儿童食物过敏新进展

食物过敏诊治新进展食物过敏诊治新进展田军田军案例回顾：案例回顾：倪倪*，女，女，_月龄，本院化验室同事女儿。月龄，本院化验室同事女儿。体重体重 4 kg，身长，身长52cm主诉：因主诉：因“反复粘液血便反复粘液血便1 个月个月”就诊就诊现病史：母乳喂养。多次就诊，诊断现病史：母乳喂养。多次就诊，诊断“腹泻病，腹泻病，给予给予“抗生素抗生素”、“思密达思密达”，“微生态制剂微生态制剂”治疗，时夹杂血丝、粘液，大便平均治疗，时夹杂血丝、粘液，大便平均5-9次次/天。天。最后一次就诊，拉出大量血液。最后一次就诊，拉出大量血液。体格检查：体格检查：生命体征正常，营养良好生命体征正常，营养良好四肢伸侧可见轻度湿疹四肢伸侧可见轻度湿疹腹部平软腹部平软头颅、四肢、脊柱无畸形头颅、四肢、脊柱无畸形肛门未见肛裂肛门未见肛裂实验室检查：实验室检查：血常规：血常规：WBC 11.4109/L，HB 90g/L，EO 4.21012/L（0.05-0.51012/L）EO 比率比率15%（0.5-5%）大便：大便：红细胞红细胞5-10/HP，轮状病毒（，轮状病毒（-）粪便细菌培养：未分离出致病菌粪便细菌培养：未分离出致病菌凝血常规正常凝血常规正常治疗：治疗：游离氨基酸配方粉游离氨基酸配方粉诊断：诊断：结肠直肠炎结肠直肠炎提问：提问：如何诊断？如何诊断？母乳喂养为什么出现过敏？母乳喂养为什么出现过敏？为什么选用氨基酸配方？为什么选用氨基酸配方？深度水解奶粉可不可行？深度水解奶粉可不可行？低敏奶粉具体疗程？低敏奶粉具体疗程？为什么需要积极治疗？为什么需要积极治疗？过敏性疾病研究的发展史过敏性疾病研究的发展史1819年年 John Bostock首先描述了枯草热首先描述了枯草热1873年年 Charles Blokley认识到花粉是枯草热的致认识到花粉是枯草热的致 病因子病因子1921年年 Prausnitz和和Kustner发现在过敏性疾病患发现在过敏性疾病患 者血清中存在着一种可转移至正常人组织者血清中存在着一种可转移至正常人组织 使之过敏的致敏因子使之过敏的致敏因子1967年年 Johansson和和Ishizaka证实了此种致敏因证实了此种致敏因 子是子是IgE，从而为提出肥大细胞，从而为提出肥大细胞-IgE轴的轴的I型型 变态反应是此病的发病机理奠定了基础变态反应是此病的发病机理奠定了基础食物过敏定义食物过敏定义食物过敏为暴露于某种特定食物食物过敏为暴露于某种特定食物可重复出可重复出现现的由特异性的由特异性免疫反应免疫反应引起的引起的不良反应。不良反应。Food allergy is an adverse health effect arising from a specific immune response that occurs reproducibly on exposure to a given foodGuidelines of the NIAID in the US,2011食物不耐受食物不耐受（FoodIntoleranceFoodIntolerance，FIFI）非免疫介导非免疫介导的食物不良反应，包括机体本的食物不良反应，包括机体本身代谢异常（如乳糖缺乏）或是机体对某身代谢异常（如乳糖缺乏）或是机体对某些食物内含的药物成分的易感性增高等。些食物内含的药物成分的易感性增高等。全球食物过敏概况全球食物过敏概况临床表现：轻微的腹部不适或者危及生命的过敏性休克临床表现：轻微的腹部不适或者危及生命的过敏性休克患病率：成年人5%,儿童8%发病率：逐年上升1997-2007主要食物过敏原及特性主要食物过敏原及特性7种最常见的过敏种最常见的过敏*(95%)牛奶牛奶 鸡蛋鸡蛋 大豆大豆 花生花生 坚果坚果 鱼鱼 小麦小麦*Sampson HA:Update on food allergy.J Allergy Clin Immunol2004;113:805-819Hill DJ,Hosking CS,Heine RG:Clinical spectrum of food allergy in children in Australia and south_East Asia:identification and targetsof treatment.Ann Med 1999;31:272-281其他其他 牛乳是婴儿最常接触和致敏的抗原牛乳是婴儿最常接触和致敏的抗原 大多数普通配方由牛乳改进而来大多数普通配方由牛乳改进而来 食物过敏原的类型食物过敏原的类型I 型食物过敏原型食物过敏原牛奶牛奶 酪酪蛋蛋白白(a,b,k)、a-乳乳清清蛋蛋白白、b-乳乳球球蛋蛋白白、白蛋白白蛋白特点：特点：1.是主要致敏剂是主要致敏剂2.分子量为分子量为10-70kD的水溶性糖的水溶性糖蛋白蛋白3.对高温、酸和蛋对高温、酸和蛋白酶稳定白酶稳定4.通过胃肠道发挥通过胃肠道发挥致敏作用致敏作用鸡蛋蛋 卵卵类粘蛋白、卵清蛋白、卵粘蛋白、卵清蛋白、卵转铁蛋白蛋白花生花生 Vicillin,蓝豆蛋白、大豆球蛋白豆蛋白、大豆球蛋白大豆大豆大豆球蛋白、肌大豆球蛋白、肌动蛋白、胰蛋白蛋白、胰蛋白酶酶抑制抑制剂虾 原肌球蛋白原肌球蛋白鱼 小清蛋白小清蛋白水果蔬菜水果蔬菜 脂脂转运蛋白运蛋白 型食物过敏原型食物过敏原病原体相关蛋白病原体相关蛋白2(葡聚糖葡聚糖酶酶）乳胶、牛油果、香蕉、乳胶、牛油果、香蕉、栗子、无花果栗子、无花果特点：特点：1.与植物源性蛋白存在与植物源性蛋白存在交叉反交叉反应2.表表现为口腔口腔变态反反应综合征或者乳胶、水果合征或者乳胶、水果交叉交叉过敏敏综合征合征3.对高温不高温不稳定并且很定并且很难分离分离病原体相关蛋白病原体相关蛋白3(几丁几丁质酶酶)乳胶、牛油果乳胶、牛油果病原体相关蛋白病原体相关蛋白5(索索吗甜甜样物物质)樱桃、苹果、桃、苹果、猕猴桃猴桃食物过敏原的交叉反应及概率食物过敏原的交叉反应及概率75%50%花生花生常见的食物过敏常见的食物过敏介导的介导的I I型食物过敏反应型食物过敏反应2.2.