临床流行病学2

临床流行病学的研究设计类型临床流行病学的研究设计类型 (临床流行病学研究方法临床流行病学研究方法)第五、六、七章第五、六、七章1观察性研究观察性研究 个案报道和病例分析个案报道和病例分析 描述性研究描述性研究分析性研究分析性研究实验性研究实验性研究病例对照研究病例对照研究队列研究队列研究现况调查现况调查纵向研究纵向研究生态学研究生态学研究 随机对照试验随机对照试验 交叉设计交叉设计序贯试验序贯试验2第一节第一节 概述概述 一一.误差误差(error)(error)和偏倚和偏倚(bias)(bias)n误差误差(error)(error)是指研究的测得值和真实值之间的偏是指研究的测得值和真实值之间的偏离，包括随机误差和系统误差两类。离，包括随机误差和系统误差两类。n随机误差（随机误差（random errorrandom error）是由抽样而产生的误是由抽样而产生的误差，可影响研究的精确性，一般可通过统计学方差，可影响研究的精确性，一般可通过统计学方法予以估计或评价。法予以估计或评价。n系统误差（系统误差（systematic errorsystematic error），又称偏倚），又称偏倚（biasbias），发生在研究的设计、实施、分析、推），发生在研究的设计、实施、分析、推断等各阶段，可影响研究的有效性。断等各阶段，可影响研究的有效性。3n偏倚指的是研究设计、实施、分析和推断过程中偏倚指的是研究设计、实施、分析和推断过程中存在的各种对暴露因素与疾病关系的错误估计，存在的各种对暴露因素与疾病关系的错误估计，它系统地歪曲了暴露因素与疾病间的真实联系。它系统地歪曲了暴露因素与疾病间的真实联系。n偏倚是一种系统误差，它与随机误差不同，即使偏倚是一种系统误差，它与随机误差不同，即使样本增加至无穷大，系统误差仍维持原样（图样本增加至无穷大，系统误差仍维持原样（图1 1）。）。偏倚的定义偏倚的定义 4图图1 15偏倚的种类偏倚的种类 选择偏倚（选择偏倚（selection biasselection bias）信息偏倚（信息偏倚（information bias）混杂偏倚（混杂偏倚（confoundingconfounding）6二二.样本含量估计样本含量估计 2.2.检验效能检验效能 (1-(1-):):为第二类错误概率为第二类错误概率 (即即不拒绝不拒绝实际上实际上不成立的不成立的H H0 0),值常是不知道的值常是不知道的,但我们可以规定但我们可以规定1-1-值值.常取值常取值1-1-=0.9=0.9 1-1-的意义的意义:当当H H1 1为真时为真时,假设检验能按假设检验能按水准发现它水准发现它的能力的能力,也叫也叫把握度把握度.1-1-越大需要样本量越大越大需要样本量越大四个重要参数四个重要参数:1.1.检验水准检验水准 ():):第一类错误概率第一类错误概率 (即即拒绝拒绝了实际上了实际上成立的成立的H H0 0)越小越小,需要的样本量越大需要的样本量越大,双侧检验比单侧检验需要的多双侧检验比单侧检验需要的多7 4.4.观察指标的总变异度观察指标的总变异度,即变量的标准差即变量的标准差()指标的变异度越大指标的变异度越大,抽样误差越大抽样误差越大,需要的样本需要的样本量越多量越多.,1-1-和和 需要根据专业要求需要根据专业要求,研究者自己规研究者自己规定定;或或 可根据资料或预实验用样本标准差或率可根据资料或预实验用样本标准差或率来估计来估计.3.3.实验的精度实验的精度,即允许误差即允许误差 ():):值可根据预实验或前人的研究结果确定值可根据预实验或前人的研究结果确定 =1 1-2 2 或或 =1 1-2 2 越小越小,需要的样本量越多需要的样本量越多8三三.调查表设计调查表设计 调查表的设计调查表的设计:是调查目的的具体体现是调查目的的具体体现,是调查研究工作中是调查研究工作中最关键的也是最难的一环最关键的也是最难的一环.9(1)(1)说明部分说明部分:主要说明调查的目的、意义、调查结主要说明调查的目的、意义、调查结果的利用、调查内容的保密及对调查对象的感谢果的利用、调查内容的保密及对调查对象的感谢.(2)(2)调查项目：调查项目：a.a.基本信息基本信息 b.b.人口学特征人口学特征 c.c.研究项目研究项目(3)(3)核查项目核查项目:与调查目的无关与调查目的无关,是用于调查质量控制的是用于调查质量控制的(4)(4)填写指导填写指导:1.1.