冠心病低危患者早期他汀干预的临床意义

冠心病低危患者冠心病低危患者早期他汀干预的临床意义早期他汀干预的临床意义CIMT进展：心血管事件的标志进展：心血管事件的标志 CIMT：是良好的评：是良好的评估心血管危险的替代估心血管危险的替代指标，与心梗和心血指标，与心梗和心血管死亡事件相关性佳管死亡事件相关性佳Hodis HN et al.Ann Intern Med 1998;128:262-269.CHD 风险风险11.62.32.8P 0.0010.033 mm/yIMT(动脉内膜中层厚度动脉内膜中层厚度)超声检测超声检测适用于相对低危人群的斑块测定适用于相对低危人群的斑块测定常用测定部位：颈动脉常用测定部位：颈动脉颈内动脉颈总动脉颈动脉窦颈动脉扩张颈外动脉颈动脉血流分叉处探头血流METEORMeasuring Effects on Intima Media Thickness:an Evaluation Of Rosuvastatin Ongoing trialMETEOR采用采用B型超声来评价瑞舒伐他汀治疗是否型超声来评价瑞舒伐他汀治疗是否能延缓亚临床动脉粥样硬化病变的进展和能延缓亚临床动脉粥样硬化病变的进展和/或使其逆或使其逆转转本研究针对处于冠心病本研究针对处于冠心病(CHD)低危风险的无症状个体，低危风险的无症状个体，探讨瑞舒伐他汀对颈动脉内膜中层厚度探讨瑞舒伐他汀对颈动脉内膜中层厚度(CIMT)的影的影响响JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024)主要入选标准主要入选标准 男性：男性：45-70 岁；女性：岁；女性：55-70 岁岁除了年龄之外没有其他的除了年龄之外没有其他的 CHD 危险因素的患者，危险因素的患者，LDL C 120 且且 190mg/dL(3.1 4.9mmol/L)2 个危险因素、个危险因素、10 年内发生年内发生 CHD 事件危险事件危险 10%的患的患者，者，LDL C 120 且且 160mg/dL(3.1 4.1mmol/L)HDL-C 60mg/dL(1.6mmol/L)TG 500 mg/dL(5.7mmol/L)在独立的在独立的 2 次超声检查中测定的次超声检查中测定的 CIMT 最大值最大值 1.2-3.5 mmCrouse JR,et al.JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024)无无 CHD 症状的患者症状的患者(n=984)IMT 最大值最大值 1.23.5 mm中度的高胆固醇血症中度的高胆固醇血症男性男性(年龄介于年龄介于 45-70 岁岁)女性女性(年龄介于年龄介于 55-70 岁岁)METEOR-研究设计研究设计瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 40mg(n=702)安慰剂安慰剂(n=282)CIMT血脂血脂 安全性安全性CIMT安全性安全性血脂血脂安全性安全性CIMT血脂血脂 安全性安全性血脂血脂安全性安全性 CIMT安全性安全性CIMT安全性安全性随访随访:周数周数:16 405661372683995210651178129113104筛选筛选/符合标准符合标准 24 32CIMT=颈动脉内膜颈动脉内膜-中膜厚度中膜厚度 Crouse JR,et al.JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024)研究终点研究终点 主要终点主要终点 CIMT 最大值变化的速率最大值变化的速率(mm/yr)，包括颈动脉，包括颈动脉 12 个节段个节段(左、右颈左、右颈总动脉，颈动脉窦以及颈内动脉的近总动脉，颈动脉窦以及颈内动脉的近远端血管壁远端血管壁)次要终点次要终点下述部位左侧和右侧的近端和远端血管壁下述部位左侧和右侧的近端和远端血管壁 CIMT 最大值变化的速率最大值变化的速率(mm/yr)：颈总动脉、颈动脉窦、颈内动脉：颈总动脉、颈动脉窦、颈内动脉左、右侧颈总动脉的近端和远端血管壁左、右侧颈总动脉的近端和远端血管壁 CIMT 平均值变化的速率平均值变化的速率(mm/yr)血脂和脂蛋白与基线相比的变化情况血脂和脂蛋白与基线相比的变化情况安全性安全性Crouse JR,et al.JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024)LDL-C、HDL-C、TG、TC和和非非HDL-C 