较为常见，伴随终身，并可较为常见，伴随终身，并可引起严重的过敏反应引起严重的过敏反应3.3.主要表现为胃肠道和呼吸系主要表现为胃肠道和呼吸系统的损害统的损害4.4.与遗传、免疫和环境等多种与遗传、免疫和环境等多种因素有关因素有关5.5.致敏源为分子量为致敏源为分子量为10-70kD10-70kD的的蛋白质或糖蛋白蛋白质或糖蛋白6.6.主要存在主要存在7 7种致敏源种致敏源(Ara h1-(Ara h1-Ara h7)Ara h7)Guandalini S,Newland C.Curr Gastroenterol Rep.2011 Oct;13(5):426-34.食物过敏反应分类食物过敏反应分类食物过敏的类型食物过敏的类型IgE介导和非介导和非IgE介导的食物过敏的特征介导的食物过敏的特征婴幼儿食物过敏的原因婴幼儿食物过敏的原因环境环境由于卫生条件的过度改善，使早期感染机会减少由于卫生条件的过度改善，使早期感染机会减少过敏风险与遗传因素过敏风险与遗传因素婴儿发生过敏性疾病的风险与特应性遗传史的关系婴儿发生过敏性疾病的风险与特应性遗传史的关系（Croner1992）*低过敏风险组发生过敏的儿童人数与中度风险组和高风险低过敏风险组发生过敏的儿童人数与中度风险组和高风险 组的人数总和相等组的人数总和相等你的宝宝是否属于你的宝宝是否属于“22”22”？免疫和暴露免疫和暴露 经典经典型速发型变态反应机制（型速发型变态反应机制（IgE-肥大细胞轴学说）肥大细胞轴学说）IgE诱导过敏的简化机理，致敏阶段与发敏阶段（诱导过敏的简化机理，致敏阶段与发敏阶段（APC=抗原提呈细胞，抗原提呈细胞，Th2=T辅助细胞辅助细胞-2淋巴淋巴B=B淋巴细胞；淋巴细胞；TCR=T细胞抗原受体；细胞抗原受体；IL-4=白细胞介素白细胞介素-4；IgE=免疫球蛋白免疫球蛋白E）食物过敏的免疫应答食物过敏的免疫应答 Treg细胞在过敏原特异性免疫反应中的调节作用细胞在过敏原特异性免疫反应中的调节作用参考文献：T regulatory cells in allergy:Novel concepts in the pathogenesis,preventionand treatment of allergic diseases 出现特应症的婴儿出现特应症的婴儿出生后1个月内，双歧杆菌的定植率低(72%vs 健康婴儿96%)出生后1年内，双歧杆菌的定植率更低(17-39%vs 健康婴儿42-69%)过敏婴儿与非过敏婴儿的肠道菌群不同过敏婴儿与非过敏婴儿的肠道菌群不同Bjrkstn et al 2001食物过敏诊断食物过敏诊断1、临床表现临床表现2、皮肤点刺试验、皮肤点刺试验3、血清过敏原特异性、血清过敏原特异性IgE检测检测4、口服激发试验：诊断食物过敏的金标准、口服激发试验：诊断食物过敏的金标准过敏性疾病症状过敏性疾病症状牛奶蛋白过敏症（牛奶蛋白过敏症（CMPACMPA）预防与治疗）预防与治疗什么是牛奶蛋白过敏症什么是牛奶蛋白过敏症?机体对一种或几种牛奶蛋白质发生的免疫学反应。在临床上，其异常表现多重复出现，并且其发病涉及到一种或多种免疫学机制。Fig.1.Prospective study of 1-year birth cohort from 1985 in Odense,Denmark.CMP,cows milk protein;CMPA/I,cows milk protein allergy/intolerance.Some 117/1749(6.7%)had symptoms suggestive of cows milk proteinallergy/intolerance(CMPA/I)during the first year of life.Based on controlled milk eliminations and challengeprocedure the diagnosis of CMPA/Iwas confirmed in 39/117,resulting ina 1-year incidence of CMPA/I of 2.2%with95%confidence interval of 1.52.9%.Nine of 39 infants with CMPA/I were confirmed to react against cows milkproteininhuman milk,corresponding to0.5%ofthebirthcohort(95%confidenceinterval of0.20.9%)婴儿牛奶蛋白过敏发生率婴儿牛奶蛋白过敏发生率Venter C,et al.Pediatr Clin North Am.2011 Apr;58(2):327-49.陈静陈静,等等.三城市三城市2岁以下儿童食物过敏现状调查岁以下儿童食物过敏现状调查.中华儿科杂志中华儿科杂志,2012,50:5-9.牛奶蛋白过敏对婴幼儿的影响牛奶蛋白过敏对婴幼儿的影响 生长发育迟缓生长发育迟缓Isolauri E,et al.The Journal of pediatrics.1998;132:1004-1009.食物过敏的自然进程食物过敏的自然进程在有牛奶蛋白过敏史的儿童中，患哮喘，过在有牛奶蛋白过敏史的儿童中，患哮喘，过敏性鼻炎和湿疹比一般人群更常见敏性鼻炎和湿疹比一般人群更常见Wood RA.Pediatrics 2003;111(Supplement):1631-7.过敏历程（过敏历程（allergy march)n 恶性循环恶性循环食物过敏螨虫花粉过敏湿疹消化道过敏症喘息鼻炎、过敏性哮喘、慢性特应性皮炎（湿疹）一种过敏原多种过敏原累及一个组织/器官累及多个组织/器官牛奶蛋白过敏的婴儿牛奶蛋白过敏的婴儿10岁时的过敏状况岁时的过敏状况Host A,et al.Clinical course of cows milk protein allergy/intolerance and atopic diseases in childhood.Pediatr Allergy Immunol,2002,13(Suppl.15):2328生命早期阻断过敏历程对过敏预防有十分重要意义！