Lauren分型对胃癌治疗价值和意义

Lauren分型对胃癌治疗价值和意义胃癌Lauren分型和预后意义及流行病学变化弥漫型胃癌个性化治疗的研究与探索S-1铂类伊立替康紫杉醇等药物在弥漫型胃癌中的应用在弥漫型胃癌中的探索新的胃癌分子病理分型展望小结主要内容胃癌病理组织学分型胃癌病理分型大体形态：息肉型、溃疡型、溃疡浸润型、弥漫浸润型；组织学分型：管状腺癌、乳头状腺癌、低分化腺癌、粘液腺癌、印戒细胞癌。少见类型：鳞癌、腺鳞癌、类癌、未分化癌Lauren分型也是胃癌常用的组织学分型方法之一，分为肠型、弥漫型和混合型，该分型操作简便、可重复性高，对胃癌预后预测分析具有一定的指导价值胃癌Lauren分型2024/5/5肠型 具有明显的腺管结构 肿瘤细胞分泌黏液 细胞呈极性排列弥漫型 无腺管样结构 缺乏细胞连接 癌细胞散在并呈浸润性生长混合型 兼有肠型和弥漫型成分EmilyS.Turner,JerroldR.Turnerdepartmentofpathology,theuniversityofChicago我国约一半的胃癌患者为弥漫型Miao-zhenQ,etal.JournalofTranslationalMedicine.2013,11:58.肠型呈减少趋势，弥漫型呈增长趋势自1973-2000年，美国流病性调研显示肠型胃癌不断减少，弥漫型胃癌逐渐增多。HensonDE,etal.ArchPatholLabMed.2004;128(7):765-770P女性相似好发部位胃窦胃体转移部位淋巴结，肝脏淋巴结，内脏生物学特征雌激素保护？神经内分泌分化？幽门杆菌感染血清学常见（8090%）常见（90%）Lauren分型与预后：弥漫型胃癌预后较差胃癌总生存率的多因素分析因素特征风险比95%CLP年龄59591.1110.899-1.3740.328性别女男1.0570.843-1.3240.631Lauren 分型肠型弥漫型0.7360.595-0.9100.005组织学分级好/适度差1.0250.899-1.1670.714大小5 cm5 cm1.6051.307-1.9720.001部位远端近端0.8520.697-1.0420.120肿瘤深度(T)2/3/411.8901.230-2.7460.001淋巴结分期(N)1/2/301.3681.048-1.8940.001淋巴管血管浸润(-)(+)1.2090.831-1.7590.321胃切除术的类型不完全完全1.1350.859-1.4680.582QiuMZ,etal.JTranslMed.2013;11:58弥漫型患者的5年生存率显著低于肠型患者1.Liuetal.AnticancerAqentsMedChem.2013Feb;13(2):227-34.2.Qiuetal.JTranslMed.2013;11:58.P0.0011261.7%41.1%52.7%44.1%ToGA研究提示：HER2+胃癌多为肠型Yung-JueBang,etal.Lancet2010;376:68797沈琳等。中华肿瘤杂志，2013ToGA研究提示：Lauren分型与疗效有一定相关性BangYJ,etal.Lancet2010;376:68797Her-2过表达的晚期弥漫型胃癌接受化疗联合曲妥珠单抗靶向治疗较单纯化疗没有显著的生存获益弥漫型胃癌个性化治疗的研究与探索弥漫型胃癌自身特性：DPD高表达Y.Yamada,etal.JournalofClinicalOncology,2009ASCOAnnualMeetingProceedings.27(15S):4535Y.Yamada,etal.JournalofClinicalOncology.2011ASCOAnnualMeetingAbstracts.29(15):4021二氢嘧啶脱氢酶（DPD）Yamada等学者的研究显示：弥漫型胃癌的DPD表达水平显著高于肠型00.511.52.532DPD-value弥漫型n=82肠型n=86秩和检验 IP 5-FU S-1*S-1构成及作用原理PatrickSchoffskia.Anti-CancerDrugs2004,15:85106骨髓毒性神经毒性手足综合症心脏毒性胃肠道毒性(腹泻,口腔炎)抗肿瘤活性F-丙氨酸5-FU肿瘤胃肠道骨髓FdUMPOPRTFdUMPFdUMPS-1:DPD-吉美嘧啶Gimeracil奥替拉西钾Oteracil替加氟Tegafur体内代谢-S-1对肠型和弥漫型均有效：JCOG9912DPD高表达-弥漫型生存率1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0051015PFS(mo)5-FUS-1DPD低表达-肠型生存率051015PFS(mo)5-FUS-1ArmNmPFS(months)5-FU202.1S-1314.2HR 95%Cl(1.13-3.71)Log rank p-value=ArmNmPFS(months)5-FU293.1S-1334.2HR 1.01 95%Cl(0.60-1.70)Log rank p-value=Y.Yamada,etal.JournalofClinicalOncology,2009ASCOAnnualMeetingProceedings.27(15S):4535传统5-FU在弥漫型胃癌效果不佳2922702261981611229969513929241610530298258218182137110856043302015105420Months From Randomization%SurvivalN at RiskS-1:5-FU:0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 