调查表的内容调查表的内容:10(1)(1)封闭式问题封闭式问题:对每一个问题给出备选答案对每一个问题给出备选答案,让被调查者按所让被调查者按所给答案选择给答案选择.优点优点:易于回答易于回答,资料汇总简单资料汇总简单,可以定量分析可以定量分析.(2)(2)开放式问题开放式问题:对问题答案不加任何限制对问题答案不加任何限制,被调查者自由回答被调查者自由回答.适用于事先难以确定回答范围或答案很多的适用于事先难以确定回答范围或答案很多的,及预调查等及预调查等.2.2.问题的形式问题的形式11例例1.吸毒者生存质量测定量表吸毒者生存质量测定量表各位朋友各位朋友:首先对您深受吸毒之苦表示深深地同情首先对您深受吸毒之苦表示深深地同情,同时对您戒毒的决心表示钦佩同时对您戒毒的决心表示钦佩.作为医生作为医生,我们愿意尽最大努力使您解除痛苦我们愿意尽最大努力使您解除痛苦,当然这也需要您的积极配合当然这也需要您的积极配合.下面的生存质量测定就是为了从整体上了解您的身体状况下面的生存质量测定就是为了从整体上了解您的身体状况,从而方便医生采从而方便医生采取适宜的治疗和戒断措施取适宜的治疗和戒断措施.生存质量测定是目前国际上最流行的新方法生存质量测定是目前国际上最流行的新方法,就就象护士用体温计不断地测量您的体温一样象护士用体温计不断地测量您的体温一样,医生通过量表不断地测量您的生医生通过量表不断地测量您的生存质量即可了解您的总体健康状况存质量即可了解您的总体健康状况,希望您支持与配合希望您支持与配合!请先填您的一些基本情况请先填您的一些基本情况,然后仔细阅读每一条目然后仔细阅读每一条目,根据最近一星期内您根据最近一星期内您的实际情况或感觉的实际情况或感觉(有无及轻重程度有无及轻重程度),在在5个方格中选择一格个方格中选择一格.姓名姓名(或编号或编号)性别性别 填表日期填表日期 填表次数填表次数 1.您感觉到自己精力下降您感觉到自己精力下降,活动减慢吗活动减慢吗?1 没有没有 2 很轻很轻 3 中等中等 4 较重较重 5 严重严重2.您食欲怎么样您食欲怎么样?1 很差很差 2 差差 3 不好也不差不好也不差 4 好好 5 很好很好3.您睡眠怎么样您睡眠怎么样?1 很差很差 2 差差 3 不好也不差不好也不差 4 好好 5 很好很好谢谢您的支持与配合谢谢您的支持与配合!12例例2 吸毒者吸毒情况及社会影响因素调查表吸毒者吸毒情况及社会影响因素调查表填表指导填表指导:本调查是为了配合您的生存质量测定本调查是为了配合您的生存质量测定,进一步了进一步了解您吸毒的情况而设立的解您吸毒的情况而设立的.不记名不记名,请填写真实情况请填写真实情况.一一.一般情况一般情况二.1.性别性别:男男 女女三三.2.文化程度文化程度 文盲文盲 小学小学 中学中学 高中高中 大专以上大专以上 二二.吸毒情况吸毒情况 7.您第一次吸毒是何时您第一次吸毒是何时?年年 月月 9.主要用药方式主要用药方式 静脉注射静脉注射 鼻吸鼻吸 香烟吸香烟吸 烟枪吸烟枪吸 口服口服 一一.其它其它二二.三三.家庭因素家庭因素三三.30.家庭教育方式家庭教育方式四四.说服教育说服教育 责骂责骂 打骂打骂 放任自流放任自流 其它其它133.3.调查表中问题设计的一般原则调查表中问题设计的一般原则(1)(1)避免专业术语避免专业术语(2)(2)避免语义模糊、笼统避免语义模糊、笼统:您经常锻炼身体吗？您经常锻炼身体吗？(3)(3)避免复合性或双重问题避免复合性或双重问题:您吸烟喝酒吗您吸烟喝酒吗?(4)(4)避免诱导性问题避免诱导性问题(5)(5)问题要适合全部调查对象问题要适合全部调查对象(6)(6)问题的安排顺序要先一般后特殊问题的安排顺序要先一般后特殊,先易后难先易后难,敏敏感问题放最后感问题放最后(7)(7)伦理问题伦理问题:知情同意知情同意 (informed consent)(informed consent)隐私隐私 (privacy)(privacy)14第二节第二节 描述性研究描述性研究 现况调查现况调查 （cross sectional studycross sectional study）也称横断面调查、现患调查也称横断面调查、现患调查 1.