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降压降压+他汀他汀 更多心血管保护更多心血管保护 抗动脉粥样硬化为核心的高血压治疗策略抗动脉粥样硬化为核心的高血压治疗策略广东省人民医院冯颖青教授百年高血压治疗史，成就斐然百年高血压治疗史，成就斐然检测手段：从检测手段：从“有创有创”到到“无创无创”药物研发：从药物研发：从“单一单一”到到“多样多样”治疗观念：从治疗观念：从“不治疗不治疗”到到“优化治疗优化治疗”www.sma.org;Ann Intern Med 1970;72:579-591;Mourad et al.Journal of hypertension 2004,22:2379-2385;Journal of Hypertension 2007,25:11051187;Sever PS et al.European Heart Journal 2006;27:2982-29882009荟萃分析：降压治疗的心脑获益显著荟萃分析：降压治疗的心脑获益显著BMJ 2009;338:b1665147项随机研究的荟萃分析：评价降压药在心血管病预防中的作用SBP下降10mmHg/DBP下降5mmHg冠心病事件研究数相对风险(95%CI)相对风险(95%CI)0.79(0.72 to 0.86)0.76(0.68 to 0.86)0.79(0.62 to 1.00)251213研究数相对风险(95%CI)相对风险(95%CI)0.54(0.45 to 0.65)0.65(0.53 to 0.80)0.66(0.56 to 0.79)2637130.50.711.420.50.71 1.42治疗更好 安慰剂更好 治疗更好安慰剂更好无血管病病史无血管病病史有冠心病病史有冠心病病史有卒中病史有卒中病史卒中事件对高血压患者，当对高血压患者，当“治治”与与“不治不治”不再是问题，不再是问题，我们的问题是我们的问题是“如何最大程度地降低心血管病风险？如何最大程度地降低心血管病风险？”605040302010052%38%21%16%卒中卒中心衰心衰CVD死亡死亡CHD事件事件收缩压降低收缩压降低1012mmHg或舒张压降低或舒张压降低56mmHg风险降低风险降低(%)Collins and Peto,1994单纯降降压治治疗：心衰：心衰/卒中的卒中的获益益显著，著，但冠心病的但冠心病的获益存在瓶益存在瓶颈对对17项高血压随机对照研究的荟萃分析（项高血压随机对照研究的荟萃分析（N47,667名）名）脑卒中脑卒中冠心病冠心病下降下降%/DBP降低降低6 mm Hg 流行病学资料流行病学资料随机试验随机试验流行病学资料流行病学资料 随机试验随机试验0 10 20 30 40 50降降压治治疗降低冠心病事件的幅度未达降低冠心病事件的幅度未达预期期Collins and Peto,1994单纯降压治疗：单纯降压治疗：冠心病的获益存在不足，原因何在？冠心病的获益存在不足，原因何在？降压幅度不够？其他机制？治疗的高血压患者高血高血压患者即使控制血患者即使控制血压至正常水平，至正常水平，冠心病冠心病风险仍高于常人仍高于常人Andersson OK.Br Med J.1998;317:167-171.686名高血压患者和6810名血压正常人群，平均随访22-23年冠心病生存185/114145/89mmHg146/93mmHg1.00.90.80.70 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 （年）无高血压患者P=0.0001是因为降压幅度不够吗是因为降压幅度不够吗?SBP 119.3mmHgSBP 133.5mmHg强化降压未能带来进一步的心血管获益强化降压未能带来进一步的心血管获益(非致死性非致死性MI、非致死性脑卒中、心血管死亡、非致死性脑卒中、心血管死亡)N Engl J Med 2010.Ogihara,T.et al.Hypertension 2010;56:196202Target Blood Pressure for Treatment of Isolated Systolic Hypertension in the ElderlyJAMA 2009;302(10):10471048强强化降化降压可能增加冠心病可能增加冠心病风险 我们确实尚无证据表明强化降压治疗具有明确的获益。