卵巢高反应人群的标准化管理PPT课件

卵巢高反应人群的标准化管理卵巢高反应人群的标准化管理 循证探索循证探索靳镭，徐蓓华中科技大学同济医学院附属同济医院生殖中心提纲卵巢高反应与OHSS风险卵巢高反应人群促排策略卵巢高反应人群扳机策略卵巢高反应人群OHSS预防策略卵巢高反应卵巢高反应是指卵巢对Gn刺激异常敏感，发生多卵泡发育。目前缺乏统一的诊断标准文献多定义为获卵数15或E2峰值3000pg/ml。多囊卵巢综合症多囊卵巢综合症 年轻年轻 低体重或低低体重或低BMIBMI 免疫高敏免疫高敏 既往卵巢高反应史既往卵巢高反应史 既往既往OHSSOHSS史史 卵巢高反应人群HumanReproductionUpdate,2014,20:124140卵巢高反应增加卵巢高反应增加OHSSOHSS风险及周期取消风险及周期取消HumanReproductionUpdate,2014,20:370385AMHAMH，AFC-AFC-预测卵巢高反应的有效指标预测卵巢高反应的有效指标Hum Reprod Update 17:46,2011AFC v/s AMH to predict hyper-response(ROC)AFCAMHHumReprod2011;26:31233129不同指标预测卵巢高反应的切点值不同指标预测卵巢高反应的切点值AMH（35pmol/l即5ng/ml)较AFC（19）具有更高的灵敏度和特异度。卵巢高反应与卵巢高反应与OHSSOHSS发生发生卵泡数：至少存在13个11mm 卵泡时，中度OHSS风险增加至少存在25个11mm 卵泡时，重度OHSS风险增加E2水平：扳机日血清雌激素水平超过4,000 pg/ml重度OHSS风险增加Papanikolauetal(2006),Shapiroetal(2005)卵泡数及扳机后血清卵泡数及扳机后血清hCGhCG水平水平对对重度重度OHSS OHSS 的预测的预测Shapiroetal(2005)提纲卵巢高反应与OHSS卵巢高反应人群促排策略卵巢高反应人群促排策略卵巢高反应人群扳机模式卵巢高反应人群OHSS预防策略高反应人群的促排卵治疗高反应人群的促排卵治疗诱发排卵：模仿正常的生理周期，诱发单卵泡发育和排卵。IVF超促排卵：提高IVF妊娠率,降低OHSS发生。诱发排卵方案诱发排卵方案口服药物：LEvsCCGn:低增方案vs递减方案克罗米芬克罗米芬“PCOS无排卵无排卵”患者患者一线用药一线用药D35天给药,50mg/d 共5天不敏感者每周期递增50 mg/d,最高剂量为250 mg/d“CC 抵抗”:连续3 个周期失败(约20%25%)。CC排卵率：70%-92%CC妊娠率：30%40%多胎妊娠率（几乎均为双胞胎）：5%cc是顺式（En）、反式异构体（Zn）的消旋混合物，两者比例为38%和62%竞争性占据下丘脑和垂体竞争性占据下丘脑和垂体ER阻止内源性雌激素的负反馈阻止内源性雌激素的负反馈刺激内源性刺激内源性GnRH释放释放促进脑垂体分泌促进脑垂体分泌FSH及及LH诱发排卵诱发排卵作用机制来曲唑来曲唑:第三代芳香化酶抑制剂第三代芳香化酶抑制剂作用机制：中枢：非甾体芳香化酶抑制剂雌激素下降解除雌激素对下丘脑和垂体的抑制外周：卵巢局部雄激素增加，增加FSH受体表达，对FSH敏感性增加，IGF-1等自分泌和旁分泌因子表达增加D35天给药,2.55mg/d，共5天无直接雌激素和抗雌激素作用，避免CC促排卵中常见的对子宫内膜的不良效应，半衰期短（45h）来曲唑来曲唑 vs vs 克罗米芬在克罗米芬在PCOSPCOS患者应用的疗效比较患者应用的疗效比较随机双盲多中心研究750例PCOS患者给予最多5个周期LE或CC促排治疗LE累积排卵率（61.7%）高于CC组（48.3%）活产率（27.5%）高于CC组（19.1%）两组间多胎妊娠率无差异（3.4%vs 7.4%）来曲唑作为一线促排卵治疗的效果至少与克罗米来曲唑作为一线促排卵治疗的效果至少与克罗米芬相当，甚至更优。芬相当，甚至更优。