抗焦虑药和抗抑郁药 Anxiolytics and Antidepressants

抗焦虑药和抗抑郁药抗焦虑药和抗抑郁药AnxiolyticsandAntidepressantsKuBaoShan2004.2.26抑郁症和焦虑症基本知识抑郁症和焦虑症基本知识EssentialknowledgeofAnxietyandDepression一一.抑郁症和焦虑相关知识抑郁症和焦虑相关知识名词解释名词解释躁躁狂狂-抑抑郁郁症症（manic-depressivedisorder）为为双双极极情情感感性性疾疾病病，通通常常躁躁狂狂相相和和抑抑郁郁相相集集于于一一身身，交交替替出出现现。假假如如仅仅呈呈单单相相性性，则则通通常常称称之之为为躁躁狂狂症或抑郁症。症或抑郁症。单单胺胺学学说说（monoaminehypothesis）：躁躁狂狂症症是是脑脑内内单单胺胺（主主要要指指5-HT,NA)增增多多或或活活性性过过高高，抑郁症则是相反。抑郁症则是相反。什么是忧郁症？什么是忧郁症？轻微忧郁症轻微忧郁症如疲劳、失眠、肠胃不适、持续的如疲劳、失眠、肠胃不适、持续的头痛及背痛等等，可能被误解为其他疾病。头痛及背痛等等，可能被误解为其他疾病。忧郁症患者说话少且音调低、速度慢、动作少忧郁症患者说话少且音调低、速度慢、动作少且慢、严重时僵呆，但有时出现急躁行为，甚或自且慢、严重时僵呆，但有时出现急躁行为，甚或自杀行为。杀行为。忧郁的类型有两种忧郁的类型有两种。一种是由于精神上受到打。一种是由于精神上受到打击，而出现的过度反应；另一种并没有特别的原因击，而出现的过度反应；另一种并没有特别的原因一生中，有三个时期较易得到忧郁症，即青春期的一生中，有三个时期较易得到忧郁症，即青春期的后段，中年及退休后，老年人也较常出现忧郁症。后段，中年及退休后，老年人也较常出现忧郁症。忧郁症是一种可以治愈的疾病忧郁症是一种可以治愈的疾病。80%至至90%的忧郁的忧郁症患者可以通过专业治疗而痊愈症患者可以通过专业治疗而痊愈为何会患上忧郁症？为何会患上忧郁症？1.遗传：遗传：50%经常患忧郁症的人，有家族史。经常患忧郁症的人，有家族史。2.大脑中的神经递质失去平衡（单胺学说）大脑中的神经递质失去平衡（单胺学说）：忧郁症起因于脑部管制情绪的区域受干扰。忧郁症起因于脑部管制情绪的区域受干扰。3.性格特质性格特质：自卑、悲观、完美主义者及依赖：自卑、悲观、完美主义者及依赖性强者较易得到忧郁症。性强者较易得到忧郁症。4.环境或社会因素环境或社会因素：一连串的挫折、失落、慢：一连串的挫折、失落、慢性病或生命中重大痛苦决定，也会引发忧郁症。性病或生命中重大痛苦决定，也会引发忧郁症。5.饮食习惯饮食习惯：食物显著地影响脑部的行为。神：食物显著地影响脑部的行为。神经冲动传导物质会受我们所吃的食物影响。经冲动传导物质会受我们所吃的食物影响。6.忧郁症可能由多种疾病造成：忧郁症可能由多种疾病造成：A女士女士我我今今年年35岁岁，公公司司职职员员，近近来来晨晨起起就就觉觉得得浑浑身身不不舒舒服服，头头晕晕、乏乏力力、无无食食欲欲。上上班班打打不不起起精精神神，注注 意意 力力 不不 集集 中中，常常 出出 纰纰 漏漏。自自己己诊诊断断是是得得了了 “抑抑郁郁症症”，最最近近开开始始偷偷偷偷吃吃抗抗抑抑郁郁症症的的药药物物，心心想想：“今今后后总总靠靠药药物物顶顶着着如何是好如何是好”。最最怕怕让让公公司司的的同同事事看看出出来来，尽尽管管内内心心苦苦闷闷，还还要要强强装装什什么么事事也也没没有有。真真恨恨自自己己，不不时时头头脑脑中中会会闪出闪出“死了算了，早晚要被这个世道淘汰出局死了算了，早晚要被这个世道淘汰出局”。B君君（高学生）（高学生）从从小小就就一一心心要要做做个个好好孩孩子子、好好学学生生。在在父父母母严严厉的管教下，愿望很快实现。厉的管教下，愿望很快实现。小小学学、中中学学一一直直是是班班级级和和年年级级的的学学生生委委员员，学学习、品行无一不是模范，赞扬之声不绝于耳。习、品行无一不是模范，赞扬之声不绝于耳。但但最最近近感感到到很很苦苦恼恼，压压抑抑得得透透不不过过气气来来，完完全全没没有有了了自自信信心心，甚甚至至连连独独自自出出门门办办一一件件事事的的勇勇气气都都没没有有。每每天天都都象象在在演演戏戏，扮扮演演着着一一个个实在在不不想再当下去的想再当下去的“好学生好学生”。焦虑症的相关知识焦虑症的相关知识1.广泛性焦虑症广泛性焦虑症2.惊恐发作惊恐发作(1和和2为焦虑性神经症为焦虑性神经症)3.