真菌的分类与抗真菌药物

真菌的分类与抗真菌药物真菌的分类与抗真菌药物病例分享入院病史患者男性，37岁，企业职员，浙江温州人急性白血病化疗后高热1个半月病例分享现病史：患者无明显诱因下出现左前臂皮肤散在瘀点，伴牙龈出血血常规：白细胞20.14*109/L，血小板9*109/L，幼稚细胞0.59；骨穿提示伴嗜酸性粒细胞增多的急性粒-单核细胞白血病(AML-M4E0)病例分享开始予IA方案(去甲氧柔红霉素10mg d1-3，阿糖胞苷200mg d1-7)化疗，化疗后出现骨髓抑制、粒缺。化疗后第五天血常规：白细胞1.57*109/L，中性粒细胞0.312，血红蛋白63g/L，血小板34*109/L。第九天开始发热，体温39.5，予亚胺培南-西司他丁、莫西沙星、万古霉素等抗感染治疗，体温无明显下降。血培养真菌阳性(口头报告)。病例分享10天后，白细胞降至0.34*109/L，G试验、GM试验均阴性，开始伏立康唑经验性抗真菌治疗，拔除PICC导管，体温有所下降。血培养正式报告为热带念珠菌，两性霉素B敏感，伏立康唑中介。改用两性霉素B，3天后血象、体温恢复正常。考虑到两性霉素B的不良反应，3天后更换为伏立康唑。但患者再次发热。此时，血培养再次提示热带念珠菌，伏立康唑、两性霉素B均敏感。治疗方案改为卡泊芬净(70md/d 1d，50mg/d 10d)。最高体温降至38 病例分享7天后患者出现右上腹不适，CT提示肝内多发低密度灶，复查血常规：白细胞8.23*109/L，中性粒细胞0.678，G试验1719.2pg/ml，考虑播散性念珠菌病，治疗方案改为两性霉素B，患者体温可降为正常，但随之出现低热。停药后患者出现高热，多次血培养阴性，同时仍有高热39，伴右上腹和右胸部不适。与真菌相关的问题Q1：真菌的分类。Q2：抗真菌药物的分类。Q3：经过长期抗真菌药物治疗仍然发热，是念珠菌感染没有控制还是合并其他感染。真菌分类真菌有单细胞和多细胞两类。单细胞真菌又称酵母菌，多细胞真菌又称霉菌，有些真菌在条件发生改变时，两种形态发生互变，称为二相性真菌单细胞真菌:呈圆形或椭圆形酵母型:不产生菌丝，由母细胞芽生方式繁殖，芽体脱离母细胞，其菌落与细菌菌落相似 类酵母型：芽生方式繁殖.当芽生孢子不脱离母细胞并多个相连，其延长的芽体可伸进培养基内，形成假菌丝。菌落与前者相似，但在培养基内可见假菌丝体 多多细胞真菌胞真菌 基本上都是由菌丝和孢子两大部分组成1 菌菌丝 孢子出嫩芽，称为芽管。芽管逐渐延长呈丝状，称为菌丝。菌丝可长出许多分枝，交织成团，称菌丝体2 孢子子是真菌的繁殖器官一条菌丝可长出多个孢子在适宜条件下可发芽生出芽管，发育成菌丝 芽生孢子假菌丝关节孢子 大分生孢子孢子囊孢子菌落类型（沙保弱培养基）：1.酵母型菌落 菌落圆形、柔软、光滑、湿润。隐球菌菌落即属此型。有部分单细胞真菌出芽繁殖后，其牙管延长不与母体分离，形成假菌丝，其延长的芽体可伸进培养基内，称为类酵母型菌落。白色念珠菌菌落即属此型2.丝状型菌落 菌落系由多细胞菌丝体所组成，由于菌丝一部分向空中生长，并形成孢子，从而使菌落呈絮状。见于大多数丝状真菌或霉菌的菌落白色念珠菌菌落曲霉菌青霉菌临床常见真菌浅部真菌皮下组织感染真菌地方流行性真菌机会致病性真菌浅部真菌寄生或腐生于角蛋白组织(表皮角质层、毛发、甲板)的真菌统称浅部真菌一般不侵入皮下组织或内脏，故不引起全身感染皮肤癣菌 角层癣菌寄生于皮肤角蛋白组织的浅部真菌，可引起皮肤癣，以手足癣最多见表皮癣菌属：侵犯人表皮、甲板，但不侵犯毛发。