生命早期阻断过敏历程对过敏预防有十分重要意义！牛奶蛋白过敏没有特定的症状牛奶蛋白过敏没有特定的症状!90%出现对牛奶蛋白过敏反应的婴儿都小出现对牛奶蛋白过敏反应的婴儿都小于于_月龄，或在接触牛奶蛋白之后月龄，或在接触牛奶蛋白之后2个月个月内出现过敏。内出现过敏。一岁以后，牛奶蛋白过敏症少有出现。一岁以后，牛奶蛋白过敏症少有出现。最常为最常为IgE识别识别:酪蛋酪蛋 白和白和-乳球蛋白乳球蛋白所有牛乳蛋白都是潜所有牛乳蛋白都是潜 在的过敏原在的过敏原 75%牛乳蛋白过敏的牛乳蛋白过敏的 患者对几种蛋白都致敏患者对几种蛋白都致敏Wal,Ann.Allergy Asthma Immunol,2002牛乳蛋白过敏原牛乳蛋白过敏原-乳清蛋白和乳清蛋白和-酪蛋白酪蛋白-致敏性低致敏性低 -酪蛋白和酪蛋白和-乳球蛋白乳球蛋白-致敏性高致敏性高正常饮食的妈妈纯母乳喂养婴儿是防治的“金标准”或最佳“参照标准”母乳喂养会发生牛奶蛋白过敏吗？母乳喂养会发生牛奶蛋白过敏吗？首选母乳首选母乳婴儿喂养的首选婴儿喂养的首选=母乳母乳母乳的低敏性母乳的低敏性 来源于母乳的蛋白质为同种蛋白质，婴儿免疫系统不易被致敏。母乳中细胞因子的作用母乳中细胞因子的作用 TGF-诱导免疫耐受，降低过敏的发生母乳含有的正常菌群母乳含有的正常菌群 对于肠道和免疫发育起促进作用但：母乳中含外源性蛋白质片段但：母乳中含外源性蛋白质片段研究证实母亲膳食回避可缓解婴儿过敏症状母乳和牛乳蛋白质的二级结构和含量差别母乳和牛乳蛋白质的二级结构和含量差别95%以上的哺乳妇女的母乳中含有牛奶以上的哺乳妇女的母乳中含有牛奶-乳球蛋白乳球蛋白，所以，牛奶蛋白过敏在纯母，所以，牛奶蛋白过敏在纯母乳喂养婴儿中也会出现。乳喂养婴儿中也会出现。Hst A.Arch Dis Child 1999;81:80-4.-乳球蛋白乳球蛋白替代牛奶替代牛奶-乳球蛋白（乳球蛋白（g/L）母乳（中位数）母乳（中位数）部分水解配方达到部分水解配方达到124000深度水解配方深度水解配方当需要从母亲饮食中回避当需要从母亲饮食中回避CMP，且需要最，且需要最合适的配方时合适的配方时 氨基酸配方氨基酸配方ESPHGAN g/ls2012,MAP g/ls2013 1.SorvaR,et al:Beta-lactoglobulinsecretion in human milk varies widely after cows milk ingestion in mothers of infants with cows milk allergy.J Allergy ClinImmunol1994,93(4):787-792 2.GalantSP,HaydikIB:Allergenicityof Cows milk formula hydrolysates.PediatrAsthma Allergy Immunol1991,5(3):237-244 3.KoletzkoS,et al Diagnostic Approach and Management of Cows-Milk Protein Allergy in Infants and Children:ESPGHAN GI Committee Practical Guidelines.JPediatrGastroenterolNutr2012,55:221-229.牛奶蛋白过敏（牛奶蛋白过敏（CMPA）在婴儿中的发病率）在婴儿中的发病率（最常见的过敏性疾病病因）（最常见的过敏性疾病病因）母乳喂养发病率母乳喂养发病率0.5%HstA.PediatrAllergy Immunol1994;5(suppl.5):5-36Saarinen K.J PediatrGastroenterolNutr1997;24:461(A)牛乳配方奶喂养的发病率牛乳配方奶喂养的发病率2.0-5.0%VandenplasY.CurrOpinPediatr1993;5:567-72婴幼儿喂养的金标准母体必须回避性饮食对牛奶过敏的过敏原，通过母乳主要表现为：特异性皮炎加重 过敏性直肠结肠炎母乳喂养的母乳喂养的CMPA1.Host A,et al.Dietary products used in infants for treatment and prevention of food allergy.Joint statement of the European Society for PaediatricAllergologyand Clinical Immunology(ESPACI)Committee on Hypoallergenic Formulae and the European Society for PaediatricGastroenterology,Hepatologyand Nutrition(ESPGHAN)Committee on Nutrition.Arch DisChild 1999;81:804.2.2.Host A,et al.A prospective study of cows milk allergy in exclusively breast-fed infants.ActaPaediatrScand 1988:77:663 70.3.KilshawPJ,Cant AJ:The passage of maternal dietary proteins into human breast milk.IntArch Allergy ApplImmunol1984,75(1):8-15.4.JarvinenKM et al Cows