与之相反，血压降得过低可能反而增加冠心病的风险。其他机制其他机制?动脉粥脉粥样硬化是冠心病的主要病理机制硬化是冠心病的主要病理机制劳力型心绞痛劳力型心绞痛急性冠脉综合征急性冠脉综合征1.Taylor.Curr Hypertens Rep.1999;1:96-101;2.Gimbrone Jr et al.Ann NY Acad Sci.2000;902:230-240;3.Lee et al.J Biol Chem.2001;276:13847-13851.高血高血压在在AS的的发生生发展中扮演重要角色展中扮演重要角色AS常常发生在血生在血压较高、血流不高、血流不稳定的定的动脉分叉脉分叉处 高血压导致血流受扰，改变剪切应力，以及动脉高血压导致血流受扰，改变剪切应力，以及动脉的生物化学阻力的生物化学阻力1,2 上述血流动力学上述血流动力学的改变可能导致的改变可能导致LDLC在动脉血管壁在动脉血管壁沉积并氧化。沉积并氧化。3受扰的血流和临界剪应力受扰的血流和临界剪应力Pharmacology&Therapeutics 117(2008)354373高血高血压本身是重要的促本身是重要的促动脉粥脉粥样硬化因素硬化因素高高 血血 压压血流动力学改变血流动力学改变(剪切力剪切力 )氧化应激氧化应激炎症介质炎症介质内皮功能障碍内皮功能障碍LDLLDL氧化氧化 动脉粥样硬化动脉粥样硬化oxLDLoxLDL沉积沉积 SMCSMC增殖迁移增殖迁移在中国人群中相当于在中国人群中相当于3个个心血管危险因素心血管危险因素随血随血压水平升高，抗氧化能力水平升高，抗氧化能力线性减弱性减弱Atherosclerosis 192(2007)169176氧化LDL(U/I)总抗氧化能力(mol/L)收缩压(mmHg)收缩压(mmHg)ATTICA研究：人群横断面研究，在高血压前期的人群中(N=1,188)评价血压水平与氧化应激指标间的关系。MESA研究：高血研究：高血压患者的炎症反患者的炎症反应加加剧J Am Coll Cardiol 2005;46:1869-743.503.002.502.001.501.000.500.00女性男性P0.001P0.0012.551.862.072.88CRP几何均值(mg/L)调整年龄、体重指数、LDL-C、HDL-C、糖尿病、吸烟、饮酒、体力活动等混杂因素血压正常高血压动脉粥样硬化的多种族研究：评价高血压与动脉粥样硬化的多种族研究：评价高血压与CRP的关系的关系(N=6,814)Prevention and Control(2005)1:315PBDAY研究：全球研究：全球15个国家的个国家的18个临床中心；个临床中心；1277名因外伤死亡的人群（年龄名因外伤死亡的人群（年龄534岁）岁）P0.001P0.001P20%（高危），当（高危），当总胆固醇总胆固醇3.5mmol/L(135mg/dl)时应接受他汀治疗。时应接受他汀治疗。ESHESC高血压指南高血压指南(2007)高血压患者虽无已发心血管疾病，但属于心高血压患者虽无已发心血管疾病，但属于心血管病高危患者，则血管病高危患者，则不论其基线总胆固醇或不论其基线总胆固醇或LDLC是否升高是否升高，均应进行他汀治疗，均应进行他汀治疗Williams B.J Am Coll Cardiol.2005;45:813-827 ASCOT引领了高血压治疗新策略：引领了高血压治疗新策略：“降压降压+他汀他汀”抗抗AS，更多保护心血管，更多保护心血管 他汀应该、而且将会成为高血压患者的他汀应该、而且将会成为高血压患者的常规常规治疗，尤其是治疗，尤其是CVD风险高的患者。高血风险高的患者。高血压的主要治疗目标是降低压的主要治疗目标是降低CHD和卒中风险，和卒中风险，他汀是实现这一目标最有力的保证。他汀是实现这一目标最有力的保证。毫无疑问，毫无疑问，降压基础上联合他汀是实现更降压基础上联合他汀是实现更多心血管保护的有效途径。多心血管保护的有效途径。