pkpd与抗菌药物合理使用

pkpd与抗菌与抗菌药物合理使用物合理使用1细菌耐药现状细菌耐药现状2PK/PD概述概述3各类抗菌药物的各类抗菌药物的PK/PD研究研究4主要内容主要内容2总结总结感染变化u 耐药菌感染增加 G-:肠杆菌科ESBLsESBLs增加，葡萄糖非发酵菌耐药增加(铜绿铜绿、不动、产碱)G:MRSA/MRSEMRSA/MRSE，PISP，肠球菌u 混合感染多u 真菌感染增加4MRSA MRSA 在中国在中国 -临床分离率显著增高临床分离率显著增高全国全国MRSA/MRCNS监测结果监测结果1-3上海地区MRSA/MRCNS监测结果41.李家泰等。中华医学杂志，李家泰等。中华医学杂志，2001;81(1):8-16。2.李家泰等。中华医学杂志，李家泰等。中华医学杂志，2003;83(5):365-374。3.李家泰等。中华检验医学杂志，李家泰等。中华检验医学杂志，2005;28(3):254-265。4.朱德妹等。中华传染病杂志，朱德妹等。中华传染病杂志，2004;22(3):154-159。5.朱德妹等。中国感染与化疗杂志杂志，朱德妹等。中国感染与化疗杂志杂志，2006;6(6):371-37698-9998-9900-0100-0102-0302-03临床分离率临床分离率临床分离率临床分离率(%)(%)8080年代前年代前年代前年代前85-8685-86年年年年20002000年年年年 20022002年年年年9090年代年代年代年代(年年年年)MRSAMRSAMRCNSMRCNS20052005年年年年HAPHAPCAPCAP临床分离率临床分离率临床分离率临床分离率(%)(%)MSSA(1495株)与MRSA(1916株)的耐药率（%）中国CHINET（2014）产ESBLs菌大问题u中国产ESBLs菌耐药问题形势严峻，尤以大肠埃希菌与肺炎克雷伯菌为重u对第1、2、3代头孢菌素均耐药u导致的是医院难治性感染，以肺部、泌尿系、腹盆腔感染多见 u导致的原因是大量使用对-内酰胺酶不稳定的头孢类 铜绿假单胞菌20062008年耐药趋势中国中国CHINETCHINET鲍曼不动杆菌20062008年耐药趋势中国中国CHINETCHINET选择哪种抗菌药物 感染部位的常见病原学 选择能够覆盖病原体的抗感染药物 -抗菌谱/组织穿透性/耐药性/安全性/费用优化药代动力学/药效动力学(PK/PD)考虑病人生理和病理生理状态 高龄/儿童/孕妇/哺乳 肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全其它因素 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程 经验性抗感染治疗合理使用药物经验性抗感染治疗合理使用药物1细菌耐药现状细菌耐药现状2PK/PD概述概述3各类抗菌药物的各类抗菌药物的PK/PD研究研究4主要内容主要内容总结总结169.5 9.5 9.5 9.5 8.5 8.5 8.5 8.5 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5 6.5 6.5 6.5 6.5 ControlControl1/4MIC1/4MICMICMIC4MIC4MIC16MIC16MIC64MIC64MIC5.5 5.5 5.5 5.5 4.5 4.5 4.5 4.5 4.5 4.5 4.5 4.5 3.5 3.5 3.5 3.5 2.5 2.5 2.5 2.5 0 2 4 6 0 2 4 6 0 2 4 6 8TobramycinCiprofloxacinTicarcillinTime(h)Log10cfu/ml不同不同MICMIC妥布霉素、环丙沙星及替卡西林对铜绿假单胞菌的杀菌曲线妥布霉素、环丙沙星及替卡西林对铜绿假单胞菌的杀菌曲线Zhanel GG,et al.A Critical review of the Fluoroquinolones focus on Respiratory tract infections J.Drugs,2002,62(1)13-59PK/PDPK/PD体外研究体外研究体外研究体外研究W.A.Craing.Diag Microbiol Infect 199518抗菌药物的抗菌药物的抗菌药物的抗菌药物的P K/P DP K/P D分类分类分类分类0AUC:MICTMICCmax:MICConcentrationTime(hours)MICAUC=Area under the concentrationtime curveCmax=Maximum plasma concentrationPK/PD参数浓度依赖性抗菌药物的评价指标浓度依赖性抗菌药物的评价指标时间依赖性抗菌药物的评价指标时间依赖性抗菌药物的评价指标1细菌耐药现状细菌耐药现状2PK/PD概述概述3各类抗菌药物的各类抗菌药物的PK/PD研究研究4主要内容主要内容总结总结0Cmax/MICConcentrationTime(hours)MICCmax=Maximum