药品生产与过程控制

药品生产与过程控制药品生产与过程控制生产与过程控制简介生产和过程控制建立在工艺设计的基础上，包括要掌握原辅料性质，并符合质量标准，生产过程取样，监控，物料传送，隔离及密闭技术，过程单元操作。剂型不同，所涉及的生产和过程控制的要求不同。但总的生产和过程控制的原则是一致的，通常经过充分的设计和评估。过程控制的概念生产出符合质量标准的产品取决于各项质量保证要素。保证顺利生产取决于各个环节要满足GMP要求及质量标准，也就是说在符合各项标准要求下进行生产，从而进行重复性生产成为可能。新版GMP提出了质量风险管理的基本要求，质量风险管理贯穿药品质量和生产管理的各个方面。过程控制的概念背景介绍传统的质量控制是通过中间产品或者最终产品的检测来达到控制质量的目标，随着近几年技术的发展，在线实时监测成为可能，人为因素造成的影响变得越来越小。先进的技术可以保证每批的加工过程控制及对加工过程中材料的适当样品进行检验或检查，以保证药品的一致性和完整性。过程控制的概念技术要求根据工艺需要每一步制定合适的控制标准，这些标准应该有一个可操作的范围，这些范围应该在研发阶段中进行研究确认其可行性，并在以后GMP生产时加以记录和控制。根据研发确定的过程控制参数进行具体量化的控制，制定相应的操作和取样检测的SOP，并以书面记录形式进行详细记录和控制。过程控制考虑的主要因素 首先设备要满足能够生产出符合质量标准产品 人员卫生及生产卫生 防尘，防漏，避免污染和交叉污染 设备便于操作、清洁及维护 建立清洁卫生制度 环境监测 标识 贴签 偏差 保持生产的连续性，尽量减少生产中断时间 整个生产过程的分解过程图（1）（以口服固体糖衣片为例）配料配料终混终混 沸螣沸螣 床干燥器床干燥器包衣包衣压片压片包装包装 整粒整粒混合混合 过筛过筛 过筛过筛Air空气空气Scale整个生产过程的分解过程图（2）（以口服固体糖衣片为例）整个生产过程的分类分解固体制剂的单元操作分为配料，粉碎，过筛，混合，制粒，干燥，压片，包衣，胶囊灌装等。配料单元湿法制粒单元混合单元压片单元包衣单元内包装单元外包装单元过程控制的对象机器机器物料物料人员人员环境环境方法方法其他其他产品质量整整 个个 生生 产产 流程（即各个过流程（即各个过 程或单元）程或单元）生产与过程控制的指导方法过程参数的控制操作过程标准的制定、执行、监控趋势分析及应用变更控制偏差管理质量风险管理指导方法过程参数控制梳理、确定生产过程中需取样检测的项目梳理、熟悉原辅料、半成品、成品等的质量标准应结合趋势分析及风险管理对检测结果进行风险评估指导方法过程现场监控按品种确定生产过程监控点或重点监控点科学安排时间，特别是多产品同时生产时结合趋势分析与风险管理知识合理评估监控要素严肃执行，确保执行效果，及时记录、反馈指导方法趋势分析（1）对所有工艺和分对所有工艺和分析参数的析参数的100%汇编汇编 产产品品质质量量方方面面的的总总结结指导方法趋势分析（2）应用概念趋势分析趋势分析指导方法趋势分析（3）趋势分析图表平均值平均值纠偏限纠偏限纠偏限纠偏限 警戒限警戒限警戒限警戒限+2-2+3-3数值范围数值范围标准标准标准标准不用采取行动不用采取行动调查并确定出根本原因调查并确定出根本原因带有问题嫌疑的产品带有问题嫌疑的产品 不合格产品不合格产品指导方法趋势分析（4）趋势分析的限度指导方法变更控制（1）变更的原因变更变更改进改进内部引起的内部引起的法律规定法律规定目标目标成本成本有效性可有效性可利用性利用性陈旧过时陈旧过时CAPA(纠纠正与预防正与预防措施措施)指导方法变更管理（2）变更的最终批准。变更许可变更的最终批准。变更许可。执行计划的活动事项执行计划的活动事项确定执行提议的变更所应采取的措施。确定执行提议的变更所应采取的措施。评估活动事项是否实际执行，执行后的结果及其风险是否可接受评估活动事项是否实际执行，执行后的结果及其风险是否可接受。批准开始进行变更批准开始进行变更定期回顾所有变更定期回顾所有变更 正式系正式系统/书面面规程程(SOP)描述预审系统、变更提案、为何变更描述预审系统、变更提案、为何变更组建跨职能团队对变更的潜在效果进行审核。问问题：可能发生哪些组建跨职能团队对变更的潜在效果进行审核。问问题：可能发生哪些潜在的可能影响患者安全或监管注册的问题？潜在的可能影响患者安全或监管注册的问题？批准变更请求批准变更请求 确认每个潜在问题的严重性、可能性和可测性，并确认总体风险。确认每个潜在问题的严重性、可能性和可测性，并确认总体风险。