NEnglJMed.2014,10;371:119-29诱发排卵方案诱发排卵方案口服药物：LEvsCCGn促排:低增方案vs递减方案低剂量缓慢递增方案低剂量缓慢递增方案递减方案递减方案递减方案递减方案减少减少减少减少递增方案递增方案 vs 递减方案递减方案(RCT)Low dose step-upStep downP valueNo.ofpatients8572Durationoftreatment(days)15.279.73.10.001Totaldoseofrec-FSH(IU)951586967458NSMono-folliculargrowth68.2%32%0.0001Ovulationrate70.3%61.7%0.02Pregnancies/cycle18.7%15.8%NSOHSS2.25%11%0.001Hum Reprod 18:1626,2003高反应人群促排卵治疗高反应人群促排卵治疗诱发排卵：模仿正常的生理周期，诱发单卵泡发育和排卵。IVF超促排卵：提高IVF妊娠率,降低OHSS发生。高反应者高反应者IVFIVF方案的选择方案的选择降调方案的选择：GnRH激动剂vs拮抗剂扳机方案的选择：hCGvsGnRHaGnRHagonist长方案方案30年历史，经典方案，广泛使用GnRHa的应用防止过早LH峰，降低取消率，使卵泡发育同步，增加获卵率。同时也增加了Gn用药及OHSS的风险自1980年GnRHa应用以来，重度OHSS的风险增加了6倍GnRH拮抗剂VsGnRH激动剂（作用机理）竞争性结合受体flare-up效应受体降调GnRH激动剂GnRH拮抗剂激动剂长方案拮抗剂方案GnRH拮抗剂 Vs GnRH激动剂（卵泡发育）GnRH拮抗剂方案的优势拮抗剂方案的优势有效预防LH峰，作用快速可逆没有激发效应，无需提前抑制垂体，疗程简化，更接近生理过程避免因垂体降调、卵巢过度抑制所致的卵巢低反应、慢反应治疗周期短，用药少募集卵泡少，E2水平低降低OHSS发生可选择GnRH激动剂扳机World wide surveyResultsof179,300IVFtreatmentcycles(262centersfrom68countries)forPCOSpatientsGnRH拮抗剂的拮抗剂的妊娠妊娠结局结局（Meta 分析）分析）CochraneDatabaseSystRev（2011）：共纳入45RCTs，7511例患者5:CD001750.与长方案相比，拮抗剂显著降低OHSS发生率；其活产率、继续PR有降低的趋势(无显著差异）,流产率两者相似。Al-Inany et al,Cochrane Database Syst Rev 11;(5):CD001750,2011 GnRH拮抗拮抗剂在高反应人群的应用剂在高反应人群的应用Meta分析（拮抗剂vs长方案）：HumanReproductionUpdate,2011,17(4):435与长方案相比，临床妊娠率无差异，但拮抗剂方案显著减少重度OHSS发生。提纲卵巢高反应与OHSS卵巢高反应人群促排策略卵巢高反应人群扳机策略卵巢高反应人群扳机策略卵巢高反应人群OHSS预防策略hCG触发排卵hCG糖基化幅度大于LHhCG具有比LH更长半衰期hCG具有更高的效能（6倍于LH)hCG被用于代替LH峰triggerhCG模式图hCG触发排卵60年历史半衰期长，持续的促黄体效应以及黄体期高水平E2和P，增加OHSS的风险GnRH拮抗剂方案可选择拮抗剂方案可选择GnRH激动剂扳机激动剂扳机选择激动剂扳机的理论基础选择激动剂扳机的理论基础 作用时间短，24-48h作用消失与GnRH竞争结合受体，受浓度和亲和力的影响GnRHaGnRHa扳机的原理扳机的原理：-通过“flare-up”效应诱发内源性LH峰，促使卵母细胞成熟-同时释放FSH峰，更接近生理LHLH的半衰期少于的半衰期少于hCG,hCG,对黄体的刺激作用较对黄体的刺激作用较hCGhCG弱，可能减少弱，可能减少OHSSOHSS的发生。的发生。