医学遗传学肿瘤遗传学ppt课件

1肿瘤遗传学肿瘤遗传学2 肿瘤肿瘤(Tumor)(Tumor)：指一群生长失去正常调控指一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物。的细胞形成的新生物。肿瘤细胞是一个累积了肿瘤细胞是一个累积了不同基因突变不同基因突变的的体体细胞细胞，故肿瘤属于体细胞遗传病。，故肿瘤属于体细胞遗传病。种系突变种系突变 产生遗传性肿瘤产生遗传性肿瘤产生遗传性肿瘤产生遗传性肿瘤散发突变散发突变 产生散发性肿瘤产生散发性肿瘤产生散发性肿瘤产生散发性肿瘤3目前已发现的肿瘤几乎涉及了目前已发现的肿瘤几乎涉及了所有类型的细胞、组织及器官系统所有类型的细胞、组织及器官系统5 数目异常数目异常 结构异常结构异常 第一节第一节 染色体异常与肿瘤染色体异常与肿瘤 染色体异常是癌细胞遗传学的基本特征染色体异常是癌细胞遗传学的基本特征细胞内细胞内染色体的不稳定染色体的不稳定是产生肿瘤的根本原因是产生肿瘤的根本原因 Boveri 1914Boveri 19146第一节第一节 染色体异常与肿瘤染色体异常与肿瘤 一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异v 单克隆起源单克隆起源主导克隆主导克隆 干系（干系（stem linestem line）众数众数非主导克隆非主导克隆 旁系（旁系（side lineside line）v 单克隆起源单克隆起源多克隆性多克隆性7第一节第一节 染色体异常与肿瘤染色体异常与肿瘤 一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异8第一节第一节 染色体异常与肿瘤染色体异常与肿瘤 一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异肿瘤细胞大多为肿瘤细胞大多为非整倍体非整倍体，有超二倍体、亚，有超二倍体、亚二倍体、亚三倍体、亚四倍体等二倍体、亚三倍体、亚四倍体等特点：特点：实体瘤：三倍体左右实体瘤：三倍体左右 癌性积水：数目变化较大，常超过四倍体癌性积水：数目变化较大，常超过四倍体9肿瘤细胞中染色体数目异常肿瘤细胞中染色体数目异常一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异10肿瘤细胞中染色体结构异常肿瘤细胞中染色体结构异常一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异11 标记染色体（标记染色体（marker chromosomemarker chromosome）：）：染色体断裂、染色体断裂、重排形成的结构异常的染色体重排形成的结构异常的染色体经常出现于某一种肿瘤细经常出现于某一种肿瘤细胞中胞中。特特异异性性标标记记染染色色体体：在在某某种种肿肿瘤瘤或或某某类类肿肿瘤瘤中中恒恒定定出出现现，具具有有特特定定形形态态的的结结构构异异常常染染色色体体,对对该该肿肿瘤瘤具有具有代表性代表性。一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体变异12marker chromosome1960196019601960年年年年 CMLCMLCMLCML患者骨患者骨患者骨患者骨髓和外周血淋巴细胞髓和外周血淋巴细胞髓和外周血淋巴细胞髓和外周血淋巴细胞中，发现一个很小的中，发现一个很小的中，发现一个很小的中，发现一个很小的近端着丝粒染色体，近端着丝粒染色体，近端着丝粒染色体，近端着丝粒染色体，小于小于小于小于G G G G组染色体，被组染色体，被组染色体，被组染色体，被称为称为称为称为PhPhPhPh染色体染色体染色体染色体。二、二、标记性染色体的发现及意义标记性染色体的发现及意义13意意 义：义：鉴别诊断依据鉴别诊断依据 早期诊断依据早期诊断依据预后判断依据预后判断依据 lPhPh染色体染色体t(9;22)(9pter9q34:22q1122qter;22pter22q11:9q349qter)14l14q14q染色体染色体t(8;14)(q24;q32)u 见于见于9090的的BurkittBurkitt淋巴瘤淋巴瘤(非洲儿童恶性淋巴瘤非洲儿童恶性淋巴瘤)15其他标记染色体其他标记染色体16一、癌基因的发现与识别一、癌基因的发现与识别一、癌基因的发现与识别一、癌基因的发现与识别A19101910年年Rous Rous 发现鸡肉瘤病毒发现鸡肉瘤病毒(RSV-RNA(RSV-RNA反转录病毒）反转录病毒）A19691969年，年，Huebner&HodaroHuebner&Hodaro提出提出癌基因假说。