跃，原始粒细胞原始粒细胞7%7%，n n3 3、嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞22%22%，主要是中幼以下嗜酸性粒细胞，主要是中幼以下嗜酸性粒细胞，形态未见形态未见 n n异常，异常，n n4 4、嗜碱性粒细胞嗜碱性粒细胞23%23%，主要是中幼粒以下细胞，形态未，主要是中幼粒以下细胞，形态未见异常。见异常。n n5 5、红系增生减低，可见少数双核幼红细胞，成熟红细胞、红系增生减低，可见少数双核幼红细胞，成熟红细胞大小不等。大小不等。6 6、巨核细胞、巨核细胞125125个，可见小圆巨核细胞，大血个，可见小圆巨核细胞，大血小板易见。小板易见。n n外周血：外周血：n n原始粒细胞原始粒细胞5%5%，中晚幼粒细胞增多，嗜酸性粒细胞，中晚幼粒细胞增多，嗜酸性粒细胞20%20%，嗜碱性粒细胞，嗜碱性粒细胞24%24%，NAP11%NAP11%，积分，积分2222分。分。王伯荣46,XX,-5,del(6)(q23),-12,+17,+mar18n n分析n n1 1、老年人，病程长、老年人，病程长n n2 2、WBC WBC 明显增高明显增高n n3 3、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞增高、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞增高n n4 4、骨髓原始细胞、骨髓原始细胞7%7%、外周血原始细胞、外周血原始细胞5%5%n n5 5、可见部分红系、巨核病态。、可见部分红系、巨核病态。10%10%n n6 6、肝脾不大、肝脾不大n n7 7、NAPNAP降低降低n n8 8、染色体异常、染色体异常n n9 9、基因未见异常、基因未见异常n n临床诊断：MDS/MPNn n给予化疗，好转出院 谢谢大家谢谢大家 2016.01.