NS诊断治疗进展和展望

NS诊断治断治疗进展和展望展和展望内容!原发性肾病综合征的诊断!原发性肾病综合征的治疗 治疗原则 KDIGO肾小球病临床实践指南(2011.04)免疫抑制剂治疗探讨!小结、评价及展望诊断!概念 肾病综合征(nephrotic syndrome，NS)系指各种原因所致的大量蛋白尿(3.5g/d)，低白蛋白血症(4g/d，仍50%的尿蛋白基线、未显示尿蛋白下降病人(1C);b.存在与NS相关的严重、致残的，威胁生命的症状(1C)；c.Scr从诊断起6-12月内升高30，但eGFR不低于25-30ml/min，这种血肌酐升高不能用合并症来介释(2C)。特发性膜性肾病特发性膜性肾病(IMN)治疗治疗 反之，如无上述情况，则建议先密切观察6个月，控制血压 和应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素AT1 受体阻断剂（ARB）降尿蛋白，病情无好转再接受激素联合 细胞毒药物治疗(1C);(理由?)早期膜性肾病疗效相对较好；若肾功能严重恶化，血肌酐354mol/L或肾活检显示严 重间质纤维化，B超双肾萎缩的病人则不应给予上述治疗 (point of no return)。特发性膜性肾病特发性膜性肾病(IMN)治疗治疗!循证医学方案循证医学方案 1.意大利方案(ponticelli)(1B)个月初应用甲基强的松龙静脉点滴x3天，然后口服小剂量激素(0.4mg/kg.d)x27天。个月口服苯丁酸氮芥（一般4mgtid)（或CTX2.5mg/kg.d)30天。整个疗程六个月 2.2.可选择的另一种治疗方案：即可选择的另一种治疗方案：即CNIsCNIs(钙调磷酸酶抑制剂)方案方案 病人符合病人符合激素和免疫抑制剂联合指征，病人不选择(激素/烷化 剂)Ponticelli方案或该治疗方案有禁忌症，可选择CyA或FK506 至少6个月的CNI为初次治疗方案(1C);当6个月治疗不能取得完全或部分缓解，建议仃止CNIs方案治疗(2C)；建议CNIs剂量在4-8周的间隔内减少至初始剂量50，如有完全或 部分缓解和无影响治疗的CNIs肾毒性发生，至少再持续12月(2C)；在开始治疗期间和有不能解释的Scr升高20应规则测定CNIs血浓 度。特发性MN治疗方案CNIs(钙调磷酸酶抑制剂钙调磷酸酶抑制剂)治疗方案治疗方案Kidney Disease:Improvement Global Outcomes(KDIGO)Public Review Draft March 2011!不推荐和不建议IMN的治疗方案 1.不推荐激素的单一治疗用于IMN初次治疗(1B)；初次治疗(2C);3.不建议利妥昔单抗(Rituximab)用于IMN初次治疗(2D)；4.不建议ACTH用于IMN初次治疗(2C)。!IMN预防性抗凝：建议IMNN患者NS，伴显著性血清白蛋血265mol/（3mg/dl）、病理呈慢性病变时，应按慢性肾衰竭处理，不主张再积极应用糖皮质激素或加细胞毒药物、ACEI或ARB治疗IgA肾病的治疗!最初评价：包括进行性肾脏疾病的风险评估 1.评价肾活检所有的IgA肾病患者，其可能引起IgA肾病的继 发原因；2.在诊断和随访时通过评估尿蛋白、血压和eGFR，评价疾病 恶化的危险性；3.病理特征可用于评估疾病预后。!抗蛋白尿和抗高血压治疗 1.推荐：当尿蛋白1g/d，长期使用ACEI或ARB治疗(1B)；2.建议：尿蛋白0.5-1.0g/d，应用ACEI或ARB治疗(2D)；3.建议：ACEI或ARB可增量至病人可耐受、尿蛋白1g/d(2C)；4.血压目标为：当尿蛋白1g/d、BP1g/d、BP50ml/min，建议糖皮质激素6个月(2C);!免疫抑制剂(CTX、硫唑嘌呤、CyA、MMF)1.不建议激素联合CTX、硫唑嘌呤治疗IgA肾病(除非新月体性IgA肾病伴肾功能快速恶化外)(2D)；2.当GFR30ml/min，除非新月体肾炎伴快速肾功能恶化外，建 议不应用免疫抑制剂(2C)；3.