癌基因假说。A19701970年，年，Temin Temin 等发现致癌的等发现致癌的RNARNA病毒中存在反转录酶病毒中存在反转录酶A19701970年，年，MartinMartin发现发现RSVRSV基因组中的基因组中的V-Src V-Src。A19761976年年BishopBishop证明正常细胞中存在与证明正常细胞中存在与v-srcv-src同源序列同源序列细细胞癌基因或原癌基因。胞癌基因或原癌基因。A8080年代初年代初 Weinberg Weinberg 等几个实验室通过转染实验证明人等几个实验室通过转染实验证明人体细胞中的癌基因体细胞中的癌基因H-rasH-ras。A现已发现现已发现100100多种的多种的oncsoncs。第二节第二节 癌基因癌基因1966年年1975年年1989年年17通过转染实验证明人体细胞中的癌基因通过转染实验证明人体细胞中的癌基因通过转染实验证明人体细胞中的癌基因通过转染实验证明人体细胞中的癌基因H-rasH-rasH-rasH-ras。一、癌基因的发现与识别一、癌基因的发现与识别一、癌基因的发现与识别一、癌基因的发现与识别18病毒癌基因病毒癌基因是存在于肿瘤病毒基因组中、使靶细胞发生恶性是存在于肿瘤病毒基因组中、使靶细胞发生恶性 转化的基因。转化的基因。正常细胞内存在与病毒癌基因同源的基因正常细胞内存在与病毒癌基因同源的基因,称为称为细胞癌基因。细胞癌基因。序列上高度同源序列上高度同源有内含子有内含子,不致癌，不致癌，但突变后可致癌但突变后可致癌无内含子，致癌无内含子，致癌二、癌基因、原癌基因及其功能二、癌基因、原癌基因及其功能19癌基因（癌基因（oncogeneoncogene）使细胞发生癌变、引起细胞无限增殖和恶使细胞发生癌变、引起细胞无限增殖和恶性转化的基因。性转化的基因。原癌基因（原癌基因（proto-oncogeneproto-oncogene）正常细胞内正常细胞内 存在的、存在的、参与细胞生长分化并参与细胞生长分化并具有使细胞癌变潜能的基因。具有使细胞癌变潜能的基因。在肿瘤细胞中原癌基因往往在肿瘤细胞中原癌基因往往被激活被激活，处于活，处于活跃表达的状态跃表达的状态20依其编码产物的依其编码产物的功能功能及及生化特性生化特性的不同分类的不同分类 二、癌基因、原癌基因及其功能二、癌基因、原癌基因及其功能1 1、生长因子、生长因子 2 2、生长因子受体、生长因子受体 PdgfbPdgfb、fgf3fgf3erbB、met、ret、kitegrfegrf、erbb2erbb2、metmet213 3、信号转导因子、信号转导因子4 4、转录因子、转录因子 5 5、细胞凋亡调节因子、细胞凋亡调节因子 srcsrcMDM223原原癌癌基基因因蛋蛋白白产产物物在在细细胞胞内内的的分分布布24三、细胞癌基因的激活机制三、细胞癌基因的激活机制251 1、基因突变、基因突变 癌基因在细胞水平呈癌基因在细胞水平呈显性显性，一个等位基因的突变，一个等位基因的突变足以使正常细胞发生恶变。足以使正常细胞发生恶变。262 2、基因扩增、基因扩增 癌基因在结构上没有改变，但其癌基因在结构上没有改变，但其拷贝数不断扩增拷贝数不断扩增而而增多，导致其产物增加。增多，导致其产物增加。均均质质染染色色区区(HSRs):(HSRs):扩扩增增过过程程在在某某一一染染色色体体区区域域产产生生一一系列重复系列重复DNADNA片段，即特殊复制的染色体区带模式。片段，即特殊复制的染色体区带模式。双双微微体体(DMs):(DMs):染染色色体体区区域域重重复复复复制制形形成成许许多多DNADNA片片段段释释放放到到胞胞浆浆中中，在在DNADNA染染色色后后，这这些些多多余余的的染染色色体体DNADNA成成分分形成连在一起的双点样形状。形成连在一起的双点样形状。如在如在4040的神经母细胞瘤细胞中，的神经母细胞瘤细胞中，N-mycN-myc原癌基因原癌基因被扩增了被扩增了200200倍以上。倍以上。