扳机后LH 与hCG 清除比较Fauseretal,2002使用GnRHa扳机预防PCOS患者OHSSGnRHagonistsvshCG扳机临床结局Griesinger et al,Human Reprod Update 12:159,2006GnRHa：临床妊娠率降低，孕早期丢失增加GnRHagonistsvshCG扳机临床结局荟萃分析Youssef et al,Cochrane Database Syst Jan 19;(11):CD008046,2011p11RCTs(n=1055)pGnRHagonistversusHCGtrigger：OHSS发生率：0-2.6%vs3%OR=0.10(95%CI=0.01to0.82)*活产率:12%vs30%OR=0.44(95%CI=0.29to0.68)*继续妊娠率:22%vs30%OR=0.45(95%CI=0.31to0.65)*获卵数,MII率,受精率和胚胎质量评分无显著性差异 (Griesinger 2006)两项研究GnRH 激动剂组MII 卵母细胞率显著增加(GnRH 激动剂诱发FSH峰?)(Humaidan 2005;2009)冷冻复苏周期胚胎着床率，妊娠率和活产率无明显差异(Griesinger 2007)供卵者通过GnRHa或hCG trigger可获得相同的妊娠率和着床率(Melo 2009;Sismanoglu 2009;Galindo 2009;Bordi 2009;Erb 2009;Hernandez 2008;Acevedo 2006)GnRHa triggerGnRHa trigger妊娠结局差的可能原因妊娠结局差的可能原因卵子质量差?Notlikely!14hGnRHa stimulated LH surge Natural LH surge 4h 20h 14h 20h 0 24h 48hItskovitz 1991;Hoff 1983;Westergarard 2007可能原因可能原因 黄体功能缺陷?黄体功能缺陷?GnRHGnRH诱发的诱发的LHLH峰持续时间短峰持续时间短，2436h，幅度更低，无平台期LHLH总量减少总量减少与自然LH峰比，血LH水平减少75%，分别为1.5IU/lvs6IU/lE2，P水平低水平低GnRH-a扳机雌激素水平下降50%，卵泡液孕酮水平低25%黄体期短黄体期短赠卵研究表明，GnRH-a扳机天天vs.自然周期14天 GnRHa扳机妊娠结局差的可能原因GnRHa诱发的诱发的LH峰所引起的促黄体信号不足，导致黄体功能缺陷峰所引起的促黄体信号不足，导致黄体功能缺陷GnRHGnRH激动剂诱发排卵周期如何支持黄体激动剂诱发排卵周期如何支持黄体增加E2/孕酮给药的剂量和持续时间，直至早孕期GnRHatrigger+改良LPS方案：GnRHa后35小时给予hCG1500IU支持黄体dualtrigger方案限于低OHSS风险患者GnRH激动剂诱发排卵周期通过增加E2/孕酮给药的剂量支持黄体:2 RCTHumaidan et al.HR 2009;24:2389 纳入对象为高反应患者GnRHa 扳机结合低剂量hCG支持黄体:多中心研究275例高反应患者，拮抗剂方案GnRHatrigger+改良LPS方案：GnRHa后35小时给予hCG1500IU支持黄体hCG 日E2 水平:12000 pmol/l获卵数：1 临床妊娠率:%仅2例发生OHSS(0.72%)Stamatina et al.HR 2013;28:2529-2536“dualtrigger在高反应患者中的应用利用GnRHa trigger减少OHSS风险利用低剂量hCG trigger 进行黄体功能的补救。需警惕OHSS的发生仅限于低OHSS风险患者（卵泡数20,E220个卵泡，E22500pg/ml,继往OHSS病史）拮抗剂方案+新鲜周期囊胚移植Dual-trigger组(182例):4mgleuprolide+低剂量hCG(200pg/ml,P15ng/ml）FertilSteril2011;95:2715-17“dualtrigger在卵巢高反应人群中的应用双重trigger组妊娠结局优于其他组，仅1例发生晚发OHSS（妊娠后）“dualtrigger在卵巢高反应人群中的应用2患者(102例):高OHSS风险(13个11mm以上卵泡，E214mm时给予Ganirelix直至hCG日。双trigger组：1mgleuprolide+1000IUrhCGtrigger（34例）GnRHatrigger组：1mgleuprolidetrigger（68例）FertilSteril2012;97:1316-20“dualtrigger在卵巢高反应人群中的应用双重trigger组胚胎着床率，临床妊娠率和活产率明显增加。