单基因遗传病01

医学遗传学医学遗传学单基因遗传病 Single Gene Disorder（1）如果疾病的发生由一对等位基因控制，即为单基因遗传病。根据缺陷蛋白对机体所产生的影响不同，通常把这类疾病分为：n分子病分子病（molecular disease)n先天性代谢缺陷先天性代谢缺陷(inborn errors of metabolism)第一节第一节 分子病（分子病（molecular disease)molecular disease)两度获得诺贝尔奖的两度获得诺贝尔奖的PaulingPauling提出了提出了“分子病分子病”的概念的概念分子病分子病是指基因突变是指基因突变使蛋白质的分子结构或合成使蛋白质的分子结构或合成的量异常直接引起机体功能的量异常直接引起机体功能障碍的一类疾病。障碍的一类疾病。n一、血红蛋白病一、血红蛋白病(Hemoglobin,Hb Disease)(Hemoglobin,Hb Disease)n血红蛋白分子合成异常引起的疾病血红蛋白分子合成异常引起的疾病n包括：血红蛋白病血红蛋白病 珠蛋白结构异常珠蛋白结构异常 珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血）珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血）珠蛋白合成速率改变珠蛋白合成速率改变n血红蛋白分子的结构及发育变化血红蛋白分子的结构及发育变化血红蛋白分子结构血红蛋白分子结构血红蛋白分子结构血红蛋白分子结构正常人体血红蛋白正常人体血红蛋白发育胚胎发育胚胎血红蛋白血红蛋白分子组成分子组成胚胎 Gower22Gower22Portland2G2、2A2 胎儿（8周至出生）F 2 G2、2 A2 成人A（95%）22A2（3%）22 珠蛋白基因及表达特点珠蛋白基因及表达特点正常血细胞形状正常血细胞形状异常血红蛋白造成红细胞形状改变异常血红蛋白造成红细胞形状改变异常血红蛋白的产生异常血红蛋白的产生珠蛋白基因突变珠蛋白基因突变肽链（肽链（链、链、链）结构异常链）结构异常n突变类型：突变类型：n点突变点突变n错义突变错义突变：（镰状细胞贫血，链N端 6GluVal）n无义突变无义突变：（Hb Mckees Rorks变异型，链 145UAUUAA，C端少了2个氨基酸）n终止密码子突变终止密码子突变：（Hb seal Rock变异型，链 UAAGAA，多31个氨基酸）n移码突变移码突变n碱基缺失或插入碱基缺失或插入（Hb Tak 链第147位终止密码子UAA前插入2个碱基AC）n密码子缺失和插入密码子缺失和插入 n组成某个密码子的碱基同时缺失或插入一个或多个密码子组成某个密码子的碱基同时缺失或插入一个或多个密码子肽链肽链缺少或增加了部分氨基酸缺少或增加了部分氨基酸结构和功能异常结构和功能异常n融合突变融合突变nHb Lepore Hb Lepore 变异型，基因变异型，基因和和发生错误联合和不等交换发生错误联合和不等交换链链N N端和端和链的链的C C端部分融合端部分融合链链n异常血红蛋白的主要遗传效应：异常血红蛋白的主要遗传效应：n血红蛋白稳定性改变，多肽链构象改变，血红素所在位置的构象改变。n血红蛋白带氧能力降低。n常见的血红蛋白病常见的血红蛋白病n镰状细胞贫血症镰状细胞贫血症（sickle cell anemia,HbS）n遗传学发与病机制（遗传学发与病机制（AR）GTGGAG6Glu6Valn临床表现临床表现 镰变细胞引起血粘性增加，易使微细血管栓塞，造成散发性的组织局部缺氧，甚至坏死，产生肌肉骨骼痛、腹痛等痛性危象。同时镰状细胞的变形能力降低，通过狭窄的毛细血管时，不易变形通过，挤压时易破裂，导致溶血性贫血 镰状红细胞镰状红细胞镰状红细胞镰状红细胞非洲镰红细胞贫血发病的分布非洲镰红细胞贫血发病的分布n镰红细胞贫基因诊断镰红细胞贫基因诊断n血红蛋白血红蛋白M病病(Hemoglobin M Disease)n遗传学遗传学（AD）n发病机制发病机制（87His，92His）（58His，63His）中 HisTyr导致部分血红素的二价铁离子（Fe2+）变成高价铁离子（Fe3+），形成高铁血红蛋白，影响携氧能力。n临床表现临床表现 血红蛋白携氧的能力下降组织缺氧紫绀n地中海贫血（珠蛋白生成障碍性贫血）地中海贫血（珠蛋白生成障碍性贫血）n地中海贫血地中海贫血(thalassemia)(thalassemia)n地中海贫血地中海贫血(-thalassemia)(-thalassemia)n地中海贫血地中海贫血n遗传学遗传学 常染色体不完全显性一条16号染色体上缺失一个基因+地贫；缺失两个基因0地贫Hb BartHb Barts s胎儿水肿综合症（胎儿水肿综合症（0 0/0 0）血红蛋白血红蛋白H H病（病（0 0/+）标准型（轻型）标准型（轻型）地中海贫血（地中海贫血（0 0/A A 或或 +/+）静止型静止型地中海贫血（地中海贫血（+/A A）nHb BartHb Barts