plasma concentration一、氨基糖苷类：一、氨基糖苷类：Cmax/MICKashuba et al.Antimicrob Agents Chemother 1999;43:623629Probability of resolution(%)First Cmax:MIC 10 gives 90%probability of WBC and temperature resolutionProbability of temperature resolution by Day 7 Probability of white blood cell(WBC)count resolutionby Day 7002040608010051025301520First Cmax:MIC氨基糖苷:Cmax/MIC 与CAP治疗反应Once-daily regimenConventional(three-times daily regimen)Nicolau et al.Antimicrob Agents Chemother 1995;39:650655Concentration(mg/L)0814461012Time(hours)012242048162氨基糖苷:QD与TID给药MIC0AUC/MICConcentrationTime(hours)MICAUC=Area under the concentrationtime curve二、二、喹诺酮类：喹诺酮类：AUC/MICForrest et al.Antimicrob Agents Chemother 1993;37:10731081Patients cured(%)02040608010062.5125 125250250500500AUC/MICClinicalMicrobiological氟喹诺酮:AUC/MIC 与CAP治疗反应氟喹诺酮最佳氟喹诺酮最佳AUIC（AUC/MIC）30125G+G-05101520020406080100提高提高AUIC可以减少耐药可以减少耐药敏感率（%）AUIC100AUIC100-125 G+:AUIC 30-40防止耐药Cmax MPC争取较高的 AUIC三、-内酰胺类：TMIC0TMICConcentrationTime(hours)MICWalker et al.ICAAC 1994 Abstr.A-91 Change in log10 CFU/thigh over 24 h-3-22-101Escherichia coliPseudomonas aeruginosa080TMIC(%of 24-h period)604020080604020Carbapenem pharmacodynamics:relationship between TMIC and efficacyRequired%TMIC for cidal:40%for carbapenems 50%for penicillins 70%for cephalosporinsDrusano GL.Clin Infect Dis.2003;36(suppl 1):S42-S50.Required%TMIC for static 20%for carbapenems 30%for penicillins 40%for cephalosporins -lactam:optimal TMIC?Kuti et al.Am J Health Syst Pharm 2002;59:22092215Concentration(g/mL)01101004862Time(hours)MIC=2 g/mL;60%TMICMIC=4 g/mL;46%TMIC1 g tid给药的蒙特卡罗模拟给药的蒙特卡罗模拟MIC=8 g/mL;MIC-内酰胺类属于时间依赖性抗菌药物，其杀菌能力与TMIC密切相关，要求TMIC至少达到40-50%多数半衰期仅1h左右的-内酰胺类，对重症患者或耐药菌感染，Q12h/Q8h的给药方式不能获得40-50%的TMIC优化-内酰胺类的给药方式加大剂量：受肾功能限制可能需要调整剂量增加给药次数：Q8h转为Q6h采用持续静脉滴注/延长滴注时间替加环素PK/PD研究结果的局限性仅有体外研究和动物实验动物实验：粒缺小鼠大腿感染模型半衰期不同：人类为40h，小鼠仅1-2h人类为线性药代动力学，小鼠为非线性药代动力学体外实验：组织浓度较高，血药浓度不能代替组织浓度小小 结结合理使用抗菌药物，应根据PK/PD优化给药-浓度依赖性抗菌药物推荐QD给药-时间依赖性抗菌药物推荐一日多次给药，尤其是半衰期短的-内酰胺类，如大多数青霉素类、头孢菌素类重症感染/多重耐药菌感染，推荐-持续静脉滴注-延长滴注时间-增加给药次数病人病人药物药物病原病原40谢谢