双重trigger组仅1例轻度OHSS发生，GnRHatrigger组0例发生OHSS.FertilSteril2012;97:1316-20高反应者高反应者agonist agonist 扳机后全胚冷冻扳机后全胚冷冻 减少OHSS 的有效途径Griesingeretal(2010)减少早发及晚发减少早发及晚发OHSS发生的风险，发生的风险，同时避免激动剂扳机可能导致的同时避免激动剂扳机可能导致的黄体功能不足黄体功能不足高反应者激动剂扳机OHSS发生虽然高反应者采用拮抗剂方案+GnRH 激动剂扳机+全胚冷冻可减少OHSS发生，但仍有重度OHSS发生的病例报道。需警惕：该方案并不能完全消除OHSS发生。Lingetal.(2014),Fatemietal.(2014)提纲卵巢高反应与OHSS卵巢高反应人群促排策略卵巢高反应人群扳机策略卵巢高反应人群卵巢高反应人群OHSS预防策略预防策略卵巢高反应人群卵巢高反应人群OHSS预防策略预防策略减少多卵泡发育：选择低剂量促排，推迟启动时间周期取消，全胚冷冻减少hCG剂量Coasting二甲双胍白蛋白,羟乙基淀粉卵泡抽吸,IVM芳香化酶抑制剂GnRH拮抗剂应用卡麦角林减少减少FSH启动剂量启动剂量HumanReproductionUpdate,2014,20:124140推迟启动时间推迟启动时间（同济医院资料）（同济医院资料）纳入标准：本院_.7-_.12期间GnRH-a长方案降调,达降调标准：双侧卵泡直径5mm，血清LH3IU/L，E230ng/ml研究组：给予HMG 75IU qod预处理，推迟启动时间至平均窦卵泡直径6mm或者连续使用一周（4支）后rFSH启动（672周期）对照组：降调后直接予以rFSH促排（672周期,两组之间按照年龄,卵巢储备,卵泡大小进行1:1匹配）IVFIVF相关参数比较相关参数比较 mean.difsd.difmedian.difPHCG日E2-508.944767.54-3870.01Gn时间-0.562.73-10.01Gn总量-339.481011.78-2250.0114mm卵数、HCG日16mm卵数、获卵数、MII、2PN、受精率、可用胚胎数、着床率差异均无统计学意义。推迟组Gn使用时间短，Gn使用总量低，HCG日E2值较非HMG预刺激组低（P0.01）IVFIVF临床结局比较临床结局比较（同济医院资料）（同济医院资料）推迟启动组对照组POHSS发生率11.76%19.94%0.05周期取消率18.9%26.19%0.05采卵周期临床妊娠率41.82%34.38%0.05移植周期临床妊娠率51.56%46.57%0.05减少减少hCG 剂量剂量与与1000010000IUIU相比，相比，50005000IUIU hCG hCG能有效诱发排卵能有效诱发排卵,不影响妊娠结局不影响妊娠结局 Fertil Steril 2004;82:8416更低更低hCGhCG有效剂量的报道：有效剂量的报道：21 例高OHSS风险患者；HCG 2500 IU，无中重度OHSS发生，13 例妊娠(61.9%)，3例双胞胎 RBMOnline 2007;14:6822000IU hCG2000IU hCG获卵率低获卵率低 Fertil Steril 1987,48,95896rhCG VS uhCG:rhCG VS uhCG:妊娠率和妊娠率和OHSSOHSS率相当，率相当，500 mg rhCG500 mg rhCG重度重度OHSSOHSS发生率高于发生率高于250mg250mg组组 （3.4%vs1.1%3.4%vs1.1%）CochraneDatabaseSystRev2005;(2):CD003719CoastingCoasting19931993年由年由SherSher提出：当有提出：当有3030卵泡直径超过卵泡直径超过15mm15mm，血，血E2E26000pg/ml,6000pg/ml,总总卵泡数卵泡数3030个时，终止个时，终止GnGn使用，而继用使用，而继用GnRH-aGnRH-a，当，当E2E23000pg/ml3000pg/ml时注射时注射HCGHCG。SherSher报道报道5151例病人例病人CoastingCoasting时间时间6 6天无一例天无一例OHSSOHSS发生。