s胎儿水肿综合症（胎儿水肿综合症（0 0/0 0）4个基因缺失珠蛋白缺失 4/高氧亲和力 组织严重缺氧n血红蛋白血红蛋白H H病（病（0/+0/+）高氧亲和力组织缺氧3个缺失4 H包涵体溶血贫血血红蛋白血红蛋白H H病患者血象病患者血象n标准型（轻型）标准型（轻型）地中海贫血（地中海贫血（0/A0/A或或 +/+/+）n静止型静止型地中海贫血（地中海贫血（+/A+/A）地中海贫血患者输血治疗地中海贫血患者输血治疗n珠蛋白生成障碍性（珠蛋白生成障碍性（Thalassemia Thalassemia）n遗传学遗传学 AR 完全不能合成 链 0地贫；能部分合成 链+地贫（约为正常的5%30%）n重型重型 地中海贫血地中海贫血（0/0 及 0/+）：n轻型轻型 地中海贫血地中海贫血（0/A及 +/A ）：n中间型中间型 地中海贫血地中海贫血（+/+及 +/+）：n重型重型地中海贫血：地中海贫血：患者不能合成链链过剩而沉降到红细胞膜上，引起膜的性能改变，发生严重的溶血反应。组织缺氧，促进红细胞生成素分泌，刺激骨髓增生，骨质受损变得疏松，可出现鼻塌眼肿、上颔前突、头大额隆等特殊的“地中海贫血面容”。n中间型中间型地中海贫血：地中海贫血：一般是+地中海贫血基因的纯合子，患者的基因型通常为+（高F）+（高F）或+。病人的症状介于重型和轻型之间，故称为中间型。n轻型轻型地中海贫血：地中海贫血：发生于0或+地中海贫血基因的杂合子，无任何临床症状。n二、血浆蛋白病二、血浆蛋白病(plasma protein disease)血浆蛋白病是血浆蛋白遗传性缺陷所引起的一组疾病。在血浆蛋白病中以血友病较常见。血友病（hemophilia）是一类遗传性凝血功能障碍的出血性疾病n血血友友病病A A（hemophilia hemophilia,甲甲型型血血友友病病或或第第因因子子缺缺乏症）乏症）n遗传学与发病机制：遗传学与发病机制：XR F缺乏所致凝血缺陷FFAHGAHG（抗血友病球蛋白，F凝血成分）FAgFAg（因子相关抗原）vWFvWF（von Willebrand因子)n临床表型临床表型重重型型：出生后即发病，“自发性”肌肉、关节出血中间型中间型：发病年龄较早，出血倾向较明显轻轻型型：发病年龄较晚，无自主性出血，关节、肌肉出血较少携携带带血血友友病病A A致致病病基基因因的的V Vi ic ct to or ri ia a女女王王血友病血友病A A患者皮下出血患者皮下出血n基因诊断基因诊断 DNA印记杂交技术PCR-RFLP技术变性梯度凝胶电泳（DGGE）法RNA酶裂解法PCR-SSCP（单链构象多态性）法n血友病血友病B（Hemophilia B）n发病机制发病机制 凝血因子缺乏或其凝血功能降低所致 （F基因定位于Xq27，全长35kb，由8个外显子和7个内含子组成，成熟的F由415个氨基酸构成）。n遗传学遗传学 XRXRn临床表现临床表现大大片片段段基基因因缺缺失失 血浆中FF抗原水平甚低或完全没有 严重的血友病B点突变：点突变：无义突变 重型血友病B 错义突变 不同程度的血友病n基因诊断基因诊断 RFLPs连锁分析法 Southern印迹杂交分析-大片段缺失n血友病血友病C（Hemophilia C）血友病C是血浆第凝血因子缺乏引起的凝血障碍疾病，遗传方式为常染色体隐性遗传，基因定位于15q11。本病症状较血友病A和血友病B轻。nVon Willebrand Disease(血管性假血友病血管性假血友病,AD或或AR）vWF因子缺乏所致，vWF基因定位于12p13，含52个外显子。vWF由血管内皮细胞分泌，为凝血因子的载体，并可增强因子的稳定性。vWF缺乏会降低凝血因子的活性；同时由于血小板中也含有vWF，vWF缺乏也影响血小板的凝血功能。因此本病患者有明显的出血倾向，但症状较轻。n三、结构蛋白缺陷病三、结构蛋白缺陷病构成细胞的基本结构和骨架的蛋白遗传缺陷所致 n胶原蛋白病胶原蛋白病(inherited disorders of collagen)n肌营养不良症肌营养不良症(muscular dystrophy)等n胶原蛋白病胶原蛋白病（Inherited Disorders of Collagen）n胶原（胶原（Collagen）n不溶性纤维形蛋白质n人体含量最丰富的蛋白质n三条链缠绕而成的螺旋结构，富含甘氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸n类型：10多种n胶原基因定位：胶原基因定位：nPro1()：17q21.3-q22nPro2()：7q21-q22.1nPro1()：12q14.3nPro1()：2q21-q32.3nPro1()、Pro2()：13q34nPro2()：2q31-q32.3nPro1()、Pro2()：21q22.3nPro3()：2q37n成骨不全成骨不全 (osteogenesis imperfecta)(osteogenesis