目的和用途：目的和用途：n描述疾病或健康状态的分布，提供病因线索描述疾病或健康状态的分布，提供病因线索n考核防治措施的效果考核防治措施的效果n了解人群健康水平了解人群健康水平n用于疾病监测用于疾病监测15n一种患病率的调查，一般不能反映发病情况一种患病率的调查，一般不能反映发病情况n 提供的是病因线索提供的是病因线索2.2.特点特点 3.3.类型类型 普查普查抽样调查抽样调查 16n 简单随机抽样简单随机抽样n 系统抽样系统抽样n 分层抽样分层抽样n 整群抽样整群抽样n 分级抽样分级抽样随机化抽样方法随机化抽样方法174.4.样本含量估计样本含量估计 决定现况研究决定现况研究(抽样调查抽样调查)的样本大小的因素的样本大小的因素,主主要包括要包括:(1)(1)预期现患率预期现患率(P)(P)(2)(2)调查精确性调查精确性,即允许误差即允许误差()(3)(3)显著性水准显著性水准(一类错误概率一类错误概率)18单纯随机抽样和系统抽样的样本含量估计单纯随机抽样和系统抽样的样本含量估计 对对均数做抽样调查：均数做抽样调查：N=(u/)2对率做对率做抽样调查：抽样调查：N=(u2pq)/2P=(p1+p2)/2195.5.常见偏倚及控制常见偏倚及控制 n无应答偏倚无应答偏倚n回忆偏倚和报告偏倚回忆偏倚和报告偏倚n测量偏倚测量偏倚n调查员偏倚调查员偏倚n观察者偏倚观察者偏倚20第三节第三节 分析性研究分析性研究 病例病例-对照研究对照研究Case-control study Case-control study 21实例实例n美国波士顿美国波士顿VincentVincent纪念医院妇产科医师纪念医院妇产科医师 HerbstHerbst注意到注意到1966-19691966-1969年年,共发现共发现7 7例例15-2215-22岁的病人患岁的病人患有阴道腺癌。有阴道腺癌。19661966年以前该院从未发现此类病人年以前该院从未发现此类病人。而通常仅有而通常仅有2%2%的女性生殖系统癌症为阴道癌，腺的女性生殖系统癌症为阴道癌，腺癌仅占全部阴道癌的癌仅占全部阴道癌的5-10%5-10%，且很少发生于，且很少发生于5050岁以岁以下的妇女。下的妇女。22 阴道局部刺激史：均否认使用任何阴道刺激物、阴道冲阴道局部刺激史：均否认使用任何阴道刺激物、阴道冲 洗或阴道塞。洗或阴道塞。性生活史：人结婚，其他人否认性交史。性生活史：人结婚，其他人否认性交史。服药：均否认服过避孕药。服药：均否认服过避孕药。想到的因素的调查：想到的因素的调查：23一一.基本原理基本原理选择患有特定疾病的人群作为选择患有特定疾病的人群作为病例组病例组，以不患有，以不患有该病但具有可比性的人群作为该病但具有可比性的人群作为对照组对照组，调查两调查两组人群过去组人群过去暴露于某种可能危险因素的比例暴露于某种可能危险因素的比例，判断暴露危险因素是否与疾病有关联及其关联判断暴露危险因素是否与疾病有关联及其关联程度大小的一种程度大小的一种观察性观察性研究方法。研究方法。24调查方向：收集回顾性资料调查方向：收集回顾性资料-病病例例对对照照暴露暴露疾病疾病-人数人数比较比较acdb a/(a+c)b/(b+d)病例对照研究原理示意图病例对照研究原理示意图25病例组：病例组：患有所研究疾病的人群患有所研究疾病的人群对照组：对照组：未患有所研究疾病的人群未患有所研究疾病的人群暴露：暴露：指曾经接触过某种研究因素或具备某种特指曾经接触过某种研究因素或具备某种特征。（如吸烟、接触粉尘、肥胖征。（如吸烟、接触粉尘、肥胖.）26二二.病例对照研究的基本特点病例对照研究的基本特点v1 1 属于观察法，不施加干预属于观察法，不施加干预v2 2 设立对照设立对照v3 3 疾病与暴露的因果顺序是疾病与暴露的因果顺序是由果到因由果到因v4 4 只能判断暴露与疾病是否有关联及关联程度，只能判断暴露与疾病是否有关联及关联程度，不能作因果关系的最终结论不能作因果关系的最终结论27三三.病例对照研究的用途病例对照研究的用途1.1.探索疾病的可疑危险因素探索疾病的可疑危险因素 在在疾疾病病病病因因不不明明时时，可可以以广广泛泛地地筛筛选选机机体内外环境因素中的可疑危险因素。体内外环境因素中的可疑危险因素。2.2.检验病因假说检验病因假说 经经过过描描述述性性研研究究或或探探索索性性病病例例对对照照研研究究，初初步步产产生生了了病病因因假假说说后后，可可以以应应用用设设计计精精良良的的病例对照研究加以检验。