milk challenge through human milk evokes immune responses in infants with cows milk allergy.J Pediatr1999,135(4):506-512 牛奶蛋白过敏的常见症状牛奶蛋白过敏的常见症状婴幼儿CMPA诊疗指南VandenplasY.Arch DisChild.2007;92:902-8 提示重度牛奶蛋白过敏的症状和表现提示重度牛奶蛋白过敏的症状和表现(单独出现或者和前面所列症状合并出现单独出现或者和前面所列症状合并出现)婴幼儿期的牛奶过敏婴幼儿期的牛奶过敏/不耐受与特应性皮炎不耐受与特应性皮炎Novembre E.Allergy 2001;56(Suppl 67):105-8特应性湿疹患儿：特应性湿疹患儿：1/3都有牛奶蛋白过敏都有牛奶蛋白过敏/不耐受不耐受 周岁以下的牛奶蛋白过敏周岁以下的牛奶蛋白过敏/不耐受患儿：不耐受患儿：40-50%都都患有特应性皮炎患有特应性皮炎 特应性皮炎特应性皮炎+牛奶蛋白过敏牛奶蛋白过敏/不耐受的患儿：不耐受的患儿：“多数多数”能在能在“数年数年”内对牛奶蛋白产生耐受内对牛奶蛋白产生耐受 持续存在牛奶蛋白过敏持续存在牛奶蛋白过敏/不耐受：不耐受：患儿大多具有特应性疾病家族史患儿大多具有特应性疾病家族史 使用牛奶蛋白后症状发生改变使用牛奶蛋白后症状发生改变 对多种食物不耐受对多种食物不耐受/过敏性疾病过敏性疾病胃食管返流和牛奶蛋白过敏胃食管返流和牛奶蛋白过敏Salvatore S,Vandenplas Y.Pediatrics 2002;110:972-8416%-42%胃食管返流性疾病患儿会出现牛胃食管返流性疾病患儿会出现牛奶蛋白过敏的症状奶蛋白过敏的症状食物蛋白不耐受对反流性食管炎婴儿的影食物蛋白不耐受对反流性食管炎婴儿的影响响19例例CMPA/I婴儿婴儿（平均年龄（平均年龄_月）：月）：9 例食管炎、例食管炎、10例胃例胃/十二指肠炎性十二指肠炎性AAF治疗治疗3个月，个月，2周内症状缓解周内症状缓解 激发试验：激发试验：12/19 不耐受普通婴儿奶粉不耐受普通婴儿奶粉牛奶蛋白过敏、胃食管返流、肠痉挛牛奶蛋白过敏、胃食管返流、肠痉挛Heine RG.Curr Opin Allergy Clin Immunol.2006;6:220-5 皮肤点刺试验的基本原理皮肤点刺试验的基本原理肥大细胞脱颗粒肥大细胞脱颗粒皮肤水疱和红斑皮肤水疱和红斑（利用抗原与IgE结合，激发过敏反应。受药物影响。）药物对皮肤点刺试验的影响药物对皮肤点刺试验的影响参考文献：The skin prick test-European Standards*0无相关证据，(+)可能，+轻度，+中度，+重度*0无相关证据，(+)可能，+轻度，+中度，+重度过敏原特异性过敏原特异性IgE检测原理（检测原理（ImmunoCAP）Phadia公司发明的仪器和试剂检测血清中IgE的一种方法荧光酶联免疫法全定量检测IgE浓度 IgE体外检测的金标准，接近食物激发试验（检测体内存在的IgE。不受药物影响。）正确诊断过敏性疾病正确诊断过敏性疾病半定量2级患者，发生过敏的概率15%-50%；正确解读在级别变化临界值的患者报告血清特异性血清特异性IgE检测食物过敏的临床意义检测食物过敏的临床意义出现过敏症状个体的比例*概率%欧蒙特异性欧蒙特异性IgE用于测定特异性用于测定特异性IgE抗体，测定值以抗体，测定值以kU/l为为单位。单位。的值代表特异性过敏原抗体的相对浓度累进增加。的值代表特异性过敏原抗体的相对浓度累进增加。的结果表明无或未检测到特异性过敏原抗体的含量。特异的结果表明无或未检测到特异性过敏原抗体的含量。特异性性IgE分级如下：分级如下：类别浓度 kU/l结果0 100 kU/l特异性抗体滴度很高。最低检测浓度，提高新生儿及儿童过敏确诊率最低检测浓度，提高新生儿及儿童过敏确诊率低低IgE浓度对新生儿也能发生过敏症状：浓度对新生儿也能发生过敏症状：6个月的新生儿如果鸡蛋IgE为0.3kUA/l,也会有50%的概率发生过敏症状当浓度小于0.35kUA/l,分级结果显示为0级或者阴性，会产生结果与临床表现不符的情况体内试验和体外试验的比较体内试验和体外试验的比较诊断性食物激发试验诊断性食物激发试验（膳食回避和激发试验是诊断食物过敏的金标准）激发之前首先应回避可能引起过敏的食物或根据特异性激发之前首先应回避可能引起过敏的食物或根据特异性IgE预期值确定是否性激发试验预期值确定是否性激发试验方法（方法（CPMA）：）：先滴1滴在口唇（15 min）然后改为口服，并逐渐增加剂量：0.51.03.0103050100ml/30 min 结束后观察2 hr 无反应后250ml/d，持续1w 以疑似症状是否再现为阳性 特异性特异性IgE水平与激发试验存在相关性，可水平与激发试验存在相关性，可预测激发试验的结果（预测激发试验的结果（95%）Canani RB,etal.The diagnosis of food allergy in children.Curr OpinPediatr,20:584-589食物过敏的免疫治疗食物过敏的免疫治疗 食用前对牛奶或鸡蛋进行加热 Subcutaneous cross-immunotherapy with pollen 口服免疫治疗 牛奶口服免疫治疗联合抗IgE抗 体治疗 舌下免疫治疗 表皮免疫治疗中草药 FAHF-2抗IgE抗体益生菌和益生元抗IL-5抗体猪鞭虫OVA 表达 IL-10或IL-2的乳酸球菌 TLR-9 激动剂肽段 DNA疫苗寡聚脱氧核苷酸人 Fc-Fc 融合蛋白甘露糖结合食物过敏原逐步应用于临床参考文献：Future therapies for food allergies过敏原特异性免疫治疗临床试验临床前研究天然食品过敏原过敏原非特异性免疫治疗转基因食品过敏原转基因食物过敏原的免疫治疗转基因食物过敏原的免疫治疗治疗治疗机制机制疗效疗效临床研究临床研究Heat-killed