建议不应用MMF治疗IgA肾病(2C)；IgA肾病的治疗!IgA肾病的其它治疗 IgA肾病(2D)；2.建议不应用抗血小板制剂治疗IgA肾病(2C)；(2C)。!不典型IgA肾病 1.MCD伴系膜区IgA沉积：表现为肾病综合征的该类IgA肾病 患者治疗同MCD(2B)；2.AKI:IgA肾病伴AKI相关于肉眼血尿，肾功能恶化发作5天后仍无改善 ，建议重复肾活检；IgA肾病的AKI在肉眼血尿期间肾活检，仅显示ATN和红细胞管型，采用一般支持疗法(2C)。3.新月体IgA肾病：建议激素和CTX应用于新月体IgA肾病和快速进展新月体肾病，类似ANCA小血管炎治疗(2D)。免疫抑制剂治疗探索 一.环孢素!与亲环素结合，形成复合物，抑制钙调磷酸酶(calcineurin，Cn)，从而能选择性抑制T辅助细胞及T细胞毒效应细胞，已作为二线药物用于治疗激素及细胞毒药物无效的难治性NS。!常用量为每日每公斤体重35mg，分两次空腹口服，服药期间需监测并维持其血浓度谷值为100200ng/ml。!服药36个月后缓慢减量，疗程半年至一年。免疫抑制剂治疗探索!副作用有肝,肾毒性、有高血压、高尿酸血症、高血钾、多毛及牙龈增生等。!停药后易复发及上述副作用，使其广泛应用受到一定的限制。!近年循证医学的研究结果显示，在难治性NS中环孢素对MCD、MN的疗效优于FSGS，对MPGN基本无效。免疫抑制剂治疗探索!环孢素下列情况应慎（禁）用或作调整后应用：1.治疗前血肌酐升高，和/或肾小管间质病变明显患者；2.对环孢素过敏或1岁儿童禁用；3.未经有效控制的高血压,免疫功能严重缺陷,血白细胞和血小板和肝功能严重受损者禁用;4.应调整血胆固醇水平350mg/dl（6.5mmol/L)*。!环孢素配伍*：1.非二氢吡啶类CCB，CyA血浓度 2.酮康唑、氟康唑合用，CyA血浓度 3.与华法令合用应监测两药浓度；3.与磺胺、利福平合用，CyA血浓度大环内酯合用，CyA血浓度 4.与降脂类(他汀类)合用增加横纹肌溶解和ARF；5.与其它免疫抑制合用增加感染机会。*CyA属亲脂性药物，主要通过肝脏细胞色素P450代谢。免疫抑制剂治疗探索二.吗替麦考酚酯(MMF)!商品名骁悉。MMF经胃肠道迅速吸收后，可完全被水解为有活性麦考酚酸(霉酚酸，MPA)*，后者为次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂，抑制鸟嘌呤的经典合成途径，故而选择性抑制T、B淋巴细胞，抑制免疫反应发挥治疗效应。*MPA主要在肝脏代谢，形成葡萄糖醛酸化霉酚酸(MPAG)，大部分(87%)MPAG从尿中排泄，少部分从胆道清除，从胆道排出的MPAG在肠道菌群产生的酶作用下恢复多MPA，并被重吸收利用。!起始期常用量为1.5-2.0g/d，分2次空腹口服，共用3-6月；维持期常用量为0.5-1.0g/d,维持6-12月。免疫抑制剂治疗探索!近年一些报道表明，该药对部分难治性NS有效，尽管尚缺乏大宗病例的前瞻对照研究，但已受到广泛重视。!该药价格较昂贵。服药后常有轻度胃肠反应，尽管已有引起严重贫血和白细胞下降的个例报道，但是总体上讲骨髓及肝脏的副作用均较轻。!值得重视的是引起严重感染,特别是肾功能损害者易发生，卡氏肺囊虫病（pneumocystis carinii,PCC）感染，严重时威胁生命。*32例IgA肾病接受MMF治疗，6例发生PCC(其中4例死亡);47例IgA肾病接受CTX治疗，无1例发生PCC。Jicheng L,et al.NDT 2008.*肺部感染发生率18.8%，平均感染时间天（28-90天）免疫抑制剂治疗探索三.他克莫司(tacrolimus)!又称FK506,也有人称普复可乐，为具有大环内酯结构的免疫抑制剂。该药物和体内FK506结合蛋白(FKBPs)结合形成复合物，抑制钙调磷酸酶(calcineurin，Cn)，从而抑制T细胞钙离子依赖型信息传导，抑制主要起排异作用的细胞毒性淋巴细胞的生成。该药物抑制T细胞活化，及Th细胞依赖型B细胞增生，并抑制白介素-2、白介素-3、干扰素 等淋巴因子的活化和白介素-2受体的表达。