变化的百分比变化的百分比#时间权重的修正均数时间权重的修正均数*p0.001 vs 安慰剂安慰剂 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 40mg n=624安慰剂安慰剂 n=252-48.88.0-15.7-33.7-45.1-0.32.810.10.30-60-50-40-30-20-1001020LDL-CHDL-CTGTC非非HDL-C自基线变化的百分比均值自基线变化的百分比均值#(%)*Crouse JR,et al.JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024)主要终点主要终点:颈动脉颈动脉 12 个部位的个部位的 IMT 最大值变化速率最大值变化速率左侧左侧右侧右侧颈内动脉颈内动脉 颈动脉窦颈动脉窦颈总动脉颈总动脉时间时间IMT最大值最大值每个节段每个节段 2 年内对颈动脉年内对颈动脉 12 个部位个部位的的 IMT 最大值都进行了测最大值都进行了测定，以计算变化的速率。定，以计算变化的速率。Crouse JR,et al.JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024)主要终点：动脉主要终点：动脉12个部位个部位 IMT 最大值的变化速率最大值的变化速率安慰剂安慰剂;CIMT 的变化的变化(95%CI)瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 40mg;CIMT 的变化的变化(95%CI)时间时间(年年)颈动脉颈动脉 12 个部位个部位 IMT 的变化的变化(mm)-0.01+0.010.00+0.0221+0.03进展进展逆转逆转P=NS(瑞舒伐他汀和零斜率比较瑞舒伐他汀和零斜率比较安慰剂安慰剂+0.0131 mm/yr(n=252)瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 40 mg-0.0014 mm/yr(n=624)P0.0001(瑞舒伐他汀和安慰剂比较瑞舒伐他汀和安慰剂比较)Crouse JR,et al.JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024)瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 40mg n=624安慰剂安慰剂 n=252主要主要 CIMT最大值最大值(所有所有12个部位个部位)次要次要 下列部位的下列部位的CIMT最大值最大值:-CCA 颈动脉窦颈动脉窦 ICA颈总动脉颈总动脉 CIMT 平均值平均值 -0.01+0.02+0.010.00CIMT 变化情况变化情况,mm/y(95%CI)-0.0014*(-0.0041 0.0014)+0.0131(0.0087 0.0174)-0.0038*(-0.0064 -0.0013)+0.0084(0.0043 0.0124)-0.0040*(-0.0090 0.0010)终点终点+0.0172(0.0094 0.0251)+0.0039*(-0.0009 0.0088)+0.0145(0.0068 0.0221)+0.0004*(-0.0011 0.0019)+0.0088(0.0064 0.0112)CIMT=颈动脉内膜颈动脉内膜-中膜厚度中膜厚度;CCA=颈总动脉颈总动脉;ICA=颈内动脉颈内动脉*瑞舒伐他汀和安慰剂相比，瑞舒伐他汀和安慰剂相比，p0.001;*瑞舒伐他汀和安慰剂相比，瑞舒伐他汀和安慰剂相比，p=0.02Crouse JR,et al.JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024)瑞舒伐他汀对颈动脉瑞舒伐他汀对颈动脉IMT的影响的影响临床意义临床意义METEOR 的重要性在于这是唯一一项证明：对于有疾病的重要性在于这是唯一一项证明：对于有疾病早期征象的早期征象的冠心病低危冠心病低危(Framingham 10年发病危险年发病危险 10%)人群人群的动脉粥样硬化病变瑞舒伐他汀具有积极疗的动脉粥样硬化病变瑞舒伐他汀具有积极疗效效METEOR 证证实瑞舒伐他汀所具有的实瑞舒伐他汀所具有的对对 LDL-C 和和 HDL-C 的突出疗效的突出疗效与其对动脉粥样硬化显著的改善作用有关与其对动脉粥样硬化显著的改善作用有关1.Crouse JR,et