各种恐怖症各种恐怖症4.强迫性神经症强迫性神经症焦虑性神经症（简称焦虑症）焦虑性神经症（简称焦虑症）。是以焦虑为主要特征的神经症。本症分为广泛性是以焦虑为主要特征的神经症。本症分为广泛性焦虑和惊恐障碍两种形式。焦虑和惊恐障碍两种形式。（1）广泛性焦虑症）广泛性焦虑症：以经常或持续的，无明确对象或固定内容的紧张以经常或持续的，无明确对象或固定内容的紧张不安，或对某些问题过分担心或烦恼。不安，或对某些问题过分担心或烦恼。伴有植物神经功能亢进，运动性紧张和过分警惕。伴有植物神经功能亢进，运动性紧张和过分警惕。（2）惊恐发作）惊恐发作：是以反复出现强烈的惊恐状态，伴频死感或失控是以反复出现强烈的惊恐状态，伴频死感或失控感，可有严重的植物神经症状（窒息感，心悸等）感，可有严重的植物神经症状（窒息感，心悸等）。C.公司职员公司职员去去年年，在在公公司司突突然然心心慌慌、心心脏脏似似乎乎要要跳跳出出来来,呼吸困难、几乎要憋死呼吸困难、几乎要憋死,手脚麻木。手脚麻木。叫来急救车，送到医院抢救。叫来急救车，送到医院抢救。医院检查未见异常，诊断医院检查未见异常，诊断“神经官能症神经官能症”。吃吃药药能能够够控控制制，停停药药就就容容易易犯犯病病。整整天天生生活在恐怖之中。活在恐怖之中。恐惧症的定义和分类：恐惧症的定义和分类：以对某一特殊物体或情境产生持续的，不合理的以对某一特殊物体或情境产生持续的，不合理的恐惧的神经症性障碍，常伴有植物神经功能紊乱，恐惧的神经症性障碍，常伴有植物神经功能紊乱，因回避害怕的对象，或情境。因回避害怕的对象，或情境。明知这种恐惧过分、不正常并且无必要，但不能明知这种恐惧过分、不正常并且无必要，但不能自制，无法摆脱。自制，无法摆脱。恐惧症的分类：恐惧症的分类：广场恐惧惧症广场恐惧惧症社交恐惧症（对视恐怖、赤面恐怖）社交恐惧症（对视恐怖、赤面恐怖）学校恐怖症学校恐怖症恐高症恐高症性恐惧性恐惧广场恐惧症广场恐惧症广场恐惧症广场恐惧症:害怕在公共的街道、广场、商店害怕在公共的街道、广场、商店或公共交通工具中露面或公共交通工具中露面,甚至害怕对这些环境的甚至害怕对这些环境的任何联想。任何联想。患者为回避这些环境患者为回避这些环境,完全被困在家中，工作生完全被困在家中，工作生活、社交活动大受影响，痛苦不堪。活、社交活动大受影响，痛苦不堪。主要症状主要症状：害怕外出、害怕人群、街道、商店、：害怕外出、害怕人群、街道、商店、害怕空旷的广场、田野、大海；害怕封闭的空间害怕空旷的广场、田野、大海；害怕封闭的空间如：电梯、电影院、教堂、课室、地铁、隧道；如：电梯、电影院、教堂、课室、地铁、隧道；害怕火车、公共汽车、轮船或飞机；害怕悬空的害怕火车、公共汽车、轮船或飞机；害怕悬空的长桥或吊桥。长桥或吊桥。最后是害怕独自留在家中或独自离家外出。最后是害怕独自留在家中或独自离家外出。D.D.大学二年级学生大学二年级学生对对人人紧紧张张，越越是是面面对对陌陌生生人人越越严严重重，越越是是做好准备的谈话越狼狈：做好准备的谈话越狼狈：肢肢体体僵僵硬硬、脸脸红红、心心跳跳、口口吃吃、手手颤颤抖抖。因因此此，不不敢敢一一个个人人进进饭饭馆馆吃吃饭饭，不不愿愿去去学学生食堂就餐。最近记忆力明显下降。生食堂就餐。最近记忆力明显下降。一一想想到到将将来来求求职职和和工工作作就就害害怕怕，惶惶惶惶不不可可终日。求助。终日。求助。儿童抽儿童抽动秽语综合征合征(Tourettessyndrome)又称又称进行性、多行性、多发性抽性抽动障碍。障碍。主要以儿童的面部、手足以及身体不由自主地抽主要以儿童的面部、手足以及身体不由自主地抽动，异常，异常发声及猥声及猥秽语言言为特征的特征的综合征候群。合征候群。抽抽动部位常部位常见于面部，如于面部，如挤眉、眨眼、口角抽眉、眨眼、口角抽动、肩部和上下肢体抽肩部和上下肢体抽动，干咳、吼叫、不自主地，干咳、吼叫、不自主地发声、声、骂人或人或骂脏话。多多发于于58岁的儿童，的儿童，1416岁的青少年仍有的青少年仍有发作。作。强迫性神经症（简称强迫症）强迫性神经症（简称强迫症）反复反复、持久的强迫观念或强迫动作为主要症状。明持久的强迫观念或强迫动作为主要症状。明知是不合理，但不能摆脱，使病人感到痛苦。知是不合理，但不能摆脱，使病人感到痛苦。1.强迫症状强迫症状：强迫思维、强迫意向、强迫行为等，有的与精神强迫思维、强迫意向、强迫行为等，有的与精神因素有联系，内容不荒诞离奇，病人自知力存在，因素有联系，内容不荒诞离奇，病人自知力存在，无其它精神病和明显精神衰弱性格特征。