病例对照研究加以检验。3.3.提供进一步研究的线索提供进一步研究的线索28四四.病例对照研究的类型病例对照研究的类型v按照研究目的划分：按照研究目的划分：探索性病例对照研究（用途探索性病例对照研究（用途1 1）检验性病例对照研究（用途检验性病例对照研究（用途2 2）v按照匹配设计划分：按照匹配设计划分：1.1.配比（配比（matchingmatching）:对照组在某些因素或特对照组在某些因素或特性上与病例组保持相同，目的是进行两组比较性上与病例组保持相同，目的是进行两组比较时排除匹配因素的干扰，是一种限制手段。如时排除匹配因素的干扰，是一种限制手段。如匹配年龄、性别等。匹配年龄、性别等。2.2.非配比：在设计所规定的病例和对照人群中，非配比：在设计所规定的病例和对照人群中，分别抽取一定量的对象。对照数量分别抽取一定量的对象。对照数量病例组。病例组。29五五.病例对照研究的实施病例对照研究的实施Data collection and analysis Measure VariablesIdentify Control PopulationIdentify Case PopulationDefine Research Question301.1.明确目的明确目的广泛探索危险因素广泛探索危险因素还是检验某个病因假设还是检验某个病因假设31Cases2.2.病例的来源和选择病例的来源和选择n来源来源n一个人群中的某病的全部病例一个人群中的某病的全部病例n一个人群中的某病病例的一个随机样本一个人群中的某病病例的一个随机样本n一个或多个医院的某病病例一个或多个医院的某病病例n选择选择n诊断明确，诊断明确，诊断标准要标准、统一诊断标准要标准、统一n新发病例新发病例n现患病例现患病例32Controls3.3.对照的来源和选择对照的来源和选择n来源来源n一个人群中未患病的全部个体一个人群中未患病的全部个体n从一个人群中未患病个体中随机抽取从一个人群中未患病个体中随机抽取n从住院病人中随机选取从住院病人中随机选取n从病例的邻居中按照一定规则选取从病例的邻居中按照一定规则选取n选择选择n未患所研究疾病及相关疾病未患所研究疾病及相关疾病n按照事先规定条件选取按照事先规定条件选取334.4.样本含量估计样本含量估计 需要参数：需要参数：人群中暴露于该研究因素的比例，即对照组的暴露率（人群中暴露于该研究因素的比例，即对照组的暴露率（P P0 0)估计与该研究因素有关的相对危险度估计与该研究因素有关的相对危险度(RR)(RR)或暴露比值比或暴露比值比(OR)(OR)第一类错误概率（第一类错误概率（）第二类错误概率（第二类错误概率（）P1=(OR*P0/(1-P0+OR*P0)(1)成组设计：成组设计：34(2)1:1(2)1:1配比设计配比设计 求出病例与对照暴露状态不一致的对子数（求出病例与对照暴露状态不一致的对子数（m m）再求调查所需总对子数（再求调查所需总对子数（M M）M=m/PePe=P0(1-P1)+P1(1-P0)P=OR/(1+OR)35v因因素素的的选选定定：包包括括所所研研究究的的因因素素、其其他他可可疑疑因因素素和和可能的混杂因素。可能的混杂因素。v因素的规定：调查前有明确的规定（定量、分级）因素的规定：调查前有明确的规定（定量、分级）v因因素素的的收收集集：病病例例组组与与对对照照组组的的调调查查项项目目相相同同。最好有记录或材料作依据。客观指标更好最好有记录或材料作依据。客观指标更好。ExposedUnexposed5.5.暴露的测量暴露的测量366.6.资料收集方法资料收集方法 （1 1）询询问问:包包括括面面询询、函函询询、电电话话询询问问、计计算算机机辅辅助助询询问问、自自填问卷。填问卷。（2 2）查阅记录）查阅记录:包括出生、疾病死亡、健康体检记录等。包括出生、疾病死亡、健康体检记录等。（3 3）测测量量:包包括括测测量量各各种种指指标标，如如机机体体、环环境境的的测测量量，区区域域、个体采样器监测、生物监测，血清学、组织学分析等。个体采样器监测、生物监测，血清学、组织学分析等。（4 4）现场观察）现场观察:根据研究需要，赴现场观察，收集有关信息。根据研究需要，赴现场观察，收集有关信息。377.7.