al.JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024)2.2.2.Nissen S et al.JAMA 2006;295(13):1556-1565基于基于METEOR的结论，的结论，2007年年11月月8日日FDA批准批准瑞舒伐他汀新的适应证：瑞舒伐他汀新的适应证：延缓动脉粥样硬化进展延缓动脉粥样硬化进展JUPITER他汀类他汀类用于用于一级预防的一级预防的证明证明：评价瑞舒伐他汀的干预性研究评价瑞舒伐他汀的干预性研究Justification for the Use of statins in Primary prevention:an Intervention Trial Evaluating RosuvastatinRidker P et al.N Eng J Med 2008;359:2195-2207JUPITER 研究目的研究目的主要目的是探究针对LDL-C水平正常或低于正常、但CRP水平升高而评价为心血管风险升高的个体，和安慰剂相比，瑞舒伐他汀20mg长期治疗是否能降低首次重大心血管事件的发生率Ridker PM.Circulation 2003;108:22922297AFCAPS/TexCAPS：降低：降低 LDL-C对胆固醇不高患者的积极意义对胆固醇不高患者的积极意义%D DTCLDL-CHDL-C MICUARV对象对象:6,605 85%男性男性,45-73年龄年龄 15%女性女性,55-73年龄年龄基线血脂基线血脂:TC:221 mg/dL LDL-C:150 mg/dL HDL-C:男性男性,36 mg/dL 女性女性,40 mg/dL治疗治疗:洛伐他汀洛伐他汀 20-40 mg/dC=冠脉事件定义为致死性心梗、猝死、和不稳定性心绞痛；冠脉事件定义为致死性心梗、猝死、和不稳定性心绞痛；MI=致死性致死性/肺致死性心梗；肺致死性心梗；UA=不稳定型心绞痛不稳定型心绞痛;RV=血管再建术血管再建术.P0.001P=0.002P=0.02P=0.001Downs JR et al.JAMA.1998;279:1615-1622.-20-265-33-22-31*-35-30-25-20-15-10-50510Shepherd J et al.N Engl J Med.1995;333:1301-1307.*P0.0005；P=0.042；P=0.051.对象对象:6,595 男性男性年龄年龄:45-64岁岁基线基线 TC:272 mg/dL基线基线 LDL-C:192 mg/dL为期为期:5年年治疗治疗:普伐他汀普伐他汀40 mg/dTCLDL-CHDL-C非致死性非致死性 MI/CHD 死亡死亡CHD 死亡死亡全因全因死亡死亡WOSCOPS:一级预防试验一级预防试验男性降脂，冠脉事件显著减少男性降脂，冠脉事件显著减少%+JUPITER 研究对象与研究对象与既往针对无明确既往针对无明确CHD病史患者的研究进行比较病史患者的研究进行比较AFCAPSWOSCOPSJUPITER患者人数患者人数6605 659517 802男性百分比男性百分比8510062时限，年时限，年5.24.91.9糖尿病糖尿病%610基线血脂基线血脂 mg/dL*总胆固醇总胆固醇221272183LDL-C150192104HDL-C36404451甘油三酯甘油三酯158164138hsCRP,mg/L0.2NA4.3他汀类他汀类洛伐他汀 2040 mg普伐他汀 40 mg瑞舒伐他汀 20 mgCVD=心血管疾病;CHD=冠心病;LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇;HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇;hsCRP=高敏C反应蛋白;*基线血脂水平为平均值.Ridker PM et al.Am J Cardiol 2007;100:16591664Ridker PM et al.N Engl J Med.2001 344:1959-65JUPITER 研究设计研究设计脂质脂质CRP耐受性耐受性脂质脂质CRP耐受性耐受性HbA1C安慰剂安慰剂 导入导入 16 2430413最终最终3-4年年 6个月个月随访随访:周数周数:随机化随机化 脂质脂质CRP耐受性耐受性20 mg 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀(n=7500)安慰剂安慰剂(n=7500)导入导入/合格合格无无CAD史史 