imperfecta)n遗传学遗传学常染色体显性遗传型胶原异常所致具有遗传异质性成骨不全的遗传与临床特征成骨不全的遗传与临床特征类型临床特征遗传方式分子变化遗传缺陷型轻型：蓝巩膜、易骨折但无骨畸型ADI型胶原结构正常但量减少50%突变致Pro1()mRNA合成量下降型围生致死型：严重骨折畸型、黑巩膜,生后一周内死亡AD型胶原结构变异(特别是羟基端编码甘氨酸的密码子突变(包括1或2基因)型进行性畸变：进行性骨畸变、蓝巩膜、听觉丧失AD型胶原结构变异(特别是氨基端)同型型正常巩膜性畸变：轻度畸形、矮小、听觉丧失AD同 型同型2基因外显子跳跃突变nEhlers-Danlos综合征综合征n遗传学遗传学遗传异质性AD或ARn病变类型及分子机制病变类型及分子机制 型：编码型胶原纤维的1链胶原基因COL5 A1、COL5 A2突变型：COL3 A1基因突变型：赖氨酰羟化酶基因突变a型：COL1 A1缺陷b型：COL1 A2缺陷c型：前胶原N-肽酶缺陷Ehlers-DanlosEhlers-Danlos综合症综合症Ehlers-DanlosEhlers-Danlos综合症综合症Ehlers-DanlosEhlers-Danlos综合症综合症n肌营养不良肌营养不良（Muscular Dystrophy)Muscular Dystrophy)nDuchenne Duchenne 型肌营养不良症型肌营养不良症 （DMDDMD，XRXR）nBeckerBecker型肌营养不良症（型肌营养不良症（BMDBMD）n遗传学遗传学 DMD基因定位于Xp21.2，全长约2300kb，含70个外显子，编码400kd的多肽链-dystrophin；5端或中央区缺失突变 dystrophin无法合成（DMD）或合成量降低（BMD）。n发病机制发病机制n基因诊断基因诊断n临床表现临床表现见视频单基因疾病的遗传肥大性进行性肌营养不良DMDDMD儿童夏令营儿童夏令营n四、受体病四、受体病 (Receptor Disease)(Receptor Disease)n家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症 (familiar(familiar hypercholesterolemia)hypercholesterolemia)n遗传学遗传学 本病为常染色体显性遗传，LDL受体基因定位于19p13.1-p13.2。LDL基因突变包括碱基替换、插入、缺失等，其中以碱基缺失较多见。n发病机制发病机制无受体合成合成后转运到细胞表面的过程缺陷受体与LDL的结合缺陷内运过程缺陷在被凹聚集过程缺陷图中：LDL受体的细胞生物学功能及突变类型 ACAT：酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶n 家族性高胆固醇血症脂肪沉淀于家族性高胆固醇血症脂肪沉淀于关节、眼睑等处关节、眼睑等处n五、膜转运蛋白病五、膜转运蛋白病n囊性纤维样变(cystic fibrosis,CF)n胱氨酸尿症(cystinuria,AR)n先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良症(congenital glucose-galactose malabsorption,AR)等n囊性纤维样变（囊性纤维样变（CF）nCF基因：7q31，全长250kb，27个外显子，26个内含子，编码约170kd的膜整合蛋白-CF越膜传导调节蛋白（CFTR）nCFTR：Cl-通道蛋白 两个重复区域（6个越膜区，1个核苷酸结合折叠区），通过一个细胞质区域相连接-调节域（regulatory domain)n遗传学遗传学微小缺失插入错义突变无义突变剪接突变n发病机制和临床表现：发病机制和临床表现：全身外分泌腺细胞分泌黏液不能及时清除 积滞在导管和腺泡中 阻塞和感染n累及累及呼吸道消化道汗腺男性患者伴先天性双侧输精管缺如囊性纤维样变囊性纤维样变n胱氨酸尿症胱氨酸尿症(cystinuria)n遗传学遗传学 型为常染色体隐性遗传；型和型均为常染色体不完全隐性遗传。n发病机制发病机制 膜转运蛋白缺陷 肾小管对氨基酸重吸收障碍 尿液中氨基酸含量升高 尿路结石n临床表现临床表现 尿路结石引起尿路感染和绞痛等症状 n先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良症（先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良症（congenital congenital glucose-galactose malasorptionglucose-galactose malasorption）n遗传学遗传学 ARn发病机制发病机制 小肠上皮细胞转运葡萄糖、半乳糖的膜载体蛋白异常，致使葡萄糖和半乳糖吸收障碍，患者肠道内渗透压改变而使肠液增加，患者出现水样腹泻。n临床表现临床表现 婴儿喂食含葡萄糖和半乳糖的食物后随着腹泻加重继而出现脱水、营养不良等症状。The End