Dr.Bryan Williams（英国高血压学会指南委员会主席）（英国高血压学会指南委员会主席）回归临床，回归临床，如何将高血压抗如何将高血压抗AS治疗策略付诸实施治疗策略付诸实施?Who？从谁开始从谁开始一一级预防策略升防策略升级：以抗：以抗AS为核心核心高血压患者的动脉粥样硬化进展图高血压患者的动脉粥样硬化进展图脂纹脂纹/中间病变中间病变粥样硬化粥样硬化纤维斑块纤维斑块复杂病变复杂病变/破裂破裂已发生冠心病的高血压患者已发生冠心病的高血压患者（二级预防）（二级预防）未发生冠心病的高血压患者未发生冠心病的高血压患者（一级预防）（一级预防）介入术、搭桥术、介入术、搭桥术、积极的抗积极的抗AS治疗治疗目前主要是降压治疗目前主要是降压治疗升级为抗升级为抗AS为核心为核心的高血压治疗策略的高血压治疗策略根据根据CONSIDER研究：研究：高血压合并危险因素的患者人数迅速增加高血压合并危险因素的患者人数迅速增加危险因素：吸烟、糖尿病、肥胖(BMI 28)、低HDL-C(HDL-C=3RF%0 010102020303040405050606070703.53.517.317.334.234.245.145.123.623.638.038.025.025.013.413.40RF1RF2RF=3RFCONSIDER研究研究高血高血压合并危合并危险因素的患者是因素的患者是动粥高危人群粥高危人群吸烟吸烟自由基自由基基因易感性基因易感性高血糖高血糖糖化蛋白糖化蛋白糖基化产物糖基化产物纤维蛋白原纤维蛋白原PAI1LDL血脂异常血脂异常CRP高血压高血压血流动力学血流动力学异常异常TNF脂肪细胞脂肪细胞肥胖肥胖FFAVLDL TGHDL高血压高血压“相当于相当于3个危险因素个危险因素”高血压患者高血压患者危险因素越多，心血管病风险越高危险因素越多，心血管病风险越高Hypertension.2001;37:1256-1261.前瞻性队列研究：包括前瞻性队列研究：包括42,765名高血压患者和名高血压患者和22,147名正常血压无名正常血压无RF对照对照者，随访近者，随访近20年，评价危险因素与心血管病风险间的关系年，评价危险因素与心血管病风险间的关系1.000.980.960.94心血管病存活率心血管病存活率(%)*与正常血压无与正常血压无RF对照者者相比，对照者者相比，P0.01高血压合并高血压合并 3RFs者者*(N=3,994)高血压合并高血压合并 12RFs者者*(N=26,321)高血压不合并高血压不合并RF者者(N=12,450)正常血压无正常血压无RF对照者对照者(N=22,147)随访时间（年）随访时间（年）135791113151719无需置疑，无需置疑，干预危险因素，可降低冠心病风险干预危险因素，可降低冠心病风险N Engl J Med 2007;356:2388-98.冠心病死亡率冠心病死亡率/10/10万万一级预防贡献一级预防贡献44%,44%,胆固醇占胆固醇占24%,24%,降压占降压占20%20%1971-20041971-2004年年美国人群心血管病美国人群心血管病主要危险因素水平主要危险因素水平明显下降明显下降!美国至少美国至少34%34%的的CHDCHD死亡的下降可归因于危险因素的控制死亡的下降可归因于危险因素的控制其中吸烟率的减少对其中吸烟率的减少对CHDCHD死亡率下降的贡献是死亡率下降的贡献是11.7%(34.4%);11.7%(34.4%);收缩压下降对收缩压下降对CHDCHD死亡率下降的贡献是死亡率下降的贡献是15.7%(46.2%);15.7%(46.2%);总胆固醇下降对总胆固醇下降对CHDCHD死亡率下降的贡献是死亡率下降的贡献是17.1%(50%);17.1%(50%);体力活动增加的贡献为体力活动增加的贡献为2.4%(7%)2.4%(7%)但肥胖和糖尿病的增加了但肥胖和糖尿病的增加了11.2%11.2%的死亡率。的死亡率。Ford ES.NEJM 2007 356:238889How？高血压合并危险因素的患者，如何有效干预高血压合并危险因素的患者，如何有效干预惯常思维：危险因素，各个击破惯常思维：危险因素，各个击破吸吸 烟烟肥肥 胖胖血糖升高血糖升高心血管病心血管病早发家族史早发家族史CRP升高升高体力活动不足体力活动不足胰岛素抵抗胰岛素抵抗LDLC升高升高低低HDLC请评估遵嘱戒烟请评估遵嘱戒烟/减肥的患者减肥的患者能有几成能有几成?