男性男性50岁岁女性女性60岁岁LDL-C 130 mg/dLCRP 2.0 mg/LCAD=冠状动脉疾病冠状动脉疾病;LDL-C=低密度脂蛋白低密度脂蛋白;CRP=C-反应蛋白反应蛋白;HbA1C=糖化血红蛋白糖化血红蛋白N Eng J Med 2008;359:2195-207JUPITER：瑞舒伐他汀有效改善血脂，降低瑞舒伐他汀有效改善血脂，降低CRP-60-50-40-30-20-10010LDL-CHDL-CTGhsCRP自基线变化的百分比自基线变化的百分比(%)50%4%17%37%p0.001p0.001*p0.001p0.001N Eng J Med 2008;359:2195-207JUPITER：瑞舒伐他汀：瑞舒伐他汀有效减少主要终点事件的发生有效减少主要终点事件的发生存在风险的患者人数存在风险的患者人数瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 8901 8412 3893 1353 538 157安慰剂安慰剂 8901 8353 3872 1333 531 1740123456789012345年年安慰剂安慰剂瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀20 mg出现主要终点患者的百分比出现主要终点患者的百分比%危险度危险度 0.56(95%可信限可信限 0.46-0.69)P0.000012年的年的NNT =955年的年的NNT*=25*以以Altman和和Anderson的方法为基础外推的数据的方法为基础外推的数据主要终点：首次发生心血管死亡、主要终点：首次发生心血管死亡、非致死性卒中、非致死性心梗、非致死性卒中、非致死性心梗、不稳定性心绞痛或动脉血管成形不稳定性心绞痛或动脉血管成形术的时间术的时间N Eng J Med 2008;359:2195-207-44%JUPITER：瑞舒伐他汀：瑞舒伐他汀显著降低总体死亡率（全因死亡）显著降低总体死亡率（全因死亡）存在风险的患者人数存在风险的患者人数 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 8901 8787 4312 1602 676 227 安慰剂安慰剂 8901 8775 4319 1614 681 24601234567012345年年安慰剂安慰剂瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 20mg总体死亡率百分比总体死亡率百分比危险度危险度 0.80(95%可信限可信限 0.67-0.97)p=0.02N Eng J Med 2008;359:2195-207-20%JUPITER：主要终点的组分：主要终点的组分主要终点主要终点 251(1.36)142(0.77)0.560.46-0.69 0.001*(首次发生心血管死亡、心梗、卒中、不稳定心绞痛、动脉血管成形术的时间首次发生心血管死亡、心梗、卒中、不稳定心绞痛、动脉血管成形术的时间)非致死性心梗非致死性心梗 62(0.33)22(0.12)0.350.22-0.58 0.001*致死性或非致死性心梗致死性或非致死性心梗 68(0.37)31(0.17)0.460.30-0.700.0002非致死性卒中非致死性卒中 58(0.31)30(0.16)0.520.33-0.800.003致死性或非致死性卒中致死性或非致死性卒中 64(0.34)33(0.18)0.520.34-0.790.002动脉血管成形术动脉血管成形术 131(0.71)71(0.38)0.540.41-0.72 0.0001不稳定性心绞痛不稳定性心绞痛 27(0.14)16(0.09)0.590.32-1.100.09心血管死亡、卒中、心梗心血管死亡、卒中、心梗 157(0.85)83(0.45)0.530.40-0.69 0.001*血管成形术或不稳定性心绞痛血管成形术或不稳定性心绞痛 143(0.77)76(0.41)0.530.40-0.70 0.001*安慰剂安慰剂 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 HR 95%CI p值值n=8901 n=8901 n(发生率发生率*)n(发生率发生率*)HR 危险度危险度;CI 可信限可信限*发生率是每发生率是每100患者年；患者年；;由于不稳定性心绞痛而住院由于不稳定性心绞痛而住院;*事实上事实上P值值 65 