资料的分析资料的分析38(1)(1)成组资料分析成组资料分析n卡方检验卡方检验:n计算比值比计算比值比(Odds Ratio):(Odds Ratio):OROR值的值的9595可信区间可信区间 39OROR的含义：的含义：n暴露组的疾病危险性为非暴露组的多少倍。暴露组的疾病危险性为非暴露组的多少倍。OR1OR1：暴露因素的存在使疾病危险度增加，为暴露因素的存在使疾病危险度增加，为正关联；正关联；OR1OR1：暴露因素的存在使疾病危险度减少，为暴露因素的存在使疾病危险度减少，为负关联；负关联；OR=1OR=1：无关联。无关联。40例：例：2=7.7095%CI:1.263.84 41(2)(2)配比资料配比资料(1:1)(1:1)资料的分析资料的分析42比值比比值比(odds ratio):odds ratio):配比资料配比资料(1:1)(1:1)资料的分析资料的分析卡方检验卡方检验:OROR值的值的9595可信区间可信区间 OR=c/b43六六.病例对照研究中的偏倚及其防止病例对照研究中的偏倚及其防止v选择偏倚选择偏倚v入院率偏倚入院率偏倚v现患偏倚现患偏倚v信息偏倚信息偏倚v回忆偏倚回忆偏倚v调查偏倚调查偏倚v混杂偏倚混杂偏倚选择偏倚的控制选择偏倚的控制从多个医院或人群中选择病例从多个医院或人群中选择病例选择新发病例选择新发病例信息偏倚的控制信息偏倚的控制采用病人作为对照采用病人作为对照调查员培训调查员培训混杂偏倚的控制混杂偏倚的控制分层分析分层分析多因素分析多因素分析44七七.病例对照研究方法的优缺点病例对照研究方法的优缺点 优点优点适用于罕见病的研究；适用于罕见病的研究；对于慢性病可以较快地评估危险因素；对于慢性病可以较快地评估危险因素；省时、省力、省人力；省时、省力、省人力；既可检验较明确的病因假设，又可探索不明确既可检验较明确的病因假设，又可探索不明确的因素的因素 45不适用于暴露比例很低的因素，因为需要样不适用于暴露比例很低的因素，因为需要样本量太大；本量太大；难以避免选择偏性；难以避免选择偏性；难以避免回忆偏性；难以避免回忆偏性；混杂的影响较难控制；混杂的影响较难控制；暴露与疾病的时间先后，有时难以判断暴露与疾病的时间先后，有时难以判断 局限性：局限性：46八八.实例实例nVincent Memorial Hospital,Vincent Memorial Hospital,Dr.HerbstDr.Herbst et al.et al.n1966-19691966-1969年年,该院发现该院发现7 7个个15-2015-20岁的病人患有阴道腺癌。岁的病人患有阴道腺癌。19661966年以前该院从未发现此类病人。而通常仅有年以前该院从未发现此类病人。而通常仅有2%2%的女性的女性生殖系统癌症为阴道癌，腺癌仅占全部阴道癌的生殖系统癌症为阴道癌，腺癌仅占全部阴道癌的5-10%5-10%，且很少发生于且很少发生于5050岁以下的妇女。岁以下的妇女。n想到的因素的调查：想到的因素的调查：n阴道局部刺激史：均否认使用任何阴道刺激物、阴阴道局部刺激史：均否认使用任何阴道刺激物、阴道冲洗或阴道塞。道冲洗或阴道塞。n性生活史：人结婚，其他人否认性交史。性生活史：人结婚，其他人否认性交史。n服药：均否认服过避孕药。服药：均否认服过避孕药。47采用病例对照研究的方法：采用病例对照研究的方法：病例组病例组：病人（：病人（7+17+1）及其母亲）及其母亲对照组对照组：按：按1:41:4匹配的对照者及其母亲匹配的对照者及其母亲匹配要求匹配要求：同病房出生，时间：同病房出生，时间天，离病人出天，离病人出生时间最近。生时间最近。统一调查员、调查表，资料用统一调查员、调查表，资料用x x和配对和配对t t检验分检验分析。析。结果结果:在比较的诸多因素中有三个因素有显著性在比较的诸多因素中有三个因素有显著性差别差别,母亲怀孕期间使用过己烯雌酚激素治疗与母亲怀孕期间使用过己烯雌酚激素治疗与发病的关联非常显著发病的关联非常显著(P0.00001),(P0.00001),其它两个因素其它两个因素是母亲以前流产史和此次怀孕阴道出血史是母亲以前流产史和此次怀孕阴道出血史.4849队列研究队列研究 Cohort study Cohort study 50一一.