其抑制强度为环孢素的10-100倍。免疫抑制剂治疗探索!国内己试用于难治性NS，常用诱导剂量为4-6mg/d、分2次空腹口服,持续半年；常用维持剂量为2-4mg/d，维持时间为半年。血药谷浓度应维持在5-10ng/ml!至今虽强有力大规模治疗NS的循证医学试验，初步治疗治疗膜性肾病等结果巳显示很强、起效快的降尿蛋白疗效!主要副作用：感染(包括部分较严重感染)，消化道副作用(如腹泻、悪心呕吐)，肝功损害，高血糖和神经系统毒性(如失眠、头痛、震颤)等应予重视 与环孢素比较：肾毒性较轻 与CTX比较：治疗MN短期疗效优于CTX新免疫抑制剂治疗探索四.来氟米特!商品名爱若华。是一种有效的治疗类风湿关节炎的免疫抑制剂!其通过抑制嘧啶从头合成途径的限速酶二氢乳清酸脱氢酶，从而达到抑制淋巴细胞增殖的作用!目前用于治疗狼疮性肾炎和试用于难治性NS，对于难治性NS的治疗结果有待进一步总结。负荷剂量：50mg/d3天，2030mg/d主要副作用：胃肠道症状，转氨酶升高，脱发，皮疹，一过性WBC细胞毒及免疫抑制剂作用机理细胞毒及免疫抑制剂作用机理 烷化剂 B淋巴细胞 T淋巴细胞 MMF环孢素环孢素FK506DNA和和RNA从头合成从头合成LEF体细胞体细胞calcineurin应用新型免疫抑制剂和激素冲击疗法特别警惕感染，尤其是严重感染！要密切覌察，尽早发现和诊治卡氏肺囊虫、真菌(曲霉菌、隐球菌、念珠菌)、细菌、结核菌和病毒等感染。157例ANCA相关性小血管炎(02-07年，北大医院)7例发生肺曲霉病，3例死亡。Tao Su,et al:J of Clinical Rheumatology 2009;*32例IgA肾病接受MMF治疗，6例发生PCC(其中4例死亡);47例IgA肾病接受CTX治疗，无1例发生PCC。Jicheng L,et al.NDT 2008.*肺部感染发生率18.8%，平均感染时间天（28-90天）小结、评价及展望!依据肾脏病理类型和程度权衡利弊,进行针对性治疗，是NS治疗中基本的、也是最重要的进展!不少新型免疫抑制剂作用强、副作用相对较少，为NS治疗带来了更多选择和更有用的药物!ACEI或（和）ARB的临床应用，不仅成为NS治疗中减少尿蛋白的重要辅助治疗，也为延缓肾功能损害进展提供了重要手段。!晚近大量循证医学临床治疗的结果给NS传统、经验的治疗方案带来了启示、思考和冲击，值得借鉴、实践和总结。小结、评价及展望!尽管NS的治疗取得了很大进展，但还没有革命性进步，治疗手段仍主要局限于激素加细胞毒药物的模式中，不少病理类型和病变程度较重者并没有良好的治疗效果，而且激素和多数细胞毒药物副作用较多，有时甚为严重，NS的治疗仍然任重而道远。唯有深入阐明肾小球疾病的发病机制和大量蛋白尿的原因，预防、阻断和更有针对性的药物干预免疫炎症过程的不同环节，才能提高疗效、减少治疗的副作用，才能事半功倍。小结、评价及展望!鉴于肾小球肾炎是不同的和(或)多元的免疫性肾损伤的发病机理，近年来国内外学者提出多靶点免疫抑制治疗的理论，并在如重症狼疮性肾炎治疗中取得了副作用少、疗效显著的良好效果。!目前有关NS治疗的循证医学试验结果绝大多数来源于西方国家，由于种族、地理环境和生活习惯等方面的差异，使其结果在中国的影响和应用受到限制。期待我国能有更多大规模、多中心的随机双盲临床研究结果（RCT)来指导NS治疗，只有这样才能使我国NS的治疗不断创新和不断提高。糖皮质激素与细胞毒药物(免疫抑制剂)1.减少尿蛋白和缓解NS2.防治严重并发症（感染、肿瘤、中毒）3.保护肾功能，防治和延缓肾功能悪化个体化治疗个体化治疗 1.治疗的預期结果、治疗的預期结果、风险和代价风险和代价 2.副作用及其程度副作用及其程度3.身体本身身体本身和经济和经济的承受能力的承受能力谢 谢！PTC间质成纤维细胞间质成纤维细胞CsA+TGFTubulotoxicity间质纤维化间质纤维化Collagen SynthesisMMP ActivityACEI-IGF-I-谢谢观赏谢谢观赏