bacteria mixedwith or containingmodified peanut proteins促进促进Th1细胞和调节性细胞和调节性T细胞释放相关细胞因子细胞释放相关细胞因子在小鼠模型中可以有效预防花生过敏，在小鼠模型中可以有效预防花生过敏，并并且持续且持续10周以上周以上临床前研究（动物模型）临床前研究（动物模型）肽段肽段重叠肽段包含过敏原的整个序列，因此其可以结合重叠肽段包含过敏原的整个序列，因此其可以结合肥大细胞并将其清除，而不影响肥大细胞并将其清除，而不影响T细胞反应细胞反应在小鼠模型中可以有效预防花生过敏在小鼠模型中可以有效预防花生过敏DNA疫苗疫苗DNA骨架中的骨架中的CpG结构可以增强机体的体液和细胞结构可以增强机体的体液和细胞免疫应答免疫应答在致敏的在致敏的AKR/J小鼠模型中可以有效预小鼠模型中可以有效预防花生过敏防花生过敏,但在但在C3H/HeJ(H-2K)小鼠模小鼠模型中则诱发过敏型中则诱发过敏;不影响机体的花生特异不影响机体的花生特异性性IgE水平水平寡聚脱氧核苷酸寡聚脱氧核苷酸通过活化抗原提呈细胞、自然杀伤细胞和通过活化抗原提呈细胞、自然杀伤细胞和B细胞激活细胞激活Th1免疫应答；促进免疫应答；促进Th1型细胞因子的分泌型细胞因子的分泌在小鼠模型中可有效预防花生过敏在小鼠模型中可有效预防花生过敏基因工程重组花生蛋白基因工程重组花生蛋白其可以结合肥大细胞并将其清除，而不影响其可以结合肥大细胞并将其清除，而不影响T细胞反细胞反应应在小鼠模型中可有效预防花生过敏在小鼠模型中可有效预防花生过敏人人Fc-Fc 融合蛋白融合蛋白融合蛋白可以联合肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的融合蛋白可以联合肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的高亲和力高亲和力FcRI受体与低亲和力受体与低亲和力FcgRIIb受体受体融合蛋白可以抑制肥大细胞和嗜碱性粒融合蛋白可以抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒细胞脱颗粒食物口服免疫治疗（食物口服免疫治疗（OIT）适应症）适应症1、食物过敏食物过敏不能随着年龄增加自行缓解、可能不能随着年龄增加自行缓解、可能伴随终身伴随终身（如花生过敏）（如花生过敏）2、某些过敏原存在于多种食物中，完全避免该种、某些过敏原存在于多种食物中，完全避免该种过敏原可能性很小，并且极大地降低个体的生活过敏原可能性很小，并且极大地降低个体的生活质量质量3、个体对致敏原存在严重的过敏反应，且在日常、个体对致敏原存在严重的过敏反应，且在日常生活中不能确保即时的自救措施（可立即注射的生活中不能确保即时的自救措施（可立即注射的肾上腺素及方便的就医环境）肾上腺素及方便的就医环境）食物口服免疫治疗的不同阶段食物口服免疫治疗的不同阶段参考文献：Future therapies for food allergies特异性口服免疫耐受诱导（特异性口服免疫耐受诱导（SOTI）及过敏人群的不同应答状况）及过敏人群的不同应答状况（SOTI：一种将曾经使患者发生过敏反应的食物作为抗原,从极低剂量开始给患者口服,以后逐渐缓慢增大剂量,维持一段时间后使患者对此抗原发生免疫耐受的现象）1.应答应答I：在第二次排除过敏饮食后，食物激发试验中对食物耐受。2.应答应答II：个体能耐受维持阶段的过敏饮食剂量，但是在第二次排除过敏饮食后，食物激发试验阳性，个体出现过敏症状。3.应答应答III：个体能耐受的过敏饮食剂量小于维持阶段的剂量，剂量一旦增至维持阶段，个体出现过敏症状。4.应答应答IV：在SOTI增强阶段患者就出现不耐受，出现过敏症状。目标：67d范围：70d-12m平均：7m范围：7-15m平均：9m2mSOTI 方案方案鸡蛋过敏鸡蛋过敏诱导阶段：摄入量从诱导阶段：摄入量从0.006mg/日鸡蛋蛋白开始，根据个人状日鸡蛋蛋白开始，根据个人状况每日逐渐增加剂量，最终摄入量达到况每日逐渐增加剂量，最终摄入量达到2800mg 鸡蛋蛋白鸡蛋蛋白（相当于半只鸡蛋）。此阶段的预计疗程为相当于半只鸡蛋）。此阶段的预计疗程为67天；天；维持阶段：每日最少摄取维持阶段：每日最少摄取1600mg 鸡蛋蛋白（相当于鸡蛋蛋白（相当于1/4 只鸡只鸡蛋）。蛋）。个体可根据自身状况在此基础上适当增加摄入量个体可根据自身状况在此基础上适当增加摄入量牛奶过敏牛奶过敏诱导阶段：摄入量从诱导阶段：摄入量从0.02mg/日牛奶蛋白开始，根据个人状况日牛奶蛋白开始，根据个人状况每日逐渐增加剂量，最终摄入量达到每日逐渐增加剂量，最终摄入量达到8250mg 牛奶蛋白牛奶蛋白（相当相当于于250ml 牛奶）。此阶段的预计疗程为牛奶）。此阶段的预计疗程为67天；天；维持阶段：每日最少摄入维持阶段：每日最少摄入3300mg牛奶蛋白（相当于牛奶蛋白（相当于100ml 牛牛奶）。奶）。个体可根据自身状况在此基础上适当增加摄入量。个体可根据自身状况在此基础上适当增加摄入量。