10002468101214161820222426283032S1联合顺铂（SP）显著改善弥漫型胃癌生存：FLAGSSP=S-1+顺铂FP=5FU+顺铂p中位OS(月)HR95%CISP9.00.830.70-0.99FP7.1JafferA.Ajani,etal.JClinOncol.2010Mar20;28(9):1547-53.17弥漫型胃癌中的III期试验DIGEST研究：ongoing主要终点:OS次要终点:PFS,TTF,RR,安全性病例数:500例弥漫型转移性胃癌、无化疗史S-1+CDDPS-1:25mg/m2 bid for 21 days,q4wks CDDP:75 mg/m2 iv on day 1 (最多6cycles)FU+CDDP5-FU:800 mg/m2 24 hr civ day1-5,q3wksCDDP:80 mg/m2 iv on day 1 (最多8cycles)RG-SOX方案不劣于SP方案：日本的注册临床研究S-1+L-OHP(SOX)n=340S-1:40mg/m2bid，治疗14天L-OHP:100mg/m2iv，第1天，每隔3周S-1+CDDP(SP)n=340S-1:40mg/m2bid，治疗21天CDDP:60mg/m2iv,第8天，每隔5周无法切除/复发胃癌初治病例随机分组结论：主要终点PFS获得非劣效性统计结果。SOX方案无需静脉水化和住院，临床使用更方便。SOX方案可以考虑替代SP方案，作为晚期胃癌化疗的一线方案。【试验设计】【试验结果】【缓解率】SOX（n=318）SP（n=324）亚组分析：相对于SP，SOX对弥漫型胃癌更有效?类别亚组n性别男性477女性165年龄65305653377044370199PS0452118327疾病状态不可切除533辅助(+)54辅助(-)55病理类型肠型289弥漫型353主要病灶无146有496转移部位肝253腹膜125腹部淋巴结568腹水271转移数目120322773162合计642HR95%CI0.9540.779-1.1690.9040.640-1.2781.0580.821-1.3640.8680.682-1.1051.0160.824-1.2530.8250.601-1.1330.8830.714-1.0931.1730.858-1.6051.4140.196-10.1921.0350.857-1.2490.4580.243-0.8981.0280.526-2.0061.0750.830-1.3920.8390.661-1.0640.7160.486-1.0561.0450.860-1.2711.0070.769-1.3200.8580.580-1.2680.9210.766-1.1080.9220.710-1.1981.0480.756-1.4540.9300.715-1.2110.8220.588-1.1491.0040.840-1.199K Higuchi,et al.ASCO-GI 2013.SOX更好SP更好弥漫型胃癌中的III期试验-SOX-DGCA：ongoingl随机、开放、平行对照、多中心期临床研究l计划入组共446例SPS-1：80-120mg/dd1-14顺铂：75mg/m2d1-3iv每3周为一个周期SOXS-1：80-120mg/dd1-14奥沙利铂：130mg/m2d1iv每3周为一个周期经组织学证实的不能手术的晚期或复发性弥漫型胃腺癌18岁75岁有客观可测量肿瘤病灶ECOG全身状态评分为02RXuRuihua，etal.NCT01824459紫杉醇对弥漫型胃癌更有效？lYamaguchi、Emi等人单药紫杉醇的小样本期临床研究中显示，弥漫型胃癌较肠型胃癌患者具有更高的有效率1.Yamaguchi K,et al.Gastric cancer 2002;5(2):90-52.Emi Y.et al.Surg Today.2008;38(11):1013-20.%单药紫杉醇的反应率弥漫型弥漫型胃癌中的III期试验-PSvsSOX：ongoingl多中心、随机、对照期临床研究l计划入组共240例紫杉醇+替吉奥（PS）S-1：80-120mg/dd1-14紫杉醇：135mg/m2d1iv每3周为一个周期奥沙利铂+替吉奥（SOX）S-1：80-120mg/dd1-14奥沙利铂：130mg/m2d1iv每3周为一个周期初治进展期弥漫型胃癌18岁ECOG全身状态评分为02RBifeng，etal.含伊立替康的方案对弥漫型胃癌更有效？1.Hiroyukl N,et al.Gastric Cancer.2011;14:72-80.2.Narikazu B,et al.Lancet Oncol 2009;10:1063-1069.GC0301/TOP-002研究1JCOG9912研究2新的胃癌分子病理分型展望Lauren分型的扩展EmilyS.Turner,JerroldR.Turnerdepartmentofpathology,theuniversityofChicagoGastroenterology 2013;145:554565胃癌新的分子病理亚型l最近发表于Nature的研究报告：295个胃癌样本，应用6种分子分析技术分析它们的特征和分子改变，明确地将胃癌分为4个亚型l（一）PI3-K信号通路突变、DNA极度超甲基化、PD-1和PD-L1基因额外拷贝。占胃癌的10%l（二）DNA修复机制失常导致的一些高频突变，激活了癌症相关的信号蛋白。约占胃癌的20%l（三）染色体不稳定型，具有许多额外或缺失的基因和染色体片段，一些重要的促癌基因发生大量扩增，约占胃癌的50%l（四）基因组稳定型胃癌，缺少其它三种类型胃癌的一些分子特征，主要为弥漫型胃癌，特点为迅速发生转移，缺乏有效的疗法。占胃癌的20%l以上研究为癌症基因组图谱（TCGA）计划的一个组成部分Nature,23 July 2014小结l弥漫型胃癌发病率逐年升高，患者比例接近50%，且预后较差l个性化治疗的探索发现，弥漫型胃癌DPD高表达，多项研究提示S-1、伊立替康和紫杉醇对弥漫型胃癌可能更有效lS-1为基础的治疗方案成为弥漫型胃癌个体化治疗研究的热点，SOX方案、SP方案、PS方案孰优孰劣，我们拭目以待l随着癌症基因组图谱计划的开展和最终完成，未来胃癌的治疗必定是基于分子病理特征分型的个体化治疗谢谢！谢谢大家！结结 语语