27均质染色区（均质染色区（均质染色区（均质染色区（HSRHSRHSRHSR）和双微体（）和双微体（）和双微体（）和双微体（DMDMDMDM）28 3 3、染色体重排、染色体重排 染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染色体染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染色体染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染色体染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染色体上的位置发生改变上的位置发生改变上的位置发生改变上的位置发生改变,易位到易位到易位到易位到启动子启动子启动子启动子或或或或增强子增强子增强子增强子附近附近附近附近而而而而被激活被激活被激活被激活,或与其他高表达基因形成或与其他高表达基因形成或与其他高表达基因形成或与其他高表达基因形成融合基因融合基因融合基因融合基因.29u基因激活基因激活 BurkittBurkitt淋巴瘤淋巴瘤 t(8;14)(q24;q32)t(8;14)(q24;q32)8q248q24上的上的C-mycC-myc基因受基因受14q3214q32的免疫球蛋白重链的调控因子控制，的免疫球蛋白重链的调控因子控制，使使C-mycC-myc基因激活，细胞异常增殖基因激活，细胞异常增殖30v基因融合基因融合 慢粒白血病（慢粒白血病（CMLCML）t(9;22)(q34;q11)t(9;22)(q34;q11)t(9;22)(q34;q11)t(9;22)(q34;q11)BCR/ABLBCR/ABL融合蛋白可使骨髓肿瘤细胞克隆增多。融合蛋白可使骨髓肿瘤细胞克隆增多。31细胞癌基因的激活机制细胞癌基因的激活机制突变突变基因扩增基因扩增染色体重排：染色体重排：a.基因激活基因激活 b.基因融合基因融合32第三节第三节肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene,TSGtumor suppressor gene,TSG）能够抑制肿瘤发生的基因称为肿瘤抑制基能够抑制肿瘤发生的基因称为肿瘤抑制基因。因。是一类存在于是一类存在于正常细胞正常细胞中的、与原癌基因中的、与原癌基因共同共同调控细胞生长和分化调控细胞生长和分化的基因，也称为抗癌的基因，也称为抗癌基因（基因（anti-oncogeneanti-oncogene）和隐性癌基因）和隐性癌基因(recessive recessive oncogeneoncogene)。33一、一、肿瘤抑制基因的发现肿瘤抑制基因的发现1、细胞融合实验、细胞融合实验 Harris Harris Harris Harris（1969196919691969）四倍体杂种细胞无恶性表型四倍体杂种细胞无恶性表型 传代过程中，随正常染色体的逐传代过程中，随正常染色体的逐 渐丢失，杂种细胞的恶性表型逐渐丢失，杂种细胞的恶性表型逐 步恢复步恢复 推测推测正常细胞中可能存在另一种正常细胞中可能存在另一种 抑制肿瘤发生的基因抑制肿瘤发生的基因肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因34 正常正常细胞中存在的一类调节细胞生长增殖分化的基因，具细胞中存在的一类调节细胞生长增殖分化的基因，具有有抑制抑制肿瘤细胞增殖作用。肿瘤细胞增殖作用。与原癌基因区别：与原癌基因区别：原癌基因是原癌基因是显性基因显性基因，一个等位基因突变（激活），一个等位基因突变（激活）即可显示致癌效应；即可显示致癌效应；肿瘤抑制基因的突变，则是肿瘤抑制基因的突变，则是隐性隐性的。一个肿瘤抑制的。一个肿瘤抑制等位基因发生突变（失活），不会发生致癌效应。即只等位基因发生突变（失活），不会发生致癌效应。即只有当其有当其一对一对基因突变形成基因突变形成隐性纯合隐性纯合才丧失功能，失去抑才丧失功能，失去抑制肿瘤发生的作用，故亦称隐性癌基因。制肿瘤发生的作用，故亦称隐性癌基因。肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因3536第一个被克隆的肿瘤抑制基因（第一个被克隆的肿瘤抑制基因（TSGTSG）-RB-RB19831983年年 CavaneeCavanee用用13q12-q1413q12-q14片段为探针，经杂交实验片段为探针，经杂交实验 确证在此区域存在一个的基因。确证在此区域存在一个的基因。19861986年年 Friend Friend 首先分离一首先分离一 cDNAcDNA克隆；克隆；Lee WHLee WH进行了进行了RBRB基因测序。基因测序。