无其它精神病和明显精神衰弱性格特征。2.药物治疗药物治疗(1)首选氯丙咪嗪。首选氯丙咪嗪。（2）SSRI，如氟西汀，帕罗西汀等。如氟西汀，帕罗西汀等。（3）强迫症伴严重焦虑者合并使用氯硝安定。）强迫症伴严重焦虑者合并使用氯硝安定。二二抗抑郁药抗抑郁药Antidepressants单胺学说背景和内容单胺学说背景和内容：1951年年发发现现抗抗结结核核药药isoniazid（异异烟烟肼肼）、iproniazid（异异丙丙烟烟肼肼），使使抑抑郁郁症症病病人人情情绪绪高高涨涨，1952年年发发现现iproniazid抑抑制制MAO，后用于治疗抑郁症；后用于治疗抑郁症；50年年代代用用利利血血平平治治疗疗高高血血压压，结结果果25%有有抑郁状态，后证明抑郁状态，后证明reserpine是单胺排空药；是单胺排空药；增增加加脑脑内内单单胺胺特特别别是是NE和和5-HT的的药药抗抗抑抑郁郁有效。有效。提出：提出：抑郁症是脑内抑郁症是脑内NE和和5-HT功能降低。功能降低。抗抑郁药发展概况：抗抑郁药发展概况：（1）早期）早期MAOIisoniazid等，现在吗氯贝胺。等，现在吗氯贝胺。（2）三三环环抗抗抑抑郁郁药药，抑抑制制NA和和5-HT再再摄摄取取，效效果果好好不不良良反反应应多多（与与，M，H1受受体体阻阻断断有有关关）。常用药有常用药有imipramine,amitriptyline,doxepin（3）选选择择性性抑抑制制NA再再摄摄取取（第第二二代代，或或四四环环类类）。作作用用稍稍弱弱，但但不不良良反反应应少少。mianselin(米米安安色色林林)，maprotiline(马普替林马普替林)。（4）选选择择性性5-HT摄摄取取抑抑制制剂剂（SSRI，第第三三代代）。作用好，应用面广。作用好，应用面广。氟氟西西汀汀(fluoxetine),兼兼有有5-HT2激激动动作作用用，食食欲抑制欲抑制氟氟伏伏沙沙明明（fluvoxamine）对对强强迫迫症症，惊惊恐恐性性障障碍碍，社社交交恐恐惧惧等等有有效效。影影响响 受受体体，有有低低血血压压，心动过速等。心动过速等。帕帕罗罗西西汀汀（paroxetine）,对对恐恐惧惧症症有有效效，但但有有M受体阻断作用。受体阻断作用。舍舍曲曲林林（sertraline）,对对强强迫迫症症也也有有效效。有有DA释释放作用，可引起激越。放作用，可引起激越。（5）新型抗抑郁药）新型抗抑郁药NA和和特特异异5-HT抗抗抑抑郁郁药药（NASSA），促促进进NA和和5-HT突触传导，效果好，副作用少。突触传导，效果好，副作用少。米米氮氮平平（mitrazepine）,促促进进NA和和5-HT释释放放，阻断阻断5-HT2，3受体受体。抗抑郁，抗焦虑，改善睡眠。抗抑郁，抗焦虑，改善睡眠。5-HT，NA再摄取抑制剂再摄取抑制剂文文拉拉法法新新（venlafaxine）,效效果果类类似似三三环环类类，但但不不影影响响，M，H受受体体，副副作作用用少少。但但有有再再生生障障碍碍贫血报道。贫血报道。5-HT2受体拮抗剂受体拮抗剂奈奈法法唑唑酮酮（nafazodone）,效效果果类类似似SSRI，但但对对抑抑郁症伴有焦虑，失眠，性欲下降有优势。郁症伴有焦虑，失眠，性欲下降有优势。常用抗抑郁药常用抗抑郁药（AntidepressantsAntidepressants）再摄取抑制剂（再摄取抑制剂（Reuptake inhibitorsReuptake inhibitors）:阿阿米米替替林林（amitriptylineamitriptyline）,氯氯米米帕帕明明（clomipramineclomipramine）,地地昔昔帕帕明明（desipraminedesipramine）,米米帕帕明明（imipramineimipramine）,去去甲甲替替林林（nortriptylinenortriptyline）,曲曲唑唑酮酮（trazodonetrazodone）,氟氟西西汀汀（fluoxetinefluoxetine）,氟氟伏伏沙沙明明（fluvoxaminefluvoxamine）,奈奈法法唑唑酮酮（nefazodonenefazodone）,帕帕罗罗西西汀汀（paroxetineparoxetine）,舍舍曲曲林林（sertralinesertraline）,西西酞酞普普兰兰（citalopramcitalopram）MAOMAO抑制剂（抑制剂（MAOMAO