牛奶过敏患儿牛奶过敏患儿SOTI 方案方案鸡蛋过敏患儿鸡蛋过敏患儿SOTI 方案方案续表：续表：特异性特异性IgE水平变化对个体鸡蛋和牛奶耐受几率的预测水平变化对个体鸡蛋和牛奶耐受几率的预测注：该结论只适用于IgE介导的食物过敏Determination of Food Specific IgE Levels over Time can Predict the development of Tolerance in Cows Milk and Hens Egg Allergy-Shek LP,Soderstrom L,Ahlstedt S,et al.J Allergy Clin Immunol.2004 August;114(2):38739112个月血浆特异性个月血浆特异性IgE的下降程度（的下降程度（%）食物耐受的几率食物耐受的几率牛奶过敏牛奶过敏鸡蛋过敏鸡蛋过敏500.520.31750.650.45900.780.66990.950.94血浆血浆IgE水平动态监测水平动态监测可预测患儿是否自行对过敏原产生耐受可预测患儿是否自行对过敏原产生耐受食物激发试验：操作繁琐、可诱发严重过敏反应血浆特异性IgE检测实例：经济、简单、安全在过敏原特异性免疫治疗中免疫指标的动态变化在过敏原特异性免疫治疗中免疫指标的动态变化早期肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒减轻、全身性过敏症状也有所缓解T 细胞耐受促进Treg细胞生成抑制Th2、Th1细胞生成组织中肥大细胞和嗜酸性粒细胞减少，其分泌的介质也有所减少后期免疫应答减弱参考文献：Mechanisms of allergen specific immunotherapyI 型皮肤反应性早期特异性IgE增加，之后减少特异性 IgG4/IgA/IgG1含量增加参考文献：Mechanisms of allergen specific immunotherapy单纯母乳喂养单纯母乳喂养婴幼儿牛奶蛋白过敏（婴幼儿牛奶蛋白过敏（CMPACMPA）的诊断和治疗方案的诊断和治疗方案 适用于儿科全科医师和初级保健机构医师适用于儿科全科医师和初级保健机构医师婴儿CMPA临床诊疗指南.Vandenplas Y,Koletzko S,Isolauri E,Hill D,Oranje AP,Brueton M,Staiano A,Dupont C.Arch Dis Child.2007;92:902-8如何诊治纯母乳喂养儿过敏？如何诊治纯母乳喂养儿过敏？母亲膳食回避，首先回避牛奶和鸡蛋，无效再尝母亲膳食回避，首先回避牛奶和鸡蛋，无效再尝试其它食物试其它食物如果母亲膳食回避无效：如果母亲膳食回避无效：暂时停母乳喂养2周，不要将母乳回掉 同时eHF或AAF替代2周如果停母乳后有效：如果停母乳后有效：根据过敏程度决定是否停母乳 轻中度：继续母乳喂养 重度可停母乳如果停母乳无效：如果停母乳无效：排除母乳喂养所致过敏牛奶配方奶粉喂养牛奶配方奶粉喂养婴幼儿牛奶蛋白过敏（婴幼儿牛奶蛋白过敏（CMPACMPA）的诊断和治疗方案的诊断和治疗方案适用于儿科全科医师和初级保健机构医师适用于儿科全科医师和初级保健机构医师婴儿婴儿CMPA临床诊疗指南临床诊疗指南.Vandenplas Y,Koletzko S,Isolauri E,Hill D,Oranje AP,Brueton M,Staiano A,Dupont C.Arch Dis Child.2007;92:902-8 CMPA回避与激发诊断回避与激发诊断(S.Koletzko et al.,Diagnostic Approach and Management of Cow-Milk Protein Allergy in infants and Children:ESPGHAN Gi Committee Practical Guidelines,JPGN 2012;55:221-229)选择替代配方的指南选择替代配方的指南1婴幼儿婴幼儿CMPA诊疗指南诊疗指南VandenplasY.Arch DisChild.2007;92:902-8在配方奶粉喂养的情况下，疑似轻中度在配方奶粉喂养的情况下，疑似轻中度CMPA婴幼儿，应首婴幼儿，应首选选?eHFAAF的应用指征为的应用指征为:(1)婴儿拒绝食用婴儿拒绝食用eHF，但可接受，但可接受AAF(2)eHF食用食用2-4周后症状仍不改善周后症状仍不改善 (3)个人的信价比可能更倾向于个人的信价比可能更倾向于AAFeHF中仍可残存中仍可残存CMP变应原，这可能是治疗失败原因之一变应原，这可能是治疗失败原因之一eHF有时可引起有时可引起IgE介导的反应，在这种情况下应考虑介导的反应，在这种情况下应考虑AAF对多种食物变应原反应，或表现出特定胃肠道症状，或二者对多种食物变应原反应，或表现出特定胃肠道症状，或二者兼而有之，可直接选用兼而有之，可直接选用AAFAAFAAF使用的使用的6 6个危险信号个危险信号对牛奶产生全身过敏反应对牛奶产生全身过敏反应过敏性嗜酸性食管炎（过敏性嗜酸性食管炎（EOE）多种食物过敏伴生长发育迟缓伴或不伴严多种食物过敏伴生长发育迟缓伴或不伴严重特异性皮炎重特异性皮炎母乳喂养儿对母乳肽有过敏反应并想要引母乳喂养儿对母乳肽有过敏反应并想要引入配方入配方牛奶诱发的慢性肺部疾病（海纳氏症候群）牛奶诱发的慢性肺部疾病（海纳氏症候群）食物蛋白诱发的小肠结肠炎（食物蛋白诱发的小肠结肠炎（FPIES）选择替代配方的指南（选择替代配方的指南（2）在配方奶粉喂养的情况下，疑似重度在配方奶粉喂养的情况下，疑似重度CMPA的婴幼儿应该到儿科专科诊治的婴幼儿应该到儿科专科诊治,同时开始膳食同时开始膳食回避回避,并予并予AAF 治疗。治疗。婴幼儿婴幼儿CMPA诊疗指南诊疗指南VandenplasY.Arch DisChild.2007;92:902-8不建议选择的配方不建议选择的配方配方配方原因原因部分水解配方部分水解配方仍具有过敏性（仅用于一级预防）仍具有过敏性（仅用于一级预防）其他动物来源其他动物来源羊奶、马奶、骆驼奶因蛋白质同源性问题羊奶、马奶、骆驼奶因蛋白质同源性问题及交叉过敏性问题，不适用于及交叉过敏性问题，不适用于CMPA腹泻配方腹泻配方无无/低乳糖配方，含牛奶蛋白低乳糖配方，含牛奶蛋白豆奶配方豆奶配方40-60%CMA 孩子也有豆蛋白过敏；孩子也有豆蛋白过敏；大豆雌激素的问题，大豆雌激素的问题，不能用于不能用于6个月以下过敏的婴儿个月以下过敏的婴儿Pediatr Gastroenterol Hepatol Nutr 2014 MaCMPA指南指南1.澳大利亚CMPA共识声明（2009）2.世界过敏组织DRACMA指南（Fiocchi2010）3.