19881988年年 Su Huang HJSu Huang HJ用反转录酶为载体将用反转录酶为载体将RBRB导入导入RBRB细胞细胞 系，基因表达并抑制肿瘤特征，证实系，基因表达并抑制肿瘤特征，证实RBRB是一个是一个 TSGTSG。371 1、TP53(tumor protein p53TP53(tumor protein p53)基因基因 基因定位于基因定位于，长，长20kb20kb，1111个外显子，编码个外显子，编码393393个氨基个氨基酸、酸、53kD53kD蛋白蛋白 。与目前已知的任何一种肿瘤抑制基因和癌基因相比，与目前已知的任何一种肿瘤抑制基因和癌基因相比，TP53TP53基因在基因在50%50%左右的人类恶性肿瘤中存在变异，占左右的人类恶性肿瘤中存在变异，占第一位第一位。P53P53蛋白作为蛋白作为转录因子转录因子，参与细胞周期调控、，参与细胞周期调控、DNADNA修修复、细胞分化、细胞凋亡等。复、细胞分化、细胞凋亡等。二、部分重要的肿瘤抑制基因二、部分重要的肿瘤抑制基因38 P53 P53与细胞周期调控与细胞周期调控39 P53 P53失活机制失活机制1 1 1 1、p53p53p53p53基因基因基因基因自身突变自身突变自身突变自身突变，使，使，使，使p53p53p53p53丧失与丧失与丧失与丧失与DNADNADNADNA结合；结合；结合；结合；2 2 2 2、MDM2MDM2MDM2MDM2癌基因的癌基因的癌基因的癌基因的负调节负调节负调节负调节；3 3 3 3、p53p53p53p53蛋白与蛋白与蛋白与蛋白与癌蛋白癌蛋白癌蛋白癌蛋白之间的相互作用。之间的相互作用。之间的相互作用。之间的相互作用。40二、部分重要的肿瘤抑制基因二、部分重要的肿瘤抑制基因2 2、视网膜母细胞瘤基因（、视网膜母细胞瘤基因（RBRB）定位于人定位于人，200kb200kb长长 含有含有2727个外显子、个外显子、2 2个较大的内含子个较大的内含子 mRNAmRNA全长全长，编码，编码105kD105kD蛋白，蛋白，928928个氨基酸，个氨基酸，是一与是一与DNADNA结合的磷酸化蛋白质结合的磷酸化蛋白质 脱磷酸化或脱磷酸化或低磷酸化低磷酸化的的RbRb蛋白对于细胞从蛋白对于细胞从G G1 1期进期进 入入S S期有抑制作用期有抑制作用RbRbRbRb蛋白低磷酸化或未磷酸化蛋白低磷酸化或未磷酸化蛋白低磷酸化或未磷酸化蛋白低磷酸化或未磷酸化+E2F +E2F +E2F +E2F G1 SG1 S41RBRB与细胞周期与细胞周期G1SG2MRBE2FCyclin/cdkCyclin/cdkE2F磷酸化磷酸化P16、P21、P27等等b b b b及其产物在及其产物在及其产物在及其产物在细胞周期的细胞周期的细胞周期的细胞周期的G1G1期期发挥发挥调控调控调控调控40%40%的癌症发生的癌症发生RbRb的突变或的突变或缺失，缺失，RBRB蛋白质是细胞周蛋白质是细胞周期期G1/SG1/S期的因子，起期的因子，起DNADNA复复制阻断的作用，它能与失制阻断的作用，它能与失活的转录因子活的转录因子E2FE2F结合，防结合，防止止DNADNA复制。复制。RbRb的突变使其的突变使其蛋白质失活，蛋白质失活，E2FE2F被释放，被释放，诱导诱导DNADNA不断复制，使细胞不断复制，使细胞无休止地分裂。无休止地分裂。423 3、其他肿瘤抑制基因、其他肿瘤抑制基因WT1WT1WT1WT1 11p13 Wilms 11p13 Wilms 11p13 Wilms 11p13 Wilms瘤瘤瘤瘤MST1(p16)MST1(p16)MST1(p16)MST1(p16)9p21 9p21 9p21 9p21 恶性黑色素瘤，肺癌、胰腺恶性黑色素瘤，肺癌、胰腺恶性黑色素瘤，肺癌、胰腺恶性黑色素瘤，肺癌、胰腺癌、癌、癌、癌、(CDKN2A)(CDKN2A)(CDKN2A)(CDKN2A)膀胱癌、头颈部肿瘤、白血病膀胱癌、头颈部肿瘤、白血病膀胱癌、头颈部肿瘤、白血病膀胱癌、头颈部肿瘤、白血病MST2(p15)MST2(p15)MST2(p15)MST2(p15)9p21 9p21 9p21 9p21 儿童急性淋巴母细胞性白血病、儿童急性淋巴母细胞性白血病、儿童急性淋巴母细胞性白血病、儿童急性淋巴母细胞性白血病、(CDKN2B)(CDKN2B)(CDKN2B)(CDKN2B)非小细胞性肺癌非小细胞性肺癌非小细胞性肺癌非小细胞性肺癌NF1NF1NF1NF1 17q11.2 17q11.2 17q11.2 17q11.2 神经纤维瘤神经纤维瘤神经纤维瘤神经纤维瘤CDKN1ACDKN1ACDKN1ACDKN1A(P21)(P21)(P21)(P21)6p21.1 