ihibitors ihibitors）:苯苯环环丙丙胺胺（tranylcyprominetranylcypromine）,苯苯乙乙肼肼（phenelzinephenelzine）,吗氯贝胺（吗氯贝胺（moclobemidemoclobemide）其它机制其它机制:安非拉酮（安非拉酮（bupropionbupropion）,米尔塔扎平（米尔塔扎平（mirtazapinemirtazapine）抗抑郁药药效的评价抗抑郁药药效的评价：根根据据抗抗抑抑郁郁药药的的基基本本药药理理作作用用，选选择择神神经经化化学学、电生理学、细胞和分子生物学方法进行电生理学、细胞和分子生物学方法进行综合评价综合评价。(1)单胺重吸收阻断和单胺氧化酶抑制后，单胺重吸收阻断和单胺氧化酶抑制后，突触间隙中突触间隙中单胺递质浓度增高单胺递质浓度增高。利利用用体体内内、外外的的方方法法测测定定单单胺胺及及其其代代谢谢物物的的含含量、释放和重吸收量、释放和重吸收等。等。采用采用核团电位测定法核团电位测定法，观测药物对电位的影响。，观测药物对电位的影响。(2)长长期期用用药药后后，许许多多抗抗抑抑郁郁药药可可以以使使脑脑内内受受体，如体，如2、2和和5-HT2等受体下调等受体下调，用用放射性配体结合法放射性配体结合法测定受体最大结合量。测定受体最大结合量。目前研发的热点仍在目前研发的热点仍在5-5-HTHT受体上受体上1/5-HT1A受体配体药物受体配体药物：以以Buspirone为为代代表表的的5-HT1A部部分分激激动动剂剂兼兼具具抗抗抑郁和抗焦虑作用。抑郁和抗焦虑作用。2/5-2/5-HTHT1B/D1B/D配体药物配体药物：5-5-HTHT1B/D1B/D和和5-5-HTHT1A1A受体一样，受体一样，属于自调前突触受体，因此发展属于自调前突触受体，因此发展5-5-HTHT1B/D1B/D受体拮抗受体拮抗剂也是药学家发展抗抑郁剂的方向，目前在研的有剂也是药学家发展抗抑郁剂的方向，目前在研的有拮抗剂拮抗剂GR127953GR127953和反向激动剂和反向激动剂SB222553SB222553、SB224289SB224289等。等。3/3/5-5-HTHT2A2A受受体体拮拮抗抗剂剂：抗抗抑抑郁郁剂剂mianserin(米米安安色色林林)和和mirtazapine(米米尔尔扎扎平平)都都有有5-5-HTHT2A2A受受体体拮拮抗抗作作用用。它它们们都都有有可可增增加加脑脑内内单单胺胺水水平平。一一些些学学者者试试图图从从5-5-HTHT2A2A受受体体拮拮抗抗剂剂中中发发展展抗抗抑抑郁郁剂剂，在在研研的的有有MDL100907MDL100907和兼具和兼具5-5-HTHT重吸收阻断作用的重吸收阻断作用的YM992YM992等。等。4/4/5-HT2C受受体体配配基基药物物：化化合合物物SD228357SD228357、SB-SB-243213243213在在动动物物模模型型上上显显示示抗抗焦焦虑虑和和抗抗抑抑郁郁作作用用，但但它们属于它们属于5-5-HTHT2C2C受体反向激动剂。受体反向激动剂。5/5/其他其他5-5-HTHT受体配基药物受体配基药物：Fibarerin (BIMT-17)(BIMT-17)是是一一个个皮皮层层突突触触后后5-5-HTHT1A1A受受体体激激动动剂剂，兼兼具具5-5-HTHT2 2受受体体拮拮抗抗作作用用，在在动动物物模模型型上上显显示示抗抗抑抑郁郁和和抗抗焦焦虑虑作作用用，起起效效时时间间较较快快，正正在在发展研究中。发展研究中。6/6/目前较受瞩目的有目前较受瞩目的有：P P物物质质NKNK1 1受受体体、兴兴奋奋性性氨氨基基酸酸受受体体特特别别是是NMDANMDA受受体，此外还有体，此外还有CRFCRF、神经肽神经肽Y Y、GABAGABA受体等。受体等。其其中中，有有人人预预测测P P物物质质NKNK1 1受受体体拮拮抗抗剂剂可可能能是是抗抗抑抑郁剂反展的下一个突破点。郁剂反展的下一个突破点。抑郁症的机制研究抑郁症的机制研究1/1/发发病病与与脑脑内内受受体体功功能能改改变变有有关关，即即长长期期神神经经递递质质的的异异常常改改变变，引引发发受受体体功功能能产产生生适适应应性性（adaptation）改变。改变。2/2/受受体体本本身身的的数数量量和和密密度度的的改改变变，还还会会累累及及受受体后信号转导功能体后信号转导功能,甚至基因转录过程。甚至基因转录过程。