指导方法变更控制（3）在检查变更处理时应关注的方面在检查变更处理时应关注的方面影响评估(验证、稳定性)评估变更可能产生的风险降低风险所采取的措施，负责审批(QA)变更执行日期以及变更批准日期变更对一直以来的工艺性能造成何影响（年度产品回顾分析、OOS、偏差、调查、CAPA）向药监部门递交的补充申请指导方法偏差处理怎样调查关键偏差怎样调查关键偏差关键偏差应当被调查并且调查的过程和结论应以文件的形式记录下来关键偏差应当被调查和解决关键偏差应当被调查并且结论应被记录;关键偏差或或非一致性事件和相关的调查;关键偏差应当被调查并且应当扩大调查批次的范围对那些可能已经与特定的失败或偏差有关批次的进行调查生产与过程控制配料【要点分析】配料称量所使用的天平应满足精度及准确度要求，并且要定期校验；配料前要检查房间的温湿度及压差，满足要求；配料前应按配料指令单核对物料标签的信息，包括物料名称、物料编号，批号和有效期等；物料称量及投料必须由他人复核，操作者和复核者均应在记录上签名；配好的物料装在清洁的容器里，容器内包装和外包装都应贴好标签，写明物料名称，批号，重量，日期和操作者姓名等；配料间及配料设备、工具应按规定程序清洁。生产与过程控制粉碎【要点分析】如果需要，粉碎后的粒度大小是可以通过筛分试验来测定的。而所要求的粒径的范围可以根据实际的需要来预先制定。粉碎开始前和结束后应检查筛网的完整性，并有记录，保证筛网的破损能直接发现，避免破损的筛网落到产品中。另外，粉碎物料经常伴随温度上升，在粉碎热敏性物料时应引起注意，如可采取相应措施降低温度。生产与过程控制制粒【要点分析】物料的粒度大小，大小分布，形态，表面积，在粘合液中的溶解度，制粒过程中表面被粘合剂润湿的程度都可能影响制粒的工艺和颗粒的质量，进而影响产品的质量。合适的颗粒的粒径大小，粒径分布，颗粒的致密度，可压性，流动性，水分含量是制粒成功的关键参数。制粒过程中如发生如过程时间延长，卸料或产品转移困难，产率低，颗粒流动性差，干燥不均匀等问题需要进行调查。生产与过程控制干燥【要点分析】颗粒的含水量可能影响片压片过程，进而影响产品质量。通常在干燥结束时测定含水量。含水量的测定方法和接受限度需要有明确的定义。另外，交叉污染也是颗粒干燥过程中应该注意的事项。在使用厢式干燥器时，如果使用循环风干燥，由于管道和过滤器是公用的，有可能产生交叉污染。对于流化床干燥器，袋滤器有可能带来交叉污染；为了避免此类问题的发生，不同产品应使用不同的袋滤器。另外如果设计合理的清洁程序，并进行清洁验证，也可以证明是否有交叉污染的现象存在。生产与过程控制混合【要点分析】对于混合工艺来说最关键的一点是如何能够达到其混合均一度，无论是对与制粒前混合或者制粒后混合，不均一的混合可能会导致某些产品的剂量不能达到要求。特别是对于搅拌槽式混合机来说。混合的取样应该具有代表性，且针对最可能发生死角的位置，运用合适的工具进行取样分析，以考察其混合效果，一般来说，应该联系最终的含量均一度指标，混合均一度应该控制在85115%或更严格的工艺指标，相对标准偏差不应高于7.8，而对一般固体制剂，至少应在上中下三个水平位置进行多点取样，每个点的取样量应该相对适中。颗粒分布测试可以用来考察和控制粉料对于压片或其他下游工艺的影响，以防止下游工艺中的分层或和连续批生产带来的不稳定性。生产与过程控制压片（1）【要点分析】A.设备和现场方面的GMP要求：压片区域应该有合理的清场措施或者规程防止混片，以及与其他工艺，或各压片设备之间形成交叉污染；生产开始前和结束后对金属监测仪进行测试，以确保压片过程中的金属碎屑被剔除；对压片（以及附属设施）设备产品接触部件，如填料部分，冲头，下料等设施需要有原厂表面抛光和材质证明，以防止污染或者交叉污染的发生；使用的冲头润滑油需要符合食用油或相似的标准和原厂文件证明。生产与过程控制压片（2）【要点分析】B.正常操作中的GMP要求：在有包衣工艺，或者特殊包装方式的情况下，在压片过程中需要有硬度的要求；规程描述批次开始之前对外观进行检查，以发现粘冲或者其他典型的设备问题；使有必要的监控措施（如冲头压力单值）发现非正常填料，通过踢废装置进行剔除,而且在每次设备组装后进行功能确认测试。生产与过程控制胶囊制备（1）【要点分析】胶囊剂储存条件 胶囊剂易受温度和湿度的影响，高湿度（60相对湿度，室温）易使包装不良的胶囊剂变软，发粘，膨胀并有利于微生物的滋长。若超过室温，相对湿度大于45%时，会产生更快更明显的影响，直至发生溶化。因水分会使胶囊壳本身原有的结构变化，若长期贮藏于高湿度中，崩解时间明显延长，溶出速度也有较大的变化。生产与过程控制胶囊制备（2）【要点分析】工艺过程质量控制关键点 囊重差异是胶囊剂生产过程中质量的关键控制点，可以进行离线检测，也可选择在线监控设备。囊重差异试验需要有批准的实验方法，并且取样时需要考虑到样本能够代表每个工位填充状况。产品质量控制 胶囊剂最终质量控制检测点包括：含量，水分，溶出度和崩解时限。生产与过程控制包装【要点分析】理瓶机上的反吹功能非常重要，可能保证不会有异物带入所包装的产品中。数粒机数粒的准确度和准确的剔除功能是保证装量准确性的重要条件，操作工应该定期检查装量。标签上打印的批号必须正确，保证产品信息的准确性。说明书与小盒必须与样张一致，小盒上的批号必须正确，保证产品信息的准确性。