6p21.1 6p21.1 6p21.1 多种肿瘤多种肿瘤多种肿瘤多种肿瘤CDKN1B(P27)CDKN1B(P27)CDKN1B(P27)CDKN1B(P27)12p13 12p13 12p13 12p13 多种肿瘤多种肿瘤多种肿瘤多种肿瘤BRCA1BRCA1BRCA1BRCA1基因基因基因基因 17q21 17q21 17q21 17q21 乳腺癌乳腺癌乳腺癌乳腺癌DCCDCCDCCDCC基因基因基因基因 18q21.2 18q21.2 18q21.2 18q21.2 结直肠癌结直肠癌结直肠癌结直肠癌APC APC APC APC 5q21 5q21 5q21 5q21 结直肠癌结直肠癌结直肠癌结直肠癌Nm23Nm23Nm23Nm23基因基因基因基因 17q21.3 17q21.3 17q21.3 17q21.3 肿瘤转移抑制基因肿瘤转移抑制基因肿瘤转移抑制基因肿瘤转移抑制基因43 1 1、视网膜母细胞瘤、视网膜母细胞瘤(AD MIM 180200)(AD MIM 180200)第四节第四节 遗传型恶性肿瘤遗传型恶性肿瘤一、常染色体显性遗传的恶性肿瘤综合征一、常染色体显性遗传的恶性肿瘤综合征一、常染色体显性遗传的恶性肿瘤综合征一、常染色体显性遗传的恶性肿瘤综合征 起源：起源：儿童期（多在儿童期（多在4 4岁以前）发病的一种眼内的恶性肿岁以前）发病的一种眼内的恶性肿 瘤，发生率约瘤，发生率约1/210001/210001/100001/10000 临床表现：临床表现：早期为眼底灰白色肿块，多无自觉症状，以后肿瘤长入早期为眼底灰白色肿块，多无自觉症状，以后肿瘤长入 玻璃体，使瞳孔呈黄色光反射时，才容易被发现，称为玻璃体，使瞳孔呈黄色光反射时，才容易被发现，称为 “猫眼猫眼”。此后穿破角膜、巩膜向眼外生长。此后穿破角膜、巩膜向眼外生长。44视网膜母细胞瘤眼内生长期视网膜母细胞瘤眼内生长期肿瘤长入玻璃体肿瘤长入玻璃体猫眼猫眼肿瘤随后穿破角膜、巩膜向眼外生长。肿瘤随后穿破角膜、巩膜向眼外生长。45视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤 （RBRB）遗传性遗传性遗传性遗传性 非遗传性（散发型）非遗传性（散发型）非遗传性（散发型）非遗传性（散发型）ADADADAD遗传遗传遗传遗传 散发散发散发散发 家族史家族史家族史家族史 无无无无 双侧双侧双侧双侧 单侧单侧单侧单侧(约约约约90%90%90%90%）早发早发早发早发 晚发晚发晚发晚发 40%60%40%60%40%60%40%60%462 2、肾母细胞瘤、肾母细胞瘤(Wilms(Wilms瘤瘤,WT)(MIM 194090),WT)(MIM 194090)起源：起源：起源肾内残留的后肾胚芽组织，婴幼儿恶性胚胎起源肾内残留的后肾胚芽组织，婴幼儿恶性胚胎肿瘤，发病率为肿瘤，发病率为1/100001/10000，3/43/4的肿瘤发生在的肿瘤发生在4 4岁以前岁以前，90%90%在在2020岁前发生。可分为遗传型和非遗传型。岁前发生。可分为遗传型和非遗传型。临床表现：临床表现：患者腹部有无症状的肿块，巨大的肿块下缘可进患者腹部有无症状的肿块，巨大的肿块下缘可进入盆腔，出现血尿、腹痛或肠梗阻。入盆腔，出现血尿、腹痛或肠梗阻。4748 Wilms Wilms瘤如伴有无虹膜，泌尿瘤如伴有无虹膜，泌尿生殖道畸形，智力低下，则生殖道畸形，智力低下，则称为称为WAGRWAGR综合征。该综合征综合征。该综合征患者有患者有1111号染色体短臂的中号染色体短臂的中间缺失，间缺失，del(11)(p13),del(11)(p13),因此因此认为认为11p1311p13位点载有位点载有肿瘤抑制肿瘤抑制基因基因。2 2、肾母细胞瘤、肾母细胞瘤(Wilms(Wilms瘤瘤,WT)(MIM 194090),WT)(MIM 194090)49 WilmsWilms瘤瘤基基因因(WT)(WT)是是一一种种抑抑癌癌基基因因，基基因因产产物物为为一一种种有有锌锌指指结结构构的的蛋蛋白白质质，与与早早期期生生长长反反应应基基因因（EGR-1)EGR-1)的的DNADNA相相结结合合而而抑抑制制其其转转录录激激活活作用。作用。病因：病因：WTWT纯合缺失纯合缺失50 主要病理变化是大肠内广泛出现数十主要病理变化是大肠内广泛出现数十 到数百个大小不一的息肉，严重者从到数百个大小不一的息肉，严重者从 口腔一直到直肠肛管均可发生息肉，口腔一直到直肠肛管均可发生息肉，息肉数量可达数千个。