3/3/抑抑郁郁症症下下丘丘脑脑垂垂体体肾肾上上腺腺（HPAHPA）轴轴负负反反馈馈 失失 调调,常常 伴伴 有有 高高 皮皮 质质 酮酮 血血 症症，地地 塞塞 米米 松松（dexamethasone）不不能能反反馈馈性性降降低低，表表明明郁郁患患者者HPAHPA轴功能亢奋，且失去了负反馈调节机制。轴功能亢奋，且失去了负反馈调节机制。4/4/海海马马神神经经元元存存在在皮皮质质酮酮受受体体负负反反馈馈调调节节HPAHPA轴功能轴功能.受体功能受损后，受体功能受损后，HPAHPA轴变成脱抑制状态轴变成脱抑制状态。长长期期应应激激可可引引发发垂垂体体、肾肾上上腺腺的的肥肥大大，海海马马受受体体密度下调和海马细胞死亡。密度下调和海马细胞死亡。高高皮皮质质酮酮血血症症减减少少5-5-HTHT合合成成，降降低低5-5-HTHT神神经经功功能，而能，而NENE神经功能增强，导致二者功能平衡的失调。神经功能增强，导致二者功能平衡的失调。5/5/抑郁症的细胞分子机制抑郁症的细胞分子机制a/a/信信号号转转导导水水平平上上，抗抗抑抑郁郁剂剂长长期期用用药药后后引引起起G G蛋白偶联受体的腺苷酸环化酶蛋白偶联受体的腺苷酸环化酶AC-AC-cAMPcAMP-PKA-PKA信号通路活性增强信号通路活性增强.PLC-PKCPLC-PKC信号通路的活性降低信号通路的活性降低.据此提出：据此提出：AC-PKAAC-PKA与与PLC-PKCPLC-PKC信号转导平衡失信号转导平衡失 调是抑郁症发病的机制调是抑郁症发病的机制.b/b/在在基基因因转转录录水水平平上上，cAMPcAMP做做为为第第二二信信使使，它它激激活活相相应应的的功功能能蛋蛋白白CREBCREB（cAMPcAMP反反应应元元件件蛋蛋白白），抗抗抑抑郁郁剂剂慢慢性性用用药药后后，海海马马中中CREBCREB的的mRNAmRNA含含量量增增加加，脑源性神经生长因子（脑源性神经生长因子（BDNFBDNF）受体受体mRNAmRNA也增加也增加.抗抑郁药的其它临床应用抗抑郁药的其它临床应用OtherClinicalUsesofAntidepressantsTherapeuticusesofantidepressants1.majordepression2.Psychiatic disorder related to mooddisorder3.Attentiondeficithyperactivitydisorder（注注意意缺缺陷陷障障碍碍，imipramine,desipramine,nortriptyline）4.Ticdisorder（抽抽动动障障碍碍，与与多多动动症症和和抽抽动动-秽秽语语综综合合症症Tourettessyndrome有有关关，desipramine,nortriptyline，有效）有效）5 Severe anxiety disorder：includingpanic-agoraphobia syndrome,generalizedanxietydisorder（广广泛泛性性焦焦虑虑障障碍碍）,socialphobia（社社 交交 恐恐 怖怖）andobsessive-compulsivedisorder（强制性障碍）强制性障碍）6.Management of post-traumatic stressdisorder（SSRI最有效，特点：最有效，特点：anxiety,startle,painfulrecollectionofthetraumaticevent,anddisturbedsleep）7.Panicdisorder：tricyclic antidepressants,MAOIs,high-potency benzodiazepines（alprazolam,clonazepam,lorazepam）,areeffectiveinblockingtheautonomicexpression8.Chronicpaindisorder：including diabetic and other peripheralneuropathicsyndrome（tricyclicantidepressants:amitriptyline,clomipramine）9.Fibromyalgia（纤维肌痛），纤维肌痛），Pepticulcer,Irritablebowelsyndrome（肠肠道道易易激激综综合征），合征），Migrain,Sleepapnea（睡眠窒息）睡眠窒息）三三抗焦虑药抗焦虑药Anxiolytics常用抗焦虑药常用抗焦虑药Anxiolytics苯二氮卓类苯二氮卓类Benzodiazepine(BDZ)丁螺环酮类丁螺环酮类Buspirone（丁螺环酮）丁螺环酮）Ipsapirone（伊莎匹隆）伊莎匹隆）Gepirone（吉（吉吡隆）吡隆）Tiospirone(替螺酮替螺酮)丁螺环酮类丁螺环酮类Buspirone:5-HT1Areceptorpartialagonist.