原原 理理队列研究队列研究 是将一个范围明确的人群按是将一个范围明确的人群按是否暴露于某可疑因素是否暴露于某可疑因素及其暴露程度分及其暴露程度分为不同的亚组，为不同的亚组，追踪其各自的结局追踪其各自的结局，比，比较不同亚组之间结局的差异，从而判定较不同亚组之间结局的差异，从而判定暴露因子与结局之间暴露因子与结局之间有无因果关联及关有无因果关联及关联大小的一种观察性研究联大小的一种观察性研究方法。方法。51特特定定人人群群范范围围内内的的研究对象研究对象暴露状况暴露状况研究开始研究开始前瞻性收集结局事件发生的资料前瞻性收集结局事件发生的资料暴露组暴露组非暴露组非暴露组病人病人非病人非病人病人病人非病人非病人队列研究的结构模式图队列研究的结构模式图52二二.特点特点属于观察法，不施加干预属于观察法，不施加干预设立对照设立对照由因到果；前瞻性由因到果；前瞻性确确证证暴暴露露与与疾疾病病的的因因果果关关系系，能能计计算算发发病率病率53三三.研究类型研究类型 前瞻性队列研究前瞻性队列研究 历史性队列研究历史性队列研究双向性队列研究双向性队列研究 54时间顺序时间顺序 过去过去 现在现在 将来将来 历史性队列双向性队列前瞻性队列回顾性收集已有的历史资料回顾性收集已有的历史资料回顾性收集已有的历史资料回顾性收集已有的历史资料回顾性收集已有的历史资料回顾性收集已有的历史资料回顾性收集已有的历史资料回顾性收集已有的历史资料继续前瞻性收集资料继续前瞻性收集资料继续前瞻性收集资料继续前瞻性收集资料前瞻性收集资料前瞻性收集资料前瞻性收集资料前瞻性收集资料队列研究类型示意图队列研究类型示意图队列研究类型示意图队列研究类型示意图55四四.选择队列研究方法的指征选择队列研究方法的指征1.1.有明确的研究目的和检验假设；有明确的研究目的和检验假设；2.2.所研究疾病的发病率或死亡率一般所研究疾病的发病率或死亡率一般不应低不应低于于55；3.3.要有把握获得观察人群的暴露资料；要有把握获得观察人群的暴露资料；4.4.要有确定发病或死亡等结局的简便而可靠要有确定发病或死亡等结局的简便而可靠的手段；的手段；5.5.要有足够数量的观察人群；要有足够数量的观察人群；6.6.要有足够的人力、物力和财力。要有足够的人力、物力和财力。56五五.队列研究的实施队列研究的实施Analysis:effect measure Data collectionFollow cohort for disease over some timeObtain baseline exposure measurementsDefine cohort,selection of subjects571.1.确定研究因素确定研究因素 研究因素在队列研究中常称为研究因素在队列研究中常称为暴露因子暴露因子或或暴露变量，在研究中要考虑如何选择、规暴露变量，在研究中要考虑如何选择、规定和测量。定和测量。一般应对暴露因素进行定量，除了一般应对暴露因素进行定量，除了暴露水暴露水平平以外，还应考虑以外，还应考虑暴露的时间暴露的时间，以估计累，以估计累积暴露剂量。同时还要考虑积暴露剂量。同时还要考虑暴露方式。暴露方式。582.2.确定研究结局确定研究结局 结局变量（结局变量（outcome variableoutcome variable）是指随访观察中将出现的预期结果事是指随访观察中将出现的预期结果事 件，也件，也即指研究者预期的结果事件。也叫结果变量，即指研究者预期的结果事件。也叫结果变量，简称为结局。简称为结局。常用的有：常用的有：1 1）发病；）发病；2 2）死亡；）死亡；3 3）化验指标。）化验指标。593.3.确定研究人群确定研究人群 研究对象必须是未患某研究结局疾病的人群研究对象必须是未患某研究结局疾病的人群暴露人群的选择暴露人群的选择职业人群职业人群 特殊暴露人群特殊暴露人群一般人群一般人群有组织的人群团体有组织的人群团体 对照人群的选择对照人群的选择内对照内对照外对照外对照总人口对照总人口对照多重对照多重对照604.4.确定样本大小确定样本大小影响样本含量的几个因素影响样本含量的几个因素 1.1.一般人群中所研究疾病的发病率一般人群中所研究疾病的发病率p p0 02.2.暴露组与对照组人群发病率之差暴露组与对照组人群发病率之差3.3.要求的要求的值值4.4.效力（效力（powerpower）又称把握度（又称把握度（1-1-）61n样本含量的计算样本含量的计算 式中式中p1p1与与p0p0分别代表暴露组与对照组的预期发分别代表暴露组与对照组的预期发病率，为两个发病率的平均值，病率，为两个发病率的平均值，q=1-pq=1-p，ZZ和和ZZ为标准正态分布下的面积，可查表求得。