此处播放猪八戒减肥video 即使已有冠心病的患者，减肥仍难于实现即使已有冠心病的患者，减肥仍难于实现European Heart Journal(2004)25,121128曾计划减肥的患者曾计划减肥的患者出院后体重减轻的患者出院后体重减轻的患者15个中心，共纳入个中心，共纳入5535名冠心病患者名冠心病患者54.8%8.9%10.4%80.6%超重患者超重患者肥胖患者肥胖患者%0 0101020203030404050506060707080809090即使已有冠心病的患者，戒烟仍非常困难即使已有冠心病的患者，戒烟仍非常困难European Heart Journal(2006)27,354148%60%第一次调查第二次调查欧洲的两次欧洲的两次EUROASPIRE调查显示：调查显示：冠心病患者出院冠心病患者出院1.5年后，成功戒烟的患者比例非常低。年后，成功戒烟的患者比例非常低。戒烟成功的患者比例0 0%2020%4040%6060%8080%100100%治疗的高血压患者即使控制血即使控制血压，高血高血压患者的冠心病患者的冠心病风险仍高于血仍高于血压正常者正常者Andersson OK.Br Med J.1998;317:167-171.冠心病生存185/114145/89mmHg146/93mmHg1.00.90.80.70 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 （年）无高血压患者P=0.0001 即使控制血压，但血管损伤已形成，动粥进程已被加速即使控制血压，但血管损伤已形成，动粥进程已被加速 所以高血压患者即使控制血压后，冠心病风险仍高于血压正常者所以高血压患者即使控制血压后，冠心病风险仍高于血压正常者Libby P.Circulation.2001;104:365-372;Ross R.N Engl J Med.1999;340:115-126.危险因素危险因素高血压高血压血脂异常血脂异常高血糖高血糖肥胖肥胖家族史家族史吸烟吸烟年龄年龄不可改变的不可改变的RF可改变的可改变的RF动脉粥样硬动脉粥样硬化化综上所述：危险因素各个击破，效果欠佳综上所述：危险因素各个击破，效果欠佳难以实施难以实施不可干预不可干预危险因素即使干预，危险因素即使干预，但动粥进程已被加速但动粥进程已被加速Libby P.Circulation.2001;104:365-372;Ross R.N Engl J Med.1999;340:115-126.降压降压+他汀：标本兼治，改变他汀：标本兼治，改变AS进程进程危险因素危险因素高血压高血压血脂异常血脂异常高血糖高血糖肥胖肥胖家族史家族史吸烟吸烟年龄年龄可改变的可改变的RF动脉粥样硬动脉粥样硬化化不可改变的不可改变的RF他汀他汀是抗是抗AS的基石的基石降压是限速器降压是限速器Which？是否所有降压是否所有降压+他汀的组合都一样？他汀的组合都一样？ASCOT 22:非致死性非致死性MI和致死性和致死性CHD阿托伐他汀阿托伐他汀10 mg安慰剂安慰剂0123年年累积发生率累积发生率(%)01234123P 20%的高血压患者应进行他汀治疗，在新指南中的高血压患者应进行他汀治疗，在新指南中得到了进一步肯定。得到了进一步肯定。小小 结结建立以建立以降压降压+他汀他汀 抗抗AS为核心为核心的高血压治疗新策略，的高血压治疗新策略，更多保护心血管更多保护心血管策略付诸实践：策略付诸实践：Who：高血压合并危险因素高血压合并危险因素的患者亟待加强抗的患者亟待加强抗AS管理管理How：从：从“危险因素各个击破危险因素各个击破”到到“降压降压+他汀他汀”综合管理综合管理Which：选择有：选择有明确循证证据支持明确循证证据支持其疗效和安全性的降压其疗效和安全性的降压+他汀组合他汀组合革命尚未成功同志还需努力建议讨论问题建议讨论问题讨论讨论1：高血压治疗未来的策略方向是什么？高血压治疗未来的策略方向是什么？强化降压？还是强化降压？还是 降压降压+抗抗AS治疗？治疗？讨论讨论2：哪些高血压患者需要常规抗动脉粥样治疗？哪些高血压患者需要常规抗动脉粥样治疗？