美国NIAID食物过敏指南4.英国NICE指南关于儿童和年轻人的食物过敏（2011）：婴儿和儿童CMPA诊断和治疗指南6.非IgE介导的婴儿CMA的诊断和治疗英国初级保健指南（MAP）（Venter et al13）：牛奶过敏的诊断和治疗指南牛奶过敏的诊断和饮食治疗方案牛奶过敏的诊断和饮食治疗方案食物回避（食物回避（2-4周）周）+游离氨基酸配方游离氨基酸配方1.诊断怀疑牛奶过敏回避牛奶食品（至少诊断怀疑牛奶过敏回避牛奶食品（至少6个月，或者个月，或者9-12个月龄）个月龄）+游离氨基酸配方游离氨基酸配方2.治疗饮食管理方案治疗饮食管理方案(6个月后，或者个月后，或者9-12个月龄后个月龄后)*后逐后逐步尝试转换步尝试转换深度水解配方深度水解配方-适度水解配方适度水解配方-普通配方普通配方1.VandenplasY,et al.Archives of disease in childhood.2007;92:902-908.2.中华医学会儿科学分会免疫学组中华医学会儿科学分会免疫学组,中华儿科杂志中华儿科杂志._.47(11):835-838.儿童应维持多长时间的低敏配方饮食？儿童应维持多长时间的低敏配方饮食？目前指南建议维持低敏配方饮食到目前指南建议维持低敏配方饮食到2岁岁DRACMA,BSACI,MAP 指南指南在实践中应视以下情况停止使用：在实践中应视以下情况停止使用：生长发育（需评估）生长发育（需评估）拒绝的食物数量拒绝的食物数量目前饮食目前饮食/饮食习惯饮食习惯引入配方引入配方婴儿饥饿或口渴时喂养婴儿饥饿或口渴时喂养逐渐增量逐渐增量最初由某个人喂养而不是主要照顾者最初由某个人喂养而不是主要照顾者与断奶食品混合与断奶食品混合自由流动阀的量杯自由流动阀的量杯加入香草精加入香草精母母乳乳是是最最好好的的选选择择儿童食物过敏与营养不良儿童食物过敏与营养不良 Hendrikson 等学者的研究表明，等学者的研究表明，2岁回避岁回避CMP的患者中的患者中6/10低于年龄标准体重低于年龄标准体重 Viera等学者的研究表明，等学者的研究表明，513例患有例患有CMPA的儿童（胃的儿童（胃肠道症状）：肠道症状）：低于年龄标准体重（低于年龄标准体重（-2SD）8.8%低于身高标准体重（低于身高标准体重（-2SD）低于年龄标准身高（低于年龄标准身高（-2SD）Laitinen和和Isolauri等学者的研究表明，食物过敏儿童中等学者的研究表明，食物过敏儿童中发育迟缓的患病率为发育迟缓的患病率为2%15 Flammarion等学者的研究表明，食物过敏儿童的年龄标等学者的研究表明，食物过敏儿童的年龄标准体重和年龄标准身高的准体重和年龄标准身高的Z-评分更低评分更低 Cho等学者的研究表明，随着食物数量的限制平均年龄等学者的研究表明，随着食物数量的限制平均年龄标准体重和身高的标准体重和身高的Z-评分减少评分减少Hendriksonet al.ActaPediatr 2000;89:272-8.Isolauri et al.J Pediatr 1998;132:1004-9,Vieraet al.BMC Pediatrics 2010,10:2-7.Cho et al.Allergy Asthma Immunol Res.2011 January;3(1):53-57.Mehta 等学者的研究表明，等学者的研究表明，12例排除过敏原的儿童例排除过敏原的儿童发生恶性营养不良发生恶性营养不良Noimark 等学者的研究表明，由于饮食限制，等学者的研究表明，由于饮食限制，3例患例患者发生营养缺乏和继发性疾病者发生营养缺乏和继发性疾病Chrisite 等学者的一项横断面研究，纳入年龄相匹配等学者的一项横断面研究，纳入年龄相匹配的的98例食物过敏和例食物过敏和99例非食物过敏儿童，基于年龄例非食物过敏儿童，基于年龄标准身高百分位数的结果表明，与一种食物过敏的儿标准身高百分位数的结果表明，与一种食物过敏的儿童相比，有两种或更多食物过敏的儿童更矮（）童相比，有两种或更多食物过敏的儿童更矮（）Paganus等学者和等学者和Tiainen等学者的研究，随访等学者的研究，随访CMA儿童发现，相较于健康对照组，儿童发现，相较于健康对照组，CMA儿童的年龄标儿童的年龄标准身高百分位数更低准身高百分位数更低Mehta et al.CurrOpinAllergy ClinImmunol.2013 June;13(3):275279,Noimarket al.PediatrAllergy Immunol2008:19:188195.ActaPaediatr.1992;81(6-7):51821.Epub 1992/06/01Paganus et al.Tiainen et al.European journal of clinical nutrition.1995;49(8):60512.Epub 1995/08/01 Meyer R et a.JHND 2013 儿童食物排除的数量对成长的影响儿童食物排除的数量对成长的影响 哪些因素会影响喂养结果？哪些因素会影响喂养结果？能量：蛋白质比例紊乱能量：蛋白质比例紊乱来自蛋白质的能量小于来自蛋白质的能量小于400mOsm/kg），脂肪含量），脂肪含量Meyer et al.Practical dietary management of protein energy malnutrition in young children with cows milk protein allergy PediatrAllergy Immunol.2012 Jun;23(4):307-14 Joint WHO/FAO/UNU Expert Consultation.Proteinand amino acid requirements in human nutrition.Vol.935,1265._.WorldHealth Organization.哪些因素会影响喂养结果？