特点：用于轻度和中度焦虑（广泛性焦虑），特点：用于轻度和中度焦虑（广泛性焦虑），有一定抗抑郁作用。有一定抗抑郁作用。对对恐恐怖怖性性焦焦虑虑和和强强制制性性障障碍碍（强强迫迫观观念念-强强迫迫症症）无效。无效。无无抗抗惊惊厥厥作作用用，无无耐耐受受性性，无无成成瘾瘾性性，对对其其它它药药无干扰。无干扰。其其它它具具有有抗抗焦焦虑虑的的药药物物：certainanticholinergicagents,antihistamines,-adrenergicreceptorantagonists.TreatmentofAnxiety Anxiety Anxiety 主主要要是是精精神神神神经经疾疾病病伴伴随随的的症症状状，以以及及其其他他疾疾病病伴伴随随症症状状，但但有有时时其其他他疾疾病病症症状状不不明显。明显。Thehypotheses:Overactivityofadrenergic system or dysregulation ofserotonergicsysteminthebrain.SSRIandBDZsaremostcommonlyusedfor临床常见焦虑临床常见焦虑-generalizedanxiety。Some high potency BDZs（alprazolam,clonazepam,lorazepam）are effective insevere anxiety with strong autonomicoveractivity（panicdisorder）.SSRI:也也 用用 于于obsessive-compulsivedisorder（强制性障碍）强制性障碍）金丝桃提取物金丝桃提取物（hypericum或或St.JohnsWortextracts）抗抑郁作用。抗抑郁作用。逍遥散逍遥散抗抑郁作用抗抑郁作用其中两种中药具有明显抗抑郁作用，其中两种中药具有明显抗抑郁作用，3种成分具有应用前景。种成分具有应用前景。四四抗抑郁药抗焦虑药研究抗抑郁药抗焦虑药研究动物模型动物模型AnimalModelsforResearchingAntidepressantsandanxiolytics抑郁症动物模型抑郁症动物模型动物模型可以将临床治疗学与基础研究联系起来。动物模型可以将临床治疗学与基础研究联系起来。通过动物模型对于揭示抑郁症的发病机制和临床通过动物模型对于揭示抑郁症的发病机制和临床表现具有重要意义表现具有重要意义.理想的动物模型有助于寻找和筛选治疗抑郁症的理想的动物模型有助于寻找和筛选治疗抑郁症的药物。药物。到目前为止，已有到目前为止，已有20多种方法可以用作抑郁动物多种方法可以用作抑郁动物模型的制备：模型的制备：应激模型应激模型，孤养动物模型孤养动物模型,神经生神经生化模型化模型，转基因动物转基因动物等，等，应激模型应激模型1.1行行为为绝绝望望动动物物模模型型，特特点点:简简单单，快快速速，敏敏感感等，用于抗抑郁药的初筛。等，用于抗抑郁药的初筛。1.2获获得得性性无无助助动动物物模模型型，特特点点:对对抗抗抑抑郁郁药药高高度度敏感，可用于药物筛选，也用于研究作用机制。敏感，可用于药物筛选，也用于研究作用机制。1.3未未预预知知的的长长期期应应激激刺刺激激动动物物模模型型，特特点点:类类似似于于人人的的抑抑郁郁症症,用用于于药药物物筛筛选选及及疾疾病病和和药药物物的的机机制的研究。制的研究。1.5苯苯丙丙氨氨戒戒断断模模型型，可可以以作作为为研研究究躁躁郁郁症症动动物物模型的基础。模型的基础。2神经生化模型神经生化模型2.1嗅嗅球球切切除除动动物物模模型型，用用于于抗抗抑抑郁郁药药的的次次筛筛选选以及作用机制的研究。以及作用机制的研究。2.2利血平拮抗模型利血平拮抗模型，用于抗抑郁药筛选。，用于抗抑郁药筛选。2.35HTP诱诱导导的的甩甩头头行行为为模模型型，用用于于研研究究筛筛选选作用于作用于5HT系统的抗抑郁药。系统的抗抑郁药。2.4小小鼠鼠育育亨亨宾宾增增强强模模型型，用用于于观观察察药药物物对对NE能能神经传递的作用。