为标准正态分布下的面积，可查表求得。62收集三方面的资料：暴露、结局、混杂因素收集三方面的资料：暴露、结局、混杂因素 (1)(1)获取基线信息（获取基线信息（baseline informationbaseline information）查阅记录或档案、查阅记录或档案、访问、访问、体格检查、体格检查、环境调查与检测环境调查与检测。(2)(2)随访的对象和内容随访的对象和内容 暴露组和对照组同等、同时地随访，直至观察终止期。暴露组和对照组同等、同时地随访，直至观察终止期。(3)(3)观察终点（观察终点（end pointend point）和观察终止时间和观察终止时间 指观察对象出现了预期的结果，到期此就不再继续观察指观察对象出现了预期的结果，到期此就不再继续观察该对象了。常为规定的疾病的发生或死亡。该对象了。常为规定的疾病的发生或死亡。5.5.资料的收集资料的收集追踪或随访追踪或随访636.6.统计分析常用的指标统计分析常用的指标率：率：累积发病率（累积发病率（CICI）、）、发病密度发病密度（IDID）、）、标化率及标化死亡比（标化率及标化死亡比（SMRSMR）暴露与疾病关联强度指标：暴露与疾病关联强度指标：相对危险度相对危险度（RRRR）、）、归因危险度（归因危险度（ARAR）、）、人群归因人群归因危险度危险度64病例病例非病例非病例合计合计暴露组暴露组ABA+B=n1非暴露组非暴露组CDC+D=n0合计A+C=m1B+D=m0A+B+C+D效应的估计效应的估计 相对危险度（相对危险度（RRRR）,也叫率比（也叫率比（rates ratiorates ratio）暴露组发病或死亡的危险是非暴露组的多少倍。暴露组发病或死亡的危险是非暴露组的多少倍。65效应的估计效应的估计 归因危险度（归因危险度（ARAR）又叫率差（又叫率差（rate rate difference,RDdifference,RD）是暴露组发病率与对照组发病是暴露组发病率与对照组发病率相差的绝对值，它表示危险特异地归因于暴露率相差的绝对值，它表示危险特异地归因于暴露因素的程度。因素的程度。AR=Ie-I0=I0（RR-1）66归因危险度百分比（归因危险度百分比（AR%AR%）是指暴露人群是指暴露人群中的发病或死亡归因于暴露的部分占全部中的发病或死亡归因于暴露的部分占全部发病或死亡的百分比。发病或死亡的百分比。AR%=（Ie I0）Ie 100%677.7.队列研究中的偏倚及其防止队列研究中的偏倚及其防止常见的偏倚常见的偏倚1 1）选择性偏倚（）选择性偏倚（selection biasselection bias）2 2）失访偏倚（失访偏倚（lost to follow-uplost to follow-up）3 3）信息偏倚（信息偏倚（information biasinformation bias）4 4）混杂偏倚（混杂偏倚（confounding biasconfounding bias）688.8.队列研究的优缺点队列研究的优缺点 (1)(1)可可以以直直接接获获得得暴暴露露组组与与非非暴暴露露组组的的发发病病率率或或死死亡率，因而可以直接估计相对危险度亡率，因而可以直接估计相对危险度(2)(2)由由于于原原因因发发生生在在前前，结结局局发发生生在在后后，故故检检验验病病因假说的能力较强，可证实病因联系。因假说的能力较强，可证实病因联系。(3)(3)有有助助于于了了解解疾疾病病的的自自然然史史并并且且可可以以获获得得一一种种暴暴露与多种疾病结局的关系。露与多种疾病结局的关系。(4)(4)所收集的资料完整可靠，不存在回忆偏倚。所收集的资料完整可靠，不存在回忆偏倚。优点优点69v一次研究可有多个结局一次研究可有多个结局吸烟吸烟70(1)(1)不适用于发病率很低的疾病的研究，因为需不适用于发病率很低的疾病的研究，因为需要的对象数量太大；要的对象数量太大；(2)(2)容易有失访偏性；容易有失访偏性；(3)(3)费时、费力、费钱，后勤工作艰巨；费时、费力、费钱，后勤工作艰巨；(4)(4)相相对对来来说说，研研究究的的设设计计要要求求更更严严密密，资资料料的的收集和分析也增加了一定的难度。收集和分析也增加了一定的难度。