息肉数量可达数千个。家族性腺瘤性息肉病如不予治疗，则家族性腺瘤性息肉病如不予治疗，则 出现癌变，且可表现为同时多原发性出现癌变，且可表现为同时多原发性 肠癌。肠癌。主要症状为体重减轻、营养不良、肠主要症状为体重减轻、营养不良、肠 梗阻、血性腹泻。梗阻、血性腹泻。3.家族性腺瘤性息肉综合征（家族性腺瘤性息肉综合征（MIM175100MIM175100）APC基因（）是该病的主要致病基因基因（）是该病的主要致病基因51二、常染色体隐性遗传二、常染色体隐性遗传二、常染色体隐性遗传二、常染色体隐性遗传(AR)(AR)的恶性肿瘤综合征的恶性肿瘤综合征的恶性肿瘤综合征的恶性肿瘤综合征1 1、BloomBloom综合征（综合征（BS MIM 210900BS MIM 210900）AR，东欧犹太人的后裔中多见。，东欧犹太人的后裔中多见。临床特征临床特征身材矮小，发育迟缓身材矮小，发育迟缓慢性感染、免疫功能缺陷慢性感染、免疫功能缺陷日光敏感性面部红斑日光敏感性面部红斑轻度颜面畸形轻度颜面畸形3030岁前多发肿瘤和白血病岁前多发肿瘤和白血病52分子遗传学基础：致病基因分子遗传学基础：致病基因BLM BLM 定位于定位于1 1、BloomBloom综合征（综合征（BS MIM 210900BS MIM 210900）细胞遗传学改变：微核率增加；姐妹染色单体交换率细胞遗传学改变：微核率增加；姐妹染色单体交换率（SCESCE）增高；）增高；染色体易断裂和结构畸形，染色体易断裂和结构畸形，四射体存在。四射体存在。53微核微核 SCESCE（姐姐妹妹染染色色单单体体交换）增高交换）增高 54四射体存在四射体存在55ARAR，发病率发病率1/3500001/350000，儿童骨髓疾病。患者全血细胞，儿童骨髓疾病。患者全血细胞减少，又称先天性全血细胞减少症。减少，又称先天性全血细胞减少症。2 2、FanconiFanconi贫血（贫血（FA MIM227650)FA MIM227650)临床特征临床特征：典型先天性再障，常伴先天畸形，特别是骨：典型先天性再障，常伴先天畸形，特别是骨骼系统，如拇指短小或缺如、多指、桡骨缩短、体格矮骼系统，如拇指短小或缺如、多指、桡骨缩短、体格矮小、小头、眼裂小，少数有心、肾畸形等，皮肤色素沉小、小头、眼裂小，少数有心、肾畸形等，皮肤色素沉着及咖啡牛奶样色斑。儿童期发生肿瘤的风险增高，特着及咖啡牛奶样色斑。儿童期发生肿瘤的风险增高，特别是白血病。别是白血病。病因病因：缺少核酸外切酶。：缺少核酸外切酶。56 2 2、FanconiFanconi贫血（贫血（FA MIM227650)FA MIM227650)57非同源染色体之间的交联非同源染色体之间的交联 2 2、FanconiFanconi贫血（贫血（FA MIM227650)FA MIM227650)58 AR,AR,常在儿童期发病。患者常在儿童期发病。患者1 1岁起进行性小脑共济失调。岁起进行性小脑共济失调。3 3、共济失调性毛细血管扩张症（、共济失调性毛细血管扩张症（AT MIM 208900AT MIM 208900）临床特征：临床特征：小脑共济失调，肺部反复感染，对射线异常小脑共济失调，肺部反复感染，对射线异常敏感，眼、面部、颈部皮肤毛细血管扩张。易发白血病和敏感，眼、面部、颈部皮肤毛细血管扩张。易发白血病和免疫缺陷，常死于感染性疾病。染色体不稳定性增加。免疫缺陷，常死于感染性疾病。染色体不稳定性增加。59致病基因致病基因 多数突变造成多数突变造成ATAT基因的截短或大片段的缺失基因的截短或大片段的缺失 AT AT是一种多系统综合征，累及多种组织和细是一种多系统综合征，累及多种组织和细 胞，如小脑普肯野细胞、成纤维细胞及淋巴胞，如小脑普肯野细胞、成纤维细胞及淋巴 细胞等都表现出对射线的异常敏感。细胞等都表现出对射线的异常敏感。3 3、共济失调性毛细血管扩张症（、共济失调性毛细血管扩张症（AT MIM208900AT MIM208900）604 4、着色性干皮病（、着色性干皮病（XP MIM 278700XP MIM 278700）ARAR，1/2500001/250000临床表现：临床表现：主要是皮肤对紫外线非常敏感，日光照射后可主要是皮肤对紫外线非常敏感，日光照射后可发生发生色素沉着，红斑色素沉着，红斑等病变，可恶变为基底细胞癌或鳞状等病变，可恶变为基底细胞癌或鳞状上皮癌，常在儿童期发生恶性肿瘤，并死于癌转移。上皮癌，常在儿童期发生恶性肿瘤，并死于癌转移。