临床上可致体癣、足癣、手癣、股癣和甲癣等毛癣菌属：侵犯皮肤、毛发和指(趾)甲小孢子菌属：侵犯皮肤和毛发头癣可用灰黄霉素、伊曲康唑等;体癣和股癣宜用伊曲康唑，甲癣可用灰黄霉素和伊曲康唑腐生于皮肤角层很浅表及毛干表面的浅部真菌，引起角层型和毛发型病变糠秕孢马拉色菌病：皮肤表面出现黄褐色薄糠状鳞屑样的花斑癣（汉斑）何德毛结节菌白吉利毛抱子茵汗斑对外用药物敏感，如20%-30%硫代硫酸钠液、1%克霉唑霜、益康唑乳液或1%咪康唑乳液等，疗效很好只要坚持治疗与加强个人卫生，不难治愈，一般无需内服抗真菌药皮下组织感染真菌着色真菌与孢子丝菌，经外伤侵入皮下，一般感染只限于局部，但也可扩散至周围组织孢子丝菌经淋巴管扩散 为腐生性真菌，其中主要的病原菌是申克孢子丝菌（双相真菌）人类通过有创伤的皮肤接触染菌土壤或植物引起感染，局部皮肤形成亚急性或慢性肉芽肿，使淋巴管出现链状硬结，称为孢子丝菌性下疖 亦可经口或呼吸道侵入，沿血行扩散至其他器官 治疗可口服饱和碘化钾溶液或伊曲康唑。若引起深部感染，可用两性霉素B 治疗着色真菌经血液或淋巴管扩散 一般由外伤侵入人体，感染多发于颜面、下股、臀部等暴露部位，病损皮肤呈境界鲜明的暗红色或黑色区，故称着色真菌病。亦侵犯深部组织，呈慢性感染过程。在机体全身免疫力低下时可侵犯中枢神经系统，发生脑内感染地方流行性真菌地方流行性真菌具有地方流行的特点，其所引起的感染症状多不明显，有自愈倾向；该感染虽有组织或器官的特异性，但亦可扩散至全身任何器官，严重者甚至可引起死亡均属双相型真菌:一类特殊的致病真菌，在不同的温度条件下可产生不同的形态学特征，如在人体内部寄生或在37度条件下产生酵母，而在室温条件下则产生霉菌(菌丝相)对常用的酮康唑和两性霉素B菌敏感机会致病性真菌部分机会致病菌是机体正常菌群的成员，如白假丝酵母菌及其相关的酵母菌。机体免疫力低下为常见的致病条件，属内源性感染;而其他机会致病菌则多属外源性感染，因为它们广泛分布于士壤、水和空气中假丝酵母属（念珠菌）隐球菌属肺孢子菌属曲霉属毛霉属等假丝酵母属假丝酵母属中有81 个种，其中10个种有致病性白假丝酵母是本属最常见的致病菌，可引起皮肤、黏膜和内脏的急性或慢性炎症，即白假丝酵母病通常存在于人的皮肤及口腔、上呼吸道、阴道与肠道黏膜，当机体出现菌群失调或抵抗力下降时(如AIDS)，可引起各种白假丝酵母病对白假丝酵母病的高危人群未建立起有效的预防措施治疗：常用氟康唑，效果较好隐球菌属-新生隐球菌种类较多，包括1 7 个种和8个变种，在自然界分布广泛，鸽粪中大量存在，也存在于人的体表、口腔和粪便中 呼吸道吸后引起感染，最初感染灶多为肺部。肺部感染一般预后良好。但从肺部可以播散至全身其他部位，播散病灶可发生在各个组织和脏器，最易侵犯的是中枢神经系统，引起慢性脑膜炎。脑及脑膜的隐球菌病预后不良，如不治疗，常导致患者死亡鸟粪是动物和人的主要传染源。减少鸽子数量，或用碱处理鸽粪，可控制此病的发生治疗肺部或皮肤病变，用氟胞嘧啶、酮康唑、伊曲康唑有效中枢神经系统隐球菌病可选用两性霉素B、静脉滴注或伊曲康唑口服，必要时加用鞘内注射曲霉属广泛分布与自然界，种类繁多，总数可达800 余种，分类鉴定比较复杂。少数属于机会致病菌。主要致病菌有烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉、土曲霉、构巢曲霉5 种，以烟曲霉最为常见。曲霉属曲霉能侵犯机体许多部位，统称曲霉病肺曲霉病、全身性曲霉病、中毒与致癌（黄曲霉毒素与肝癌密切相关）呼吸系统曲霉病可使用两性霉素B。真菌球型肺曲霉病，可用于氟胞嘧啶进行管内注人，适当变换体位，使药物注人空洞内，可收到良好的治疗效果。