缺点缺点71 研究对象研究对象是全英国所有注册医生是全英国所有注册医生 对照对照为不吸烟的注册医生为不吸烟的注册医生 研究因素研究因素是吸烟是吸烟 研究内容研究内容包括吸烟年限、每日吸烟量、吸烟种类、包括吸烟年限、每日吸烟量、吸烟种类、吸入方式、是否戒烟、是否戒烟后再吸、戒烟年限等吸入方式、是否戒烟、是否戒烟后再吸、戒烟年限等 研究的终点研究的终点指标是肺癌死亡指标是肺癌死亡 方法方法是随访观察是随访观察 获得资料的方式获得资料的方式是信访是信访吸烟与肺癌的研究吸烟与肺癌的研究-DOLL-DOLL和和HILLHILL72研究的概况研究的概况 研究从研究从19511951年年1010月开始，以信函（调查表）访问为手段，月开始，以信函（调查表）访问为手段，调查了调查了5960059600位医生，得到满意应答的位医生，得到满意应答的4070140701名，其中男性名，其中男性3449434494人，女性人，女性62076207人。人。此研究持续至此研究持续至19761976年，共年，共2020余年，观察期中于余年，观察期中于19541954、19561956、19641964和和19761976年多次进行了阶段小结，资料以男性为主作了年多次进行了阶段小结，资料以男性为主作了多方面的分析。多方面的分析。分析资料主要是看吸烟与不吸烟组，或依不同水平分组后，分析资料主要是看吸烟与不吸烟组，或依不同水平分组后，各组人群的肺癌发病率及其差异，计算发病率时，分母以各组人群的肺癌发病率及其差异，计算发病率时，分母以各组的暴露人年计算。各组的暴露人年计算。73研究的结果研究的结果 这这项项研研究究的的结结果果以以19561956年年第第二二次次小小结结为为例例，男男性性3535岁岁及及以以上上吸吸烟烟者者的的肺肺癌癌死死亡亡率率为为0.90.9，不不吸吸烟烟者者肺肺癌癌死死亡亡率率为为0.070.07，其，其相对危险度为相对危险度为0.9/0.07=12.860.9/0.07=12.86 若若按按吸吸烟烟量量来来看看，每每日日平平均均吸吸烟烟1-141-14克克者者，死死亡亡率率为为0.470.47，15-2415-24克克者者为为0.860.86，2525克克及及以以上上者者为为1.661.66，其相对危险度分别为其相对危险度分别为6.716.71、12.2812.28和和23.7123.71。74死因死因死亡数死亡数死亡率死亡率总总不吸烟不吸烟者者吸烟吸烟者者吸烟者平均每日吸烟量吸烟者平均每日吸烟量1-1-15-15-25-25-肺癌肺癌84840.810.810.070.070.900.900.470.470.860.861.661.66其他癌其他癌2202202.022.022.042.042.022.022.012.011.561.562.632.63其他呼吸其他呼吸道病道病1261261.101.100.810.811.131.131.001.001.111.111.411.41冠状动脉冠状动脉栓塞栓塞5085084.784.784.224.224.874.874.644.644.604.605.995.99其他原因其他原因7797796.766.766.116.116.896.896.826.826.386.387.197.19总死因总死因1717171715.4815.4813.2513.2515.7815.7814.9214.9214.4914.4918.8418.84每年每每年每10001000名名3535岁及以上男性标准死亡率与最近吸烟量的关系岁及以上男性标准死亡率与最近吸烟量的关系75n戒戒烟烟可可降降低低肺肺癌癌的的危危险险性性，随随着着戒戒烟烟时时间间的的延延长长，肺肺癌癌的的死死亡亡率率也也随随之之下下降降的的剂剂量量反反应应关关系系，即即队队列列研研究究也也观观察察到到了一项自然预防试验的结果。了一项自然预防试验的结果。n又又观观察察到到吸吸烟烟方方式式与与肺肺癌癌的的关关系系，吸吸纸纸烟烟者者死死亡亡率率最最高高（1.251.25），吸烟斗者最低），吸烟斗者最低(0.38)(0.38)。n城市吸烟者多，吸烟量也大，城市肺癌死亡率也高于农村城市吸烟者多，吸烟量也大，城市肺癌死亡率也高于农村n吸吸烟烟时时烟烟吸吸入入肺肺部部的的深深度度与与肺肺癌癌发发生生多多少少也也有有关关系系，吸吸入入愈深，发生肺癌的危险性愈大等等。愈深，发生肺癌的危险性愈大等等。76