有些患者还伴有生长迟缓、有些患者还伴有生长迟缓、性发育不良、智力障碍、性发育不良、智力障碍、小头和神经性耳聋等神经小头和神经性耳聋等神经方面的表现。方面的表现。614 4、着色性干皮病（、着色性干皮病（XP MIM 278700XP MIM 278700）62着色性干皮病着色性干皮病病因：病因：XPXP基因突变，缺基因突变，缺少核酸内切酶，少核酸内切酶，DNADNA的的切切除修复系统除修复系统有缺陷，不有缺陷，不能切除紫外线诱发的能切除紫外线诱发的嘧嘧啶二聚体啶二聚体，因而导致突，因而导致突变率增高。变率增高。63第五节第五节 肿瘤发生的遗传学理论肿瘤发生的遗传学理论单克隆起源假说单克隆起源假说1癌基因理论癌基因理论2多步骤损伤学说多步骤损伤学说34二次突变学说二次突变学说5肿瘤发生的染色体理论肿瘤发生的染色体理论64一、单克隆起源假说一、单克隆起源假说 肿瘤是由肿瘤是由单个突变细胞单个突变细胞增殖而成的，即为突变细增殖而成的，即为突变细胞的胞的单克隆单克隆增殖细胞群。增殖细胞群。证据：证据：证据：证据：G6PDG6PDG6PDG6PD活性的检测活性的检测活性的检测活性的检测 特异性标记染色体特异性标记染色体特异性标记染色体特异性标记染色体转化转化增殖增殖65二、癌基因理论二、癌基因理论66人类肿瘤的发生发展与体细胞中累积的各种人类肿瘤的发生发展与体细胞中累积的各种人类肿瘤的发生发展与体细胞中累积的各种人类肿瘤的发生发展与体细胞中累积的各种遗传学改变相关。这些遗传变异涉及染色体重排和遗传学改变相关。这些遗传变异涉及染色体重排和遗传学改变相关。这些遗传变异涉及染色体重排和遗传学改变相关。这些遗传变异涉及染色体重排和原癌基因的激活。原癌基因的激活。原癌基因的激活。原癌基因的激活。原癌基因是正常细胞中的一些基因，是细胞原癌基因是正常细胞中的一些基因，是细胞原癌基因是正常细胞中的一些基因，是细胞原癌基因是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必需的。一旦这些基因在生长发育所必需的。一旦这些基因在生长发育所必需的。一旦这些基因在生长发育所必需的。一旦这些基因在表达时间、表表达时间、表表达时间、表表达时间、表达部位、表达数量及表达产物结构达部位、表达数量及表达产物结构达部位、表达数量及表达产物结构达部位、表达数量及表达产物结构等方面发生了异等方面发生了异等方面发生了异等方面发生了异常，就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转化。常，就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转化。常，就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转化。常，就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转化。二、癌基因理论二、癌基因理论67三、肿瘤发生的二次突变学说三、肿瘤发生的二次突变学说2020世纪世纪7070年代，年代，KnudsonKnudson视网膜母细胞瘤（视网膜母细胞瘤（RBRB）AD遗传、家族史、双侧、早发遗传、家族史、双侧、早发散发、无家族史、单侧、晚发散发、无家族史、单侧、晚发6819711971年，年，KnudsonKnudson提出二次突变学说：提出二次突变学说：连续连续两次两次基因突变使正常细胞转化为癌细胞。基因突变使正常细胞转化为癌细胞。生殖生殖细胞突变细胞突变+体体细胞突变细胞突变 遗传性肿瘤遗传性肿瘤正常体细胞正常体细胞两次两次突变突变 散发性肿瘤散发性肿瘤二、肿瘤发生的二次突变学说二、肿瘤发生的二次突变学说69三、肿瘤发生的二次突变学说三、肿瘤发生的二次突变学说7019141914年，年，BoveriBoveri肿瘤染色体理论肿瘤染色体理论。四、肿瘤发生的染色体理论四、肿瘤发生的染色体理论肿瘤细胞来源于正常细胞肿瘤细胞来源于正常细胞肿瘤细胞是具有染色体异常的缺陷细胞肿瘤细胞是具有染色体异常的缺陷细胞染色体畸变是引起正常细胞向恶性转化的主要原因染色体畸变是引起正常细胞向恶性转化的主要原因71五、多步骤损伤学说五、多步骤损伤学说72结结肠肠癌癌发发生生的的分分子子事事件件五、多步骤损伤学说五、多步骤损伤学说 肿瘤的发生过程中，涉及肿瘤的发生过程中，涉及多个多个基因的基因的联合联合作作用，每个基因的改变只完成其中的一个步骤。用，每个基因的改变只完成其中的一个步骤。