岁岁9,261性别性别0.80男性男性11,001女性女性6,801种族种族0.57白人白人12,683非白人非白人5,117高血压病高血压病0.53是是10,208否否7,586地区地区0.51美国或加拿大美国或加拿大6,041其他其他11,761代谢综合征代谢综合征0.14是是7,375否否10,296CHD的家族史的家族史0.07是是2,045否否15,684Framingham 风险积分风险积分 0.9910%8,88210%8,8950 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2N Eng J Med 2008;359:2195-207LDL-C 70 mg/dL或或 hsCRP 2 mg/LHR 0.64(0.49-0.84)LDL-C 70 mg/dL 和和hsCRP 2 mg/L HR 0.35(0.23-0.54)安慰剂安慰剂 HR 1.0(参考值参考值)有危险的人数有危险的人数P0.0001012340.000.020.040.060.08累积发生率累积发生率随访随访(年年)瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀安慰剂安慰剂7,7167,6997,6786,0403,6081,8121,2549135081457,8327,8067,7776,1143,6561,8631,263905507168JUPITER双重靶标分析：双重靶标分析：LDL-C70 mg/dL,hsCRP2 mg/LN Eng J Med 2008;359:2195-207JUPITER：耐受性和安全性数据：耐受性和安全性数据不良反应不良反应(%)任何严重的不良反应事件任何严重的不良反应事件15.515.20.60肌肉无力、僵硬、疼痛肌肉无力、僵硬、疼痛15.416.00.34肌病肌病0.1 0.10.82横纹肌溶解症横纹肌溶解症 0.0 3倍正常上限#17(0.20)23(0.30)0.34糖尿 32(0.40)36(0.50)0.64实验室数值实验室数值,中位数中位数(IQR)GFR*,(mL/min/1.73m2)66.6(58.8-76.2)66.8(59.1-76.5)0.02%HbA1c*5.8(5.6-6.1)5.9(5.7-6.1)0.001空腹血浆葡萄糖*,(mg/dL)98(90-106)98(91-107)0.12安慰剂 瑞舒伐他汀 p值 n=8901 n=8901 GFR=肾小球滤过率,HbA1c=糖基化血红蛋白 A1c#连续随访,和基线相比，增高100%以上,*12个月时,*24个月时,12个月时微量Ridker P et al.N Eng J Med 2008;359:2195-2207JUPITER研究一级预防FDA专家委员会 2009年12月投票结果JUPITER 总结与展望总结与展望JUPITER 研究纳入了研究纳入了LDL-C水平正常或低于正常、但水平正常或低于正常、但CPR水平升高而评价为水平升高而评价为心血管风险增加的人群，这部分人群根据现行的治疗指南不需要接受他汀类心血管风险增加的人群，这部分人群根据现行的治疗指南不需要接受他汀类药物治疗。药物治疗。研究发现，和安慰剂组相比，接受瑞舒伐他汀研究发现，和安慰剂组相比，接受瑞舒伐他汀20mg治疗组的主要终点重大心治疗组的主要终点重大心血管事件（由下列组分构成：心血管死亡、心梗、卒中、不稳定性心绞痛、血管事件（由下列组分构成：心血管死亡、心梗、卒中、不稳定性心绞痛、动脉血管成形术）减少了动脉血管成形术）减少了44%（p 0.00001）和安慰剂相比，接受瑞舒伐他汀和安慰剂相比，接受瑞舒伐他汀20mg治疗可使患者总体死亡率降低治疗可使患者总体死亡率降低20%(p=0.02),这是在无明确这是在无明确CHD病史的人群中应用他汀类所获得的独特的研究结病史的人群中应用他汀类所获得的独特的研究结果果在在JUPITER研究中，近研究中，近9000名参加者接受瑞舒伐他汀名参加者接受瑞舒伐他汀20mg长期治疗的耐受长期治疗的耐受性良好性良好比较两治疗组间的肌肉无力、肿瘤、血液学异常、胃肠道、肝肾功能，均无比较两治疗组间的肌肉无力、肿瘤、血液学异常、胃肠道、肝肾功能，均无差异差异来自来自JUPITER研究的结果强调了采用强效他汀类治疗对心血管疾病风险升高研究的结果强调了采用强效他汀类治疗对心血管疾病风险升高患者的重要意义。患者的重要意义。Ridker P et al.N Eng J Med 2008;359:2195-2207