发生。Coasting3Coasting3天，天，E2 1,000 pg/ml E2 1,000 pg/ml，预示不良妊娠结局，预示不良妊娠结局 Hum Reprod 2005;20(11):3167-72.Cochrane review Cochrane review（20112011）：）：16 studies(4 met the criteria)16 studies(4 met the criteria)结论：结论：没有足够证据证实没有足够证据证实coasting coasting 能有效预防能有效预防 OHSSOHSS:OR=0.53(95%CI=0.23 to 1.23)但但coastingcoasting组获卵数明显低于对照组：组获卵数明显低于对照组：OR=-3.92(95%CI-4.47 to-3.37)Cochrane Database Syst Rev.201115:CD00281115:CD002811二甲双胍在二甲双胍在IVF中的应用中的应用Hum Reprod 21:1387,20060.41,P 25对照组：412例 新鲜移植（92例）全胚冷冻（320例）项目用药组对照组P值例数478412移植周期数23192全胚冷冻率51.7%77.7%0.01年龄28.62.9928.73.07N.SAFC19.14.3718.94.87N.S获卵数25.24.2324.553.77N.SMII数22.04.2421.83.62N.SGn时间10.541.5610.671.16N.SGn总量24.55.5625.07.15N.ShCG日E2水平(pg/ml)7835236775072571N.ShCG日P水平(ng/ml)1.120.381.060.34N.S妊娠率55.4%54.4%N.SOHSS（中重度）10.7%15.3%20个11mm卵泡，不愿取消鲜胚移植）新鲜周期囊胚移植，根据有无早期OHSS症状分为：研究组(22例):有早期OHSS症状，取卵后5日给予ganirelix0.25mg3日对照组(172例)：无早期OHSS症状，未给予拮抗剂两组继续妊娠率，活产率，孕龄，新生儿体重及畸形率均无明显差异。22例患者均未发展为重度OHSS.HumReprod2013;28(7):1929-42.黄体期应用黄体期应用GnRHGnRH拮抗剂降低拮抗剂降低OHSSOHSS发生发生HumReprod2013;28(7):1929-42.卡麦角林卡麦角林Cabergoline抑制VEGF受体-2磷酸化，阻断VEGF诱导的血管通透性增加，达到预防OHSS的作用。Cabergoline（-）卡麦角林在预防卡麦角林在预防OHSSOHSS中的应用（中的应用（MetaMeta分析）分析）共纳入8项RCT研究Meta分析结果：卡麦角林降低中重度OHSS风险，不影响临床妊娠率及获卵数。目前缺乏其对活产率，流产率及新生儿影响的数据。FertilSteril2014,101:664-675有争议的预防策略有争议的预防策略 选择性一侧卵泡提前抽吸术（ETFA)：应用HCG后1012小时行选择性一侧卵泡提前抽吸,阻止了抽吸卵泡的黄素化。有创操作，增加花费及患者不适，不推荐。芳香化酶抑制剂：虽然有减少E2产生的作用，但可以增加卵巢低反应者对FSH的反应。没有大的临床研究证实其对高反应者OHSS的影响。预防措施研究结论证据级别减少Gn暴露递增方案，微刺激方案1b,2a,2b,4GnRH拮抗剂方案减少重度OHSS风险及住院率1a降低hCG剂量降低重度OHSS风险，但需要大的RCT验证2a避免hCG支持黄体P代替hCG支持黄体可减少OHSS风险1a胰岛素增敏剂减少PCOS患者OHSS风险，减少正常人群中重度OHSS风险1a，2acoasting减轻重度OHSS，但缺乏理想的标准1aGnRHa扳机与hCG相比显著减少OHSS发生1b全胚冷冻有限证据支持其有效1a白蛋白争议（似乎有效）1a羟乙基淀粉能减少中重度OHSS1b多巴胺激动剂减少OHSS发生率，但不能完全消除2a芳香化酶抑制剂缺乏相关证据-周期取消完全消除晚发OHSS风险4高反应人群高反应人群OHSSOHSS预防的循证学证据预防的循证学证据