哪些因素会影响喂养结果？在家混合喂养的准确性在家混合喂养的准确性调查调查19位母亲用刀或手指弄平勺子上奶粉位母亲用刀或手指弄平勺子上奶粉和和9位母亲不进行此行为时，一勺奶粉的平位母亲不进行此行为时，一勺奶粉的平均重量均重量味道改变？味道改变？Jeff SG.Journalof the Royal College of General Practitioners,1989,39,113复杂食物过敏中营养不良的处理复杂食物过敏中营养不良的处理34%-45%的能量和的能量和35%-47%的蛋白质均源于低敏配方的蛋白质均源于低敏配方90%的儿童按参考营养摄入量消耗足够量的低敏配方的儿童按参考营养摄入量消耗足够量的低敏配方喂养添加模式：喂养添加模式：碳水化合物和脂肪混合物碳水化合物和脂肪混合物+脂肪脂肪(LCT/MCT)多达多达5g/10ml(旨在获得旨在获得100kal/100ml)喂养浓度喂养浓度-(20%4勺勺)/100mlIsolauriE,SutasY,SaloMK,IsosomppiR,Kaila M:Elimination diet in cows milk allergy:risk for impaired growth in young children.J Pediatr1998,132:1004-1009.EOE中饮食治疗重要吗？中饮食治疗重要吗？越来越多证据显示饮食治疗与药物同样有效越来越多证据显示饮食治疗与药物同样有效损伤组织的缓解与药物相当损伤组织的缓解与药物相当与药物不同，食疗副作用更少与药物不同，食疗副作用更少单独食疗能够改善症状和持续改善损伤组织单独食疗能够改善症状和持续改善损伤组织通常患者更能接受通常患者更能接受EOE症状及营养结果症状及营养结果1.要素饮食要素饮食2.经验性排除饮食经验性排除饮食 SFED 6种食物排除饮食种食物排除饮食 FFED 4种食物排除饮食种食物排除饮食3.试验指导的排除饮食试验指导的排除饮食 SPT 特异性特异性IgE指导的指导的 斑贴试验指导的斑贴试验指导的4.单一食物排除单一食物排除 单一过敏原排除单一过敏原排除饮食治疗选择饮食治疗选择要素饮食要素饮食Meta分析分析有效有效90.8%儿童儿童n=411(有效有效90.4%)成人成人n=18(一项研究，一项研究，有效有效94.4%)有效90.8%儿童n=411(有效90.4%)成人n=18(一项研究，有效94.4%)Arias et al,_.Gastroenterology 要素饮食的优缺点要素饮食的优缺点优点：优点：疗效高（有效性疗效高（有效性90%）快速有效快速有效 易于指导易于指导 减少饮食污染风险减少饮食污染风险 不需过敏试验不需过敏试验 最小副作用最小副作用缺点：缺点：加剧（加剧（palability）？）？依从性依从性 难以达到预期量难以达到预期量 长期可行性长期可行性 费用费用 在婴儿期潜在限制面部在婴儿期潜在限制面部肌肉发育肌肉发育 生活质量受到消极影响生活质量受到消极影响要素饮食总结要素饮食总结 所有研究显示有效率所有研究显示有效率90%目前的研究为观察性或回顾性的前瞻性目前的研究为观察性或回顾性的前瞻性研究研究 研究对象主要为儿科患者研究对象主要为儿科患者 无针对要素饮食和局部类固醇治疗的对无针对要素饮食和局部类固醇治疗的对比研究比研究FFED排除的食物排除的食物SFED排除的食物排除的食物 奶制品（牛奶）奶制品（牛奶）鸡蛋鸡蛋 小麦小麦 大豆大豆 坚果（花生）坚果（花生）海鲜（鱼，贝类）海鲜（鱼，贝类）NB.Some studies have adapted this for local population 6种食物排除饮食法种食物排除饮食法(SFED)有效率72.1%成人n=122（有效71.3%）儿童n=75(有效72.8%)Arias et al,_.Gastroenterology 2014;146:1639-1648 4种食物排除饮食法（种食物排除饮食法（FFED）成人、前瞻性、多中心研究（成人、前瞻性、多中心研究（n=52）54%患者响应患者响应FFED 且且1/3 患者响应患者响应SFED（综合有效率（综合有效率72%）4种最常见激发食物：种最常见激发食物：奶制品奶制品 鸡蛋鸡蛋 小麦小麦 豆类豆类SFED/FFED的优缺点的优缺点FFED/SFED的优点的优点:疗效好（疗效好（FFED50%和和SFED70%）排除特有的排除特有的4或或6种相种相关过敏原关过敏原 仍可食用正常饮食仍可食用正常饮食 饮食迅速正常化饮食迅速正常化SFED的缺点：的缺点：需要回避需要回避4-6种常见食种常见食物物 依从性依从性 饮食污染饮食污染 费用费用 需要知识和标签阅读需要知识和标签阅读/解释能力解释能力 影响生活质量影响生活质量SPT、特异性、特异性IgE或或斑贴试验指导的排除斑贴试验指导的排除饮食饮食将将SPT/sIgE试验和试验和斑贴试验结合用于指斑贴试验结合用于指导排除饮食导排除饮食排除所有试验阳性的排除所有试验阳性的食物食物过敏试验指导的排除饮食过敏试验指导的排除饮食研究发研究发现相似现相似的有效的有效率为率为45.5%Arias et al,_.Gastroenterology 试验指导的排除饮食的优缺点试验指导的排除饮食的优缺点优点优点:平均有效率为平均有效率为50%仅排除试验阳性食物仅排除试验阳性食物 对生活质量影响小对生活质量影响小 饮食迅速正常化饮食迅速正常化缺点：缺点：试验标准化程度低试验标准化程度低 无法涵盖非无法涵盖非IgE介导的过介导的过敏反应敏反应 研究间有效率差异大研究间有效率差异大（24%-77%）有效率低于有效率低于FEED、SFED或要素饮食或要素饮食饮食治疗方案的疗效饮食治疗方案的疗效要素饮食要素饮食90%SFED FFED 70%试验指导的排除饮食试验指导的排除饮食50%饮食干预的总结饮食干预的总结 要素饮食与类固醇有要素饮食与类固醇有效性相当效性相当 SFED有效性较低，有效性较低，