神经传递的作用。2.5高高剂剂量量阿阿扑扑吗吗啡啡的的拮拮抗抗模模型型，用用于于筛筛选选抑抑制制NA再摄取或能兴奋再摄取或能兴奋 和和 肾上腺能受体的药物。肾上腺能受体的药物。2.6电电刺刺激激小小鼠鼠角角膜膜诱诱发发的的不不动动状状态态动动物物模模型型，可作为一种比较理想的抗抑郁药物研究和筛选。可作为一种比较理想的抗抑郁药物研究和筛选。3.转基因动物模型转基因动物模型3.1FawnHooded（FH）大大鼠鼠，该该模模型型可可以以作为抗抑郁药研究和筛选。作为抗抑郁药研究和筛选。3.2WistarKyoto（wky）大大鼠鼠，该该模模型型可可以以用来研究抑郁症患者的基因遗传。用来研究抑郁症患者的基因遗传。3.3FlinderResistantLine（FSL）大大鼠鼠，此此大鼠可以研究抑郁症的胆碱能假说。大鼠可以研究抑郁症的胆碱能假说。3.4TryonMazeDull（TMD）大大鼠鼠，该该模模型型可可以以用来研究抑郁症的发病原因。用来研究抑郁症的发病原因。Isolation-inducedaggressioninmutantmicelackingthe5-HT1Breceptor.Malemicewereisolatedfor4weeks（3种小鼠：野生型，纯合子，杂合子）4孤养或分养模型孤养或分养模型4.1灵灵长长目目动动物物母母仔仔分分离离模模型型，可可作作为为抗抗抑抑郁郁药药的初筛。的初筛。4.2孤养小鸡动物模型，可作为抗抑郁药的初筛。孤养小鸡动物模型，可作为抗抑郁药的初筛。4.3大鼠的孤养动物模型，作为抗抑郁药的初筛。大鼠的孤养动物模型，作为抗抑郁药的初筛。5.其他动物模型其他动物模型5.172s低低频频率率差差式式强强化化程程序序模模型型，该该模模型型可可用用于于抗抑郁药的筛选和研究。抗抑郁药的筛选和研究。5.2地地鼠鼠的的压压抑抑模模型型，此此动动物物模模型型用用来来揭揭示示抑抑郁郁患者脑内的神经生化机能变化。患者脑内的神经生化机能变化。理想的动物模型理想的动物模型应该对临床的有效药物及方法有较高的特异性，应该对临床的有效药物及方法有较高的特异性，无假阳性，不受其他中枢作用药物（如阿托品和无假阳性，不受其他中枢作用药物（如阿托品和苯丙胺在多种动物模型中呈假阳性反应）影响，苯丙胺在多种动物模型中呈假阳性反应）影响，药物作用时程（两个星期左右）接近临床。药物作用时程（两个星期左右）接近临床。早期的动物模型早期的动物模型,只起着筛选具有专一神经化学只起着筛选具有专一神经化学作用的抗抑郁药的作用，只能作为初筛的手段。作用的抗抑郁药的作用，只能作为初筛的手段。但是目前的动物模型，也只能表现抑郁症的某一但是目前的动物模型，也只能表现抑郁症的某一方面的症状，因此进行对抗抑郁药药效评价时，方面的症状，因此进行对抗抑郁药药效评价时，往往要求多个动物模型进行实验。往往要求多个动物模型进行实验。抗抑郁药研究的动物模型抗抑郁药研究的动物模型(举例举例)应激模型应激模型1.大大鼠鼠强强迫迫游游泳泳实实验验(forcedswimmingtest)动动物物在在恶恶劣劣环环境境下下不不能能逃逃逸逸时时，便便出出现现行行为为绝绝望望(behavioural despair)，处处 于于 一一 种种 不不 动动 状状 态态（immobility）是是一一种种有有效效地地评评价价抗抗抑抑郁郁药药的的大大鼠抑郁模型鼠抑郁模型。2.小小鼠鼠悬悬尾尾法法（tailsuspensiontest），另另一一种行为绝望法。种行为绝望法。实实验验方方法法：将将小小鼠鼠倒倒悬悬在在实实验验小小室室内内，观观察察5分钟内不动时间。分钟内不动时间。抗抗抑抑郁郁药药可可减减少少不不动动时时间间，中中枢枢兴兴奋奋剂剂在在有有运运动动兴奋作用的剂量下，也呈假阳性。兴奋作用的剂量下，也呈假阳性。.大鼠获得性无助法大鼠获得性无助法(learned helplessness)learned helplessness)大大鼠鼠遭遭受受无无法法逃逃避避的的电电击击以以后后，将将其其放放在在可可以以逃逃避电击的环境下，呈现逃避避电击的环境下，呈现逃避(escape)行为障碍行为障碍.检测抗抑郁药的翻转效应检测抗抑郁药的翻转效应（1）实实验验装装置置：电电击击训训练练装装置置：不不可可逃逃避避电电击箱击箱.检检 测测 行行 为为 缺缺 欠欠 的的 装装 置置：可可 用用 大大 鼠鼠 穿穿 箱箱(Shuttlebox)，或使用跳台或使用跳台(stepdown)箱箱（2）实验方法：选用雄性大鼠，单个放在电）实验方法：选用雄性大鼠，单个放在电击箱给予电击，持续击箱给予电击，持续40-60分。