据报道，伊曲康唑亦适于曲霉病的治疗毛霉属毛霉属于接合菌亚门，广泛存在于自然环境中，常引起食物霉变。毛霉引起的感染称毛霉病，通常发生重症疾病的晚期，机体抵抗力极度衰弱时合并本菌感染多首先发生在鼻或耳部，经口腔唾液流入上颌窦和眼眶，引起坏死性炎症和肉芽肿，再经血流侵人脑部，引起脑膜炎。亦可扩散至肺、胃肠道等全身各器官，死亡率较高。由于本病发病急，病情进展快，故生前诊断困难，多通过尸检病理诊断确诊无特效治疗方法，可早期应用两性霉素B、试用外科切除病灶及积极治疗相关疾病镰刀菌茄病镰刀菌、尖抱镰刀菌、串珠镰刀菌引起一些浅部真菌病，如真菌性角膜炎、爪真菌病，还可引起深部真菌病。一般是从鼻窦，呼吸道及皮肤入侵，再感染其他器官，如肺、肝、脾、肾等肺孢子菌属发病初期为间质性肺炎，病情迅速发展，重症患者因窒息在2-6 周内死亡，未经治疗的患者病死率几乎为100%。肺孢子菌也可引起中耳炎、肝炎、结肠炎等引起的疾病无有效的预防方法。对长期大量应用免疫抑制剂的患者应警惕诱发肺孢子菌肺炎，对患者应进行隔离。及早的治疗可有效的降低死亡率。对多种抗真菌药物不敏感。用药首选复方新诺明，还可联合应用克林霉素和伯氨喹啉。抗真菌药物分类多多烯类药物（物（polyenes）这类药物通过与真菌细胞膜上的麦角固醇结合，使细胞膜上形成微孔，改变膜的通透性，从而引起细胞内物质的外渗，导致真菌死亡。临床常用的多烯类药物包括两性霉素B及其三种脂化两性霉素B、制霉菌素等。吡咯吡咯类药物物（azoles）作用机制：这类药物通过抑制细胞色素P450依赖酶，使麦角固醇合成受阻从而破坏了真菌细胞的完整性；供外用：克霉唑、益康唑、咪康唑、联苯苄唑、酮康唑等。供系统使用：酮康唑、咪康唑、伊曲康伊曲康唑、氟康氟康唑、伏立康、伏立康唑等。嘧啶类药物物5-氟胞嘧啶进入人体内后，能选择性地进入真菌细胞内，在真菌细胞的胞嘧啶脱氨酶的作用下转化为一种抗代谢产物氟尿嘧啶取代RNA中的尿嘧啶，从而干扰了真菌正常蛋白的合成。从而达到抗真菌的作用作用于真菌作用于真菌细胞壁的胞壁的药物物真菌细胞壁的主要组分为-葡聚糖、几丁质和甘露聚糖蛋白复合物，通过抑制或干扰这些成分的合成可以有效地抑制和杀灭真菌。由于哺乳动物没有细胞壁，因此，这类药物可选择性作用于真菌。根据其作用机制不同,该类药物可分为三大类：-(1,3)葡聚糖合成酶抑制剂（如睫状真菌素cilofungin、卡泊芬净caspofungin、棘球白素echinocandins、penumocandins等）几丁质合成酶抑制剂（尼可霉素Z、X nikkomycin Z、X、多氧霉素 polyoxiins等）作用于甘露聚糖和甘露聚糖蛋白复合物（普 那 米 星 pradimicin、贝 那 米 星 A benanomicin A等）的药物。AMB 两性霉素B FCZ 氟康唑 ITZ 伊曲康唑 VCZ 伏立康唑 PCZ泊沙康唑 CF 卡泊芬净 MF米卡芬净 AF安尼芬净慢性播散性念珠菌病治疗疗程相当长，且体温下降很缓慢。因此，治疗方案可调整为选用抗血流感染首选的棘白菌素类药物卡泊芬净50mg/d联合组织浓度高的三唑类药物伊曲康唑200mg/d，以及具有协同作用的氟胞嘧啶1.5g qid po联合抗真菌治疗。该病通常需要影像学提示病灶吸收或者钙化后方可停药(通常6个月左右)，感染风险增加是需持续抗真菌治疗。但即使治疗有效，影像学已改善，患者临床症状仍可能无法缓解，治疗期间持续发热近2个月才可能恢复正常，炎症指标甚至会持续4个月后恢复正常，因此在排出白血病复发和其他病原菌感染后，需要长时间坚持抗真菌治疗。