73细胞增殖异常细胞增殖异常干细胞化干细胞化 正常细胞正常细胞 细胞克隆性扩增细胞克隆性扩增良性肿瘤形成良性肿瘤形成 致癌因素致癌因素致癌因素致癌因素启动期启动期启动期启动期促进期促进期促进期促进期促癌因素促癌因素促癌因素促癌因素恶性肿瘤侵袭恶性肿瘤侵袭与转移与转移 恶性肿瘤形成恶性肿瘤形成 进进进进展展展展期期期期转移期转移期转移期转移期五、多步骤损伤学说五、多步骤损伤学说74 五、多步骤损伤学说五、多步骤损伤学说 细胞癌变往往需要细胞癌变往往需要多个多个肿瘤肿瘤相关基因相关基因的协调作用，经的协调作用，经过过多个阶段多个阶段的演变，不同阶段涉及不同肿瘤相关基因的的演变，不同阶段涉及不同肿瘤相关基因的激活与失活。激活与失活。基因的失活在基因的失活在时间上时间上有有先后先后顺序，在顺序，在空间空间位置上也有位置上也有一定的配合，这些基因共同作用最终形成肿瘤的表型。一定的配合，这些基因共同作用最终形成肿瘤的表型。75第六节第六节 肿瘤与环境肿瘤与环境一、化学因素：一、化学因素：启动阶段：致癌剂与启动阶段：致癌剂与DNADNA共价结合引起体细胞突变共价结合引起体细胞突变促进阶段：促癌剂促进细胞增殖生长的基因表达发生改变，促进阶段：促癌剂促进细胞增殖生长的基因表达发生改变，以形成癌前病灶。以形成癌前病灶。进展阶段：癌前细胞继续暴露于致癌物会加速细胞生长和进展阶段：癌前细胞继续暴露于致癌物会加速细胞生长和 扩展，从局域性损伤到具有转移侵袭性肿块。扩展，从局域性损伤到具有转移侵袭性肿块。致癌剂致癌剂 具高度亲电子性具高度亲电子性 76第六节第六节 肿瘤与环境肿瘤与环境一、化学因素：一、化学因素：二、生物因素：二、生物因素：肝炎病毒与肝癌肝炎病毒与肝癌 HBVHBV、HCVHCV人乳头瘤病毒（人乳头瘤病毒（HPVHPV）与肿瘤）与肿瘤Epstein-BarrEpstein-Barr病毒病毒(EBV)(EBV)与肿瘤与肿瘤 幽门螺旋杆菌与胃癌幽门螺旋杆菌与胃癌 77第六节第六节 肿瘤与环境肿瘤与环境一、化学因素：一、化学因素：致癌剂致癌剂具高度亲电子性具高度亲电子性 二、生物因素：二、生物因素：三、物理因素：电离辐射、紫外线三、物理因素：电离辐射、紫外线 辐射能量，如紫外线或电离辐射，在体外使细胞辐射能量，如紫外线或电离辐射，在体外使细胞转化，在体内诱发肿瘤。辐射起致突变作用，通过转化，在体内诱发肿瘤。辐射起致突变作用，通过造成造成DNADNA损伤、染色体断裂而引起细胞的恶性转化。损伤、染色体断裂而引起细胞的恶性转化。78第六节第六节 肿瘤与环境肿瘤与环境79为保护工作人员免受为保护工作人员免受射线射线的伤害，国家制定的放射防护条例规的伤害，国家制定的放射防护条例规定最大允许量为定最大允许量为5Rem（测量放射人员受量单位）。（测量放射人员受量单位）。此外，放射工作人员应接受剂量监督，定期做此外，放射工作人员应接受剂量监督，定期做保健保健检查。检查。放射防护的基本原则是：放射防护的基本原则是：1.减少受照剂量减少受照剂量:照射量与源的放射性强度成正比。在照射量与源的放射性强度成正比。在不影响工作的情况下，应尽量减少操作人员的受量，不影响工作的情况下，应尽量减少操作人员的受量，使其在国家制定的允许标准之内。使其在国家制定的允许标准之内。2.缩短受照时间缩短受照时间:照射量随接触时间而增加。在保证照射量随接触时间而增加。在保证医医疗质量疗质量条件下，工作宜迅速，减少在其周围的停留条件下，工作宜迅速，减少在其周围的停留时间。时间。3.增加辐射距离增加辐射距离:照射量与距离的平方成反比。可利用照射量与距离的平方成反比。可利用长柄工具或机械手远距离操作，减少放射量，从而长柄工具或机械手远距离操作，减少放射量，从而起到保护工作人员的作用。起到保护工作人员的作用。4.增加防护屏蔽增加防护屏蔽:利用防护屏障可有效地减低照射量。利用防护屏障可有效地减低照射量。80肿瘤的发生既有环境因素的作用，也有遗传因素肿瘤的发生既有环境因素的作用，也有遗传因素的作用。的作用。无论是原癌基因还是抑癌基因，都是调控细胞正无论是原癌基因还是抑癌基因，都是调控细胞正常生长、增殖与分化的基因。常生长、增殖与分化的基因。肿瘤的发生是一个多因素、多阶段、累计渐进的肿瘤的发生是一个多因素、多阶段、累计渐进的过程。过程。总结总结81 本章节重点本章节重点 原癌基因、癌基因、抑癌基因、原癌基因、癌基因、抑癌基因、特异性标记特异性标记 染色体、染色体、Ph染色体染色体的概念的概念 癌基因激活的机制癌基因激活的机制 TP53基因、基因、RB基因基因 肿瘤发生的遗传理论肿瘤发生的遗传理论