电击后形成的逃分。电击后形成的逃避行为缺欠，可持续数日甚至数周。避行为缺欠，可持续数日甚至数周。4-7天给药法检测药物的作用天给药法检测药物的作用.不不 可可 予予 测测 性性 长长 期期 应应 激激 实实 验验（chronicunpredictablcstress）大大鼠鼠在在遭遭受受长长期期应应激激后后出出现现一一系系列列情情绪绪性性行行为为改改变，如自发活动减少、学习能力下降、食欲减退。变，如自发活动减少、学习能力下降、食欲减退。、快感缺失（快感缺失（anhedonia）.（1）应应激激仪仪器器：电电击击、振振荡荡、光光刺刺激激、声声、寒冷、禁食、禁水、倾斜寒冷、禁食、禁水、倾斜45的饲养笼、湿笼等。的饲养笼、湿笼等。（2）药药效效测测定定：自自发发活活动动用用开开场场箱箱（openfieldbox），逃逃避避行行为为用用穿穿梭梭箱箱（shuttlebox），快感缺失用饮蔗糖水量。快感缺失用饮蔗糖水量。应激和用药时间特续应激和用药时间特续35周，甚至周，甚至9周。周。最后一次应激或用药后若干小时进行药效检测。最后一次应激或用药后若干小时进行药效检测。脑脑损损伤伤模模型型大大鼠鼠嗅嗅球球切切除除模模型型（olfactorybulbectomymodel）大大鼠鼠切切除除嗅嗅球球后后出出现现许许多多行行为为改改变变，如如自自发发活活动动增增加加，学学习习记记忆忆能能力力下下降降，应应激激反反应应增增强强，进进食食和性行为改变等。和性行为改变等。用此法检测抗抑郁剂，获得良好结果用此法检测抗抑郁剂，获得良好结果大大鼠鼠经经过过14d左左右右的的恢恢复复期期后后可可以以进进行行实实验验。在在恢复过程中，每日仍需抚摸动物。恢复过程中，每日仍需抚摸动物。测式方法测式方法(1)开场活动试验，开场活动试验，(2)被被动动回回避避实实验验。球球切切除除大大鼠鼠遭遭受受电电击击次次数数明显多于假切除大鼠明显多于假切除大鼠3.药物相互作用模型药物相互作用模型这这些些模模型型是是评评筛筛具具有有某某专专一一神神经经化化学学作作用用的的抗抗抑抑郁郁药药的的药药理理作作用用，严严格格地地讲讲，不不应应称称为为动动物物抑抑郁郁模型模型用来探讨抗抑郁药的药理作用，或用来初筛用来探讨抗抑郁药的药理作用，或用来初筛(1)利利血血平平拮拮抗抗（reserpinereversal）是是一一种种囊囊泡再摄取抑制剂泡再摄取抑制剂利利血血平平处处理理的的动动物物出出现现上上眼眼睑睑下下垂垂、体体温温下下降降及及强强直直症症状状，预预先先用用三三环环抗抗抑抑郁郁药药及及单单胺胺氧氧化化酶酶抑抑制剂处理，能拮抗上眼睑下垂及体温下降的症状。制剂处理，能拮抗上眼睑下垂及体温下降的症状。抗焦虑药研究方法抗焦虑药研究方法1高台十字迷宫（高台十字迷宫（elevatedplusmaze）2.Vogelsconflicttest（Vogels冲突实验）冲突实验）3Correlationofratpunishmentpotencywithclinicalpotency4.DiazepanincreasestheeffectofGABA5.Blackandwhitebox（黑白箱实验）黑白箱实验）6Conditionedfearstresstest(条件性恐惧实验条件性恐惧实验)7Socialinteractiontest8.StressinducedhyperthermiainsinglyhousedmiceElectricaltracingscomparetheresponseofamousespinalcordneurontoGABAaloneandinthepresenceofdiazepam.DiazepamincreasestheeffectofGABAoxazepamincreasespunishedresponsesbuttheeffectoftheantianxietydrugcanbeblockedbyintraventricularinjectionof5-HT.ThisresultisconsistentwithSteinstheory归纳问题归纳问题请各位老师协助请各位老师协助上网资料上网资料参考